一、抗菌药物间的相互作用（论文文献综述）
温金华,孙文雄,程晓华,曹端文,余路易,李蒲[1]（2022）在《克拉霉素对Caco-2细胞转运他克莫司的影响及机制研究》文中研究指明目的探讨克拉霉素对Caco-2细胞转运他克莫司的影响及机制。方法用化学发光免疫分析法测定他克莫司药物浓度;建立Caco-2细胞单层模型,计算表观渗透系数,比较不同浓度他克莫司在Caco-2细胞单层中转运及不同浓度克拉霉素抑制他克莫司的转运。结果他克莫司浓度为20,40和80μg·mL-1时吸收渗透系数PappAP-BL分别为（2.47±0.09）×10-6,（3.91±0.17）×10-6和（4.49±0.16）×10-6 cm·s-1;分泌渗透系数PappBL-AP分别为（6.05±0.21）×10-6,（9.86±0.70）×10-6和（11.75±0.28）×10-6 cm·s-1;外流比（apparent permeability ratio,PDR）分别为2.45±0.03,2.52±0.12和2.62±0.11;加入不同浓度的克拉霉素(15,30,60μg·mL-1)后,分泌渗透系数显着降低,而吸收系数影响不大,PDR随着克拉霉素浓度增加显着降低。结论 Caco-2细胞外排转运体可能参与了他克莫司的转运,克拉霉素合用他克莫司可显着影响他克莫司的吸收。
邹冬玉[2]（2020）在《依诺沙星药物共晶的设计合成及性质研究》文中研究表明目的利用药物共晶技术设计合成依诺沙星药物共晶以分析其结构与性质间的内在联系,在此基础上探索了依诺沙星药物共晶的合成条件与规律,为获得理想的依诺沙星临床固体药物形态提供前期实验基础和理论依据。方法采用溶剂挥发法设计合成依诺沙星（EX）与乙二酸（OXA）、丙二酸（MLO）、富马酸（FUM）、邻苯二甲酸（PHA）、间羟基苯甲酸（3HBA）、3,4-二羟基苯甲酸（PCA）和没食子酸（GLA）的药物共晶;利用单晶X-射线衍射、XRD、IR、1H-NMR、TGA等分析方法对所合成的EX药物共晶进行结构表征;利用Crystal Explorer软件对药物共晶的结构进行Hirshfeld表面研究以分析分子间氢键等作用力;利用摇篮法测试EX药物共晶的溶解性;采用紫外分光光度法测定EX药物共晶的脂水分配情况;利用Franz扩散池法研究EX药物共晶的渗透性;采用相对湿度法测试EX药物共晶的吸湿性;采用琼脂扩散法研究EX药物共晶的体外抗菌活性。结果利用溶剂挥发法设计合成了3类8种未见报道的EX药物共晶:依诺沙星与二元羧酸类药物共晶,依诺沙星-乙二酸(C15H17FN4O3·0.5（C2H2O4）·2（H2O）,EX-OXA)、依诺沙星-丙二酸(C15H18FN4O3·C3H3O4,EX-MLO)和依诺沙星-富马酸(C15H18FN4O3·C4H3O4,EX-FUM);依诺沙星与邻苯二甲酸类药物共晶,依诺沙星-邻苯二甲酸(C15H18FN4O3·C8H4O4,EX-PHA)和依诺沙星-邻苯二甲酸-乙醇(C15H18FN4O3·C8H5O4·C2H6O,EX-PHA-Et OH);依诺沙星与羟基苯甲酸类药物共晶,依诺沙星-间羟基苯甲酸(C15H18FN4O3·C7H5O3·H2O,EX-3HBA)、依诺沙星-3,4-二羟基苯甲酸(C15H18FN4O3·C7H5O3·H2O,EX-PCA)和依诺沙星-没食子酸(C15H18FN4O3·C7H5O5·0.5（CH4O）,EX-GLA)。单晶X射线衍射和Hirshfeld面分析表明,EX、邻苯二甲酸和羟基苯甲酸类的结构中具有芳香环结构易于形成π-π堆积等相互作用而构成超分子合成子,同时,EX分子中哌嗪环上的N原子可与二元羧酸、邻苯二甲酸及羟基苯甲酸上的羧基形成的氢键或电荷辅助氢键（CAHB）将相邻的超分子合成子链接而构成稳定的层状结构。溶解性实验表明,与EX相比较,8种EX药物共晶的水溶性均有明显的改善;脂水分配实验表明,与EX相比较,EX-FUM的脂溶性降低,EX-OXA和EX-3HBA的脂溶性无明显变化,其余5种EX药物共晶的脂溶性均提高;渗透性实验表明,EX-OXA、EX-MLO和EX-FUM的渗透性与EX相比较均有明显的改善;吸湿性实验表明,与EX相比较,8种EX药物共晶的吸湿性均降低,其中EX-OXA和EX-FUM的吸湿性明显低于EX;抗菌实验表明,8种EX药物共晶对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌均有较好的抗菌活性,其中以二元羧酸和邻苯二甲酸为共晶形成物合成的药物共晶对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌的抗菌活性均较EX有显着的提高。结论利用溶剂挥发法可设计合成EX类药物共晶。结构分析表明,选择具有良好氢键受体且可以给出氢质子的化合物为共晶形成物将更利于与EX形成稳定的晶体结构。性质测试和活性研究表明,EX药物共晶的水溶性受共晶形成物的水溶性和/或EX与共晶形成物间形成的CAHB影响而高于依诺沙星;多数药物共晶的脂溶性也高于依诺沙星;EX药物共晶的渗透性受其水溶性和脂溶性共同的影响以提高其体外抗菌活性;此外EX药物共晶的吸湿性也明显低于依诺沙星。
温雪艺[3]（2020）在《基于转录组学和代谢组学的金黄色葡萄球菌持留菌形成机制研究》文中进行了进一步梳理持留菌对抗菌药物产生耐受性,属于表型变异,是临床慢性感染以及感染复发的重要原因;同时,其可促进耐药菌的产生,增加治疗难度。金黄色葡萄球菌持留菌形成机制尚未明确,有待进一步探讨。由于持留菌的形成与代谢密切相关,本课题采用代谢组学以及转录组学和代谢组学联合分析的方法探讨金黄色葡萄球菌持留菌形成的机制。目的:1.从转录和代谢层面探究金黄色葡萄球菌培养过程中持留菌形成的机制。2.探究氨基酸代谢通路在金黄色葡萄球菌培养过程中持留菌形成和维持持留状态中的作用。方法:1.将金黄色葡萄球菌Newman株1:1000稀释接种后培养3、4、5、6、9和24小时,通过氨苄青霉素（20μg/m L）和诺氟沙星（20μg/m L）暴露试验测定不同时间点的持留菌形成水平。2.收集3、4和5小时的细菌,进行非靶向代谢组学检测和生物信息学分析（包括PCA、PLS-DA、OPLS-DA、单变量统计分析、差异性代谢物聚类分析和差异性代谢物富集分析）,并结合前期已有的转录组学结果进行转录代谢联合分析,筛选与金黄色葡萄球菌持留菌形成可能相关的通路。3.对代谢组学筛选出的精氨酸代谢通路、谷氨酸和天冬氨酸代谢通路上的关键基因的表达水平进行q PCR检测。4.基于同源重组原理,选用p MX10质粒敲除金黄色葡萄球菌glt B并进行测序验证获得Δglt B菌株,对比测定Δglt B和野生株在培养3、4、5、6、9和24小时时间点持留菌的形成水平;通过TSA平板和血平板上培养物的观察以及血浆凝固酶试验,测定glt B敲除对金黄色葡萄球菌生长、血平板溶血以及凝固酶产生的影响。结果:1随着培养时间延长,金黄色葡萄球菌形成持留菌的能力增强;3小时和4小时的培养物对抗生素的敏感性高,在高浓度氨苄青霉素和诺氟沙星处理后约2-3天死亡,从5小时开始,培养物中持留菌显着增加,且始终维持在高水平的状态,5、6、9和24小时的菌液在药物作用10天后仍有大量活菌存在。2代谢组学结果显示,培养4小时的细菌与3小时的细菌相比,共有42种差异性代谢物,其中39种升高,3种降低,主要富集于膜转运、核苷酸代谢、氨基酸代谢和信息传递过程等通路;培养5小时的细菌与3小时的细菌相比,共有48种差异性代谢物,其中45种升高,3种降低,主要富集于膜转运、核苷酸代谢、氨基酸代谢、信息传递过程、维生素辅因子代谢、脂质代谢和次级代谢产物代谢等通路;培养5小时的细菌与4小时的细菌相比,共有59种差异性代谢物,其中49种升高,10种降低,主要富集于膜转运、核苷酸代谢、氨基酸代谢、信息传递过程、维生素辅因子代谢、脂质代谢、碳代谢和次级代谢产物代谢等通路。整体呈现:随培养时间延长,代谢物累积,提示代谢水平不活跃。3.转录组学与代谢组学联合分析发现,碳代谢通路（主要包括丙酮酸代谢、糖酵解/糖异生、三羧酸循环等）、氨基酸代谢通路（主要涉及氨基酸合成代谢）、维生素和辅因子代谢通路（主要涉及烟酸盐和烟酰胺代谢）、甘油磷脂代谢通路和核苷酸代谢通路与金黄色葡萄球菌持留菌的形成密切相关。4.对精氨酸代谢通路、谷氨酸和天冬氨酸代谢通路的q PCR验证发现,gud B、glt B、glt D、NWMN2454、gln A和NWMN2065的表达水平在5小时时间点显着高于3小时和4小时时间点（p<0.05）;NWMN0126、arg G、arg H,arg F、arc B、arc A、arg J、arg C、pur B、pur A、pyr B在3小时时间点显着低于4和5小时表达持续降低（p<0.05）。5.测序分析证实,金黄色葡萄球菌glt B敲除成功。进一步开展的氨苄青霉素和诺氟沙星暴露试验证实,金黄色葡萄球菌Δglt B与野生株在3小时、4小时,5小时和6小时形成持留菌的水平无明显差别;在9小时、24小时时持留菌的持留状态维持能力较野生株明显减弱。6.与野生株相比,Δglt B菌落呈灰白色,凝固酶试验阴性,但在血平板上培养12小时开始出现溶血现象,早于野生株。结论:1.金黄色葡萄球菌培养至某一特定相时,可出现持留菌数目和持留程度的质变。代谢水平调整在金黄色葡萄球菌培养过程中持留菌的形成中发挥重要作用。其中碳代谢通路（主要包括丙酮酸代谢、糖酵解/糖异生、三羧酸循环等）、氨基酸代谢通路（主要涉及氨基酸合成代谢）、维生素和辅因子代谢通路（主要涉及烟酸盐和烟酰胺代谢）、甘油磷脂代谢通路和核苷酸代谢通路与金黄色葡萄球菌持留菌的形成密切相关。2.精氨酸代谢通路与谷氨酸和天冬氨酸代谢通路参与金黄色葡萄球菌培养过程中持留菌的形成;glt B在调控金黄色葡萄球菌维持持留状态中发挥重要作用。glt B可影响金黄色葡萄球菌色素和凝固酶的合成以及血平板的溶血能力。
屈昱晨[4]（2019）在《氟喹诺酮药物对大鼠胆汁酸代谢谱的影响及比较研究》文中提出目的:探究氟喹诺酮类抗菌药对大鼠胆汁酸代谢谱的影响,并比较不同氟喹诺酮药物（环丙沙星和莫西沙星）对胆汁酸谱的作用,最终为不同氟喹诺酮药物的合理选择使用提供理论依据。方法:（1）建立高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）法同时测定大鼠血清和肠道内容物中15种胆汁酸组分的浓度。选用Xterra RP18（4.6 mm×150 mm,5μm）色谱柱,流动相为乙腈和10 mmoL·L1的醋酸铵水溶液,梯度洗脱,流速为1 mL·min-1,采用电喷雾离子源-三重四极杆质谱仪于负离子模式下进行多反应监测。采用活性炭吸附的方法制备空白基质,血清样本采用乙腈沉淀蛋白并浓缩后进样分析,肠道内容物匀浆样本加入氨水除去杂质并浓缩后进样分析。15种胆汁酸分别为:胆酸,鹅去氧胆酸,熊去氧胆酸,去氧胆酸,石胆酸,牛磺胆酸,牛磺鹅去氧胆酸,牛磺熊去氧胆酸,牛磺去氧胆酸,牛磺石胆酸,甘氨胆酸,甘氨鹅去氧胆酸,甘氨熊去氧胆酸,甘氨去氧胆酸,甘氨石胆酸。（2）雄性Wistar大鼠随机分成三组,一组为对照组仅给予溶媒液,另两组给予100 mg·kg-1·day-1的环丙沙星以及40 mg·kg-1·day-1莫西沙星灌胃7天后,颈动脉取血用于测定血清中的15种胆汁酸浓度,并收集大肠中的内容物用于肠道胆汁酸成分的分析,运用Illumina高通量测序技术分析肠道内容物中肠道菌群的组成。结果:本课题建立的HPLC-MS/MS方法灵敏度高、专属性好,能够用于大鼠血清以及肠道内容物中15种胆汁酸组分的检测。各胆汁酸组分在定量范围内线性关系良好,空白基质中的内源性杂质对胆汁酸组分以及内标的检测没有干扰。日内和日间精密度结果均<15%,血清与肠道内容物匀浆低、中、高浓度提取回收率分别在69.93%～88.83%和83.16%～109.30%之间,血清和肠道内容物匀浆中胆汁酸的基质效应分别在85.41%～113.57%和94.64%～112.86%范围内,所有胆汁酸组分在反复冻融,室温放置24h,-80℃冷冻3个月以及4℃进样器放置72h后稳定性均良好。环丙沙星和莫西沙星对血清胆汁酸谱的影响:与对照组大鼠相比,环丙沙星和莫西沙星给药组大鼠的血清总胆汁酸浓度分别降低了大约85%和60%。环丙沙星给药组大鼠血清中牛磺酸结合型初级胆汁酸显着增加,而莫西沙星对血清中牛磺酸结合型胆汁酸无明显影响,次级胆汁酸在环丙沙星给药后显着降低。此外,环丙沙星给药还显着降低正常大鼠循环胆汁酸池的疏水指数,而莫西沙星组则无明显变化。环丙沙星和莫西沙星对大肠内胆汁酸组成的影响:环丙沙星和莫西沙星给药后大鼠肠道内胆汁酸的总浓度增加,环丙沙星显着增加肠道内牛磺酸结合型初级胆汁酸,降低次级胆汁酸,而莫西沙星对牛磺酸结合型胆汁酸和次级胆汁酸的影响不明显。环丙沙星给药后,大鼠肠道中牛磺胆酸与去氧胆酸的比值以及牛磺鹅去氧胆酸与石胆酸的比值均显着增加,而莫西沙星给药组则没有明显的变化趋势。环丙沙星和莫西沙星对肠道微生物的影响:环丙沙星显着增加了两种硬壁菌门（Firmicutes）水平[乳杆菌属（Lactobacillus）（200%↑）,毛螺菌科相关属（Lachnoclostridium）（1200%↑）],而莫西沙星则抑制了（54%↓）和（50%↓）。其他 Firmicutes几乎均被环丙沙星和莫西沙星抑制。我们检测到的所有拟杆菌门（Bacteroidetes）均被环丙沙星所抑制,而莫西沙星对Bacteroidetes的作用弱于环丙沙星。环丙沙星给药后肠道Firmicutes与BacteBacteroidetes的比值显着增加。结论:本研究以环丙沙星和莫西沙星为代表,探索氟喹诺酮药物对胆汁酸代谢谱以及肠道微生物群的影响,并比较两者的区别。结果发现,环丙沙星给药显着降低胆汁酸池的疏水指数并抑制肠道次级胆汁酸的生成,此外,环丙沙星还改变肠道微生物组成,肠道Firmicutes与Bacteroidetes的比值显着增加。我们的研究进一步阐明了氟喹诺酮药物对胆汁酸代谢谱的影响,研究结果能够为临床上对感染患者使用氟喹诺酮类抗菌药时选择合适药物提供理论依据。
李娜[5]（2018）在《替加环素在特殊人群中给药方案优化及对耐药菌的体外联合用药研究》文中研究指明目的:1评价替加环素不同给药方案在肝硬化患者中对常见致病菌的抗感染疗效并优化给药方案。2评价替加环素不同给药方案在不同肾功能患者对常见致病菌的抗感染疗效并优化给药方案。3评价替加环素与不同作用机制抗菌药物体外联合方案对耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistance Klebsiella pneumoniae,CRKP）的作用。方法:2.1替加环素在肝硬化患者对常见致病菌感染的给药方案优化结合替加环素药动学参数和药效学数据及药动/药效学参数靶值,应用蒙特卡洛模拟方法,计算替加环素不同方案在肝硬化患者对常见致病菌的达标概率（probability of target attainment,PTA）和累积反应分数（cumulative fraction of response,CFR）,并推荐最优给药方案。2.2替加环素在不同肾功能患者对常见致病菌感染的给药方案优化应用上述方法计算替加环素不同给药方案在不同肾功能患者中对常见致病菌的PTA和CFR值,并推荐最优给药方案。2.3替加环素联合不同作用机制抗菌药对CRKP协同作用的研究使用E-test法将两药药敏测试条以各自的MIC为交叉点,成90°角交叉于MH琼脂培养基上,在35℃下孵育18小时后,读取联合用药后的MIC值并计算部分抑菌浓度指数。结果:1替加环素在肝硬化患者常见致病菌感染的给药方案优化对于粪肠球菌、屎肠球菌和肺炎链球菌感染医院获得性肺炎或复杂性腹腔感染,所有维持方案的CFR>90%。对于大肠埃希菌、MRSA和MSSA感染的医院获得性肺炎,所有方案的CFR>90%;这类致病菌引起的复杂性腹腔感染,除25 mg q12 h方案外,其他方案CFR>90%。对于肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌感染的所有患者及产酸克雷伯菌感染的Child Pugh A和B级患者和鲍曼不动杆菌感染在Child Pugh C级患者时,所有方案的CFR<90%。当治疗鲍曼不动杆菌,阴沟肠杆菌,产酸克雷伯菌,肺炎克雷伯菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染,所有替加环素维持剂量方案的CFR<90%。2替加环素在不同肾功能患者对常见致病菌感染的给药方案优化对于粪肠球菌,屎肠球菌、MSSA和肺炎链球菌感染的医院获得性肺炎或复杂性腹腔感染,所有方案的CFR>90%。对于大肠埃希菌和MRSA感染的医院获得性肺炎,所有方案的CFR>90%。对于肺炎克雷伯菌,阴沟肠杆菌和产酸克雷伯菌感染,除25 mg q12 h方案,其他方案的CFR>90%。当治疗鲍曼不动杆菌,阴沟肠杆菌,产酸克雷伯菌,肺炎克雷伯菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染时,所有方案的CFR<90%。3替加环素联合不同作用机制抗菌药对CRKP协同作用的研究替加环素和复方新诺明对CRKP显示敏感,其MIC值均为0.25mg/mL,磷霉素,哌拉西林/他唑巴坦,左氧氟沙星和妥布霉素对CRKP均显示耐药。替加环素与复方新诺明联合治疗对CRKP在体外显示部分协同作用,其他联合方案对CRKP显示无相关作用。结论:1在不同程度肝硬化患者对于常见革兰氏阳性菌引起的医院获得性肺炎,替加环素25 mg q12 h的给药方案就能达到很好的疗效。对于大多数革兰氏阴性菌引起的复杂性腹腔感染,需增加替加环素的维持剂量,特别是Child Pugh分级A和B级的患者。2在不同肾功能患者对于常见革兰氏阳性菌和大肠埃希菌引起的医院获得性肺炎,替加环素25 mg q12 h就能达到很好的效果。对于阴沟肠杆菌引起的医院获得性肺炎,严重肾衰患者无需调整替加环素的维持剂量,其他患者需加量。对于鲍曼不动杆菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染,所有剂量均无效,建议更换药物或联合用药。3替加环素联合复方新诺明对CRKP在体外显示部分协同作用,联合其他药物显示无相关作用。本结果仅为体外试验,在体内是否具有相同的作用有待更多的临床研究进行证实。但可为体内联合治疗的研究提供了参考。
孙晓东[6]（2017）在《贵金属和TiO2纳米复合体作为SERS活性基底的药物检测研究》文中研究指明目的通过溶胶-水热以及光催化还原的方法制备了Au-TiO2纳米复合体,并将其作为SERS活性基底,利用拉曼和表面增强拉曼（SERS）光谱技术实现对依诺沙星（Enoxacin）药物分子的检测。这不仅改善了半导体TiO2的SERS性能,同时也拓展半导体TiO2作为SERS活性基底的应用范围,建立基于SERS技术的药物检测研究。为药物检测提供了新方法。探究依诺沙星药物与复合基底之间的相互作用机制,以及药物浓度、吸附时间对药物分子与基底之间相互作用的影响。方法通过溶胶-水热法及光催化还原的方法制备了Au-TiO2纳米复合体,通过改变光催化照射时间、氯金酸浓度的方法获得具有最佳SERS增强效应的Au-TiO2纳米复合体,对其进行相关表征;并将其作为SERS活性基底对药物分子依诺沙星进行检测研究,探究药物浓度和吸附时间对药物分子与基底之间相互作用的影响,研究药物分子与基底之间的相互作用。结果以药物中间体对巯基苯甲酸（4-MBA）作为标准探针分子对Au-TiO2纳米复合体SERS性能进行探究。实验结果表明,Au-TiO2纳米复合体相较于TiO2基底而言具有更强的SERS增强效应,当光照时间为30分钟,氯金酸浓度为1.5×10-9 M时,复合基底具有最佳SERS增强效应,这归因于TiO2和Au之间相互作用/协同作用导致电荷转移诱导的增强效应贡献。原有的TiO2-to-molecule电荷转移和由Au LSPR效应产生额外的电荷转移共同作用导致吸附在Au-TiO2纳米复合基底上分子有相当大的SERS增强,且复合基底具有循环使用的特性以及良好的稳定性。以Au-TiO2纳米复合体为SERS活性基底,对依诺沙星的检测进行定性分析,当吸附时间为5 h时,复合基底对依诺沙星具有最佳SERS增强效果,依诺沙星的最低检测浓度为1.0×10-6 M。依诺沙星的拉曼信号增强同样是来源于TiO2-to-molecule的电荷转移和Au LSPR效应共同作用的结果。结论通过贵金属改性,使得半导体TiO2的SERS性能得到改善,扩展了半导体TiO2作为SERS活性基底的应用范围。开展贵金属/TiO2纳米复合体作为SERS活性基底的药物检测研究。将Au-Ti O2纳米复合体作为SERS活性基底,对药物分子依诺沙星进行检测研究。这不仅拓展了SERS技术理论以及半导体TiO2作为SERS活性基底的应用范围,同时也为药物分析提供新的检测方法。
李永杰[7]（2017）在《人磷脂酶A2氨基端衍生肽杀菌活性的研究》文中认为目的:研究人Ⅰ型和Ⅱ型磷脂酶A2氨基（N）端衍生肽在体外对革兰阳性（Gram positive,G+）菌金黄色葡萄球菌和革兰阴性（Gram negative,G-）菌大肠杆菌的杀菌活性,并探讨人Ⅰ和Ⅱ型磷脂酶A2N端衍生肽的分子结构与杀菌活性的关系。方法:（1）衍生肽的合成:（1）以人Ⅰ型磷脂酶A2N端肽（Ⅰ-A12）为模板,通过氨基酸替换,合成衍生肽Ⅰ-A1N（疏水性减弱）、Ⅰ-Q4R（碱性增强）、Ⅰ-Q4D（碱性减弱）、Ⅰ-C11R（碱性增强）和Ⅰ-Q4R-C11R（碱性增强）;（2）以人Ⅱ型磷脂酶A2N端肽（Ⅱ-N15）为模板,合成衍生肽Ⅱ-H6R（弱碱变强碱）、Ⅱ-N1A-H6R-T12L（疏水性增强）、Ⅱ-N4R-H6R（碱性增强）、Ⅱ-H6R-T12R（碱性增强）、Ⅱ-H6R-T12V（疏水性增强）和Ⅱ-N4R-H6R-T13R（碱性增强）;（2）实验第一部分:衍生肽杀菌活性的测定:将不同浓度的衍生肽分别与G+菌金黄色葡萄球菌和G-菌大肠杆菌在37℃的恒温水浴箱中培养2h,然后用琼脂铺板并放置于37℃恒温培养箱培养18-24h,记录每一块板上的菌落数,并计算衍生肽作用后的杀菌率;（3）实验第二部分:衍生肽Ⅱ-H6R-T12V与抗菌药物合用:将衍生肽Ⅱ-H6R-T12V与头孢唑啉共同作用于金黄色葡萄球菌,衍生肽Ⅱ-H6R-T12V与头孢地嗪共同作用于大肠杆菌,然后同样用琼脂铺板计数法计算杀菌率。结果:（1）人Ⅰ型磷脂酶A2N端肽（Ⅰ-A12）及其衍生肽Ⅰ-A1N、Ⅰ-Q4R、Ⅰ-Q4D、Ⅰ-C11R和Ⅰ-Q4R-C11R对金黄色葡萄球菌有杀菌活性,其中最强的是多肽Ⅰ-A12,最弱的是衍生肽Ⅰ-Q4D;对于大肠杆菌,最强杀菌活性的是多肽Ⅰ-A12,最弱的是衍生肽Ⅰ-Q4D和Ⅰ-C11R,它们对大肠杆菌无杀菌活性;（2）人Ⅱ型磷脂酶A2N端肽（Ⅱ-N15）及其衍生肽Ⅱ-H6R、Ⅱ-N1A-H6R-T12L、Ⅱ-N4R-H6R、Ⅱ-H6R-T12R、Ⅱ-H6R-T12V和Ⅱ-N4R-H6R-T13R对金黄色葡萄球菌有杀菌活性,其中最强的是衍生肽Ⅱ-H6R-T12V,最弱的是多肽Ⅱ-N15;对大肠杆菌也有杀菌活性,其中最强的是Ⅱ-N1A-H6R-T12L,最弱的是多肽Ⅱ-N15;（3）衍生肽Ⅱ-H6R-T12V与头孢唑啉共同作用于金黄色葡萄球菌,杀菌率比单药作用时强;衍生肽Ⅱ-H6R-T12V与头孢地嗪共同作用于大肠杆菌,杀菌率比单药作用时强。结论:（1）Ⅰ型磷脂酶A2N端肽（Ⅰ-A12）中第4、11位上的氨基酸对其杀菌活性极其重要,被替换成酸性氨基酸或者碱性氨基酸都会使杀菌活性明显降低;第1位上的疏水性氨基酸被替换成中性氨基酸,杀菌活性也会降低。（2）Ⅱ型磷脂酶A2N端肽（Ⅱ-N15）中碱性氨基酸增加有助于增强杀菌活性;当第12位的氨基酸被替换成疏水性氨基酸时,杀菌活性明显增强。（3）衍生肽Ⅱ-H6R-T12V与β-内酰胺类抗菌药物有相加的杀菌作用。（4）磷脂酶A2N端肽及其衍生肽的杀菌活性和其所携带的正电荷、疏水性有一定关系,还可能与肽分子的空间结构和不同细菌细胞膜的差异有关。
李凌霞,王路,连玉菲[8]（2016）在《临床药师参与肺炎合并肾病综合征患者抗感染治疗分析》文中进行了进一步梳理感染是慢性肾病患者的常见并发症,若治疗不及时或不彻底,感染甚至会造成患者死亡。因此给予其恰当的抗感染治疗尤为重要。本文通过对1例肺炎合并肾病综合征患者的药学监护,探讨该患者的个体化用药情况。临床药师通过对患者的用药干预,使患者用药更加安全、有效和合理,体现了临床药师在参与药物治疗中的积极作用。
李先强[9]（2015）在《盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液的研制及其对猪链球菌CVCC607药动学—药效学同步模型研究》文中研究指明猪肺炎性疾病是目前集约化养猪业中危害极大的一类呼吸道传染病,且病因复杂,常表现为多种病原菌的继发感染和混合感染。临床上,单一用药往往难以有效控制猪肺炎性疾病,应用两种抗菌药物发挥药物间的相互作用可适当提高疗效和减少耐药菌的产生。本课题利用盐酸头孢噻呋、盐酸多西环素、甲磺酸达氟沙星、酒石酸泰乐菌素、磷酸替米考星和氟苯尼考等治疗肺炎性疾病常用药物分别对猪链球菌、猪胸膜肺炎放线杆菌和副猪嗜血杆菌的药敏试验和联合药敏试验,结合药物间的配伍禁忌,筛选出最佳的联合用药组合为盐酸多西环素和氟苯尼考。临床上,盐酸多西环素和氟苯尼考在猪体内的生物利用度低和半衰期短,使用时需要加大给药剂量和多次给药,不仅治疗效果不理想,还给兽医工作者们带来了极大的不便,为了提高二者对猪肺炎性疾病的治疗效果,本课题利用羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素等药用辅料结合饱和水溶液法和高压均质技术研制盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液,同时开展该复方混悬液对猪链球菌cvcc607的药效学-药动学同步模型研究,为临床使用制定科学合理的给药方案,为了开发治疗猪肺炎性疾病新型高效的药物以解决猪肺炎性疾病的治疗难题。1.联合用药组合的筛选参考临床实验室标准化研究所（CLSI）制定的相关标准,采用微量肉汤稀释法分别测定盐酸头孢噻呋、甲磺酸达氟沙星、盐酸多西环素、酒石酸泰乐菌素、磷酸替米考星和氟苯尼考对临床分离的6株猪链球菌、1株猪胸膜肺炎放线杆菌和6株副猪嗜血杆菌的最低抑菌浓度（MIC）。在此基础上采用棋盘法进行联合药敏试验测定抗菌药物间的相互作用,选取具有协同作用或相加作用的药物组合,同时研究抗菌药物在猪体内的处置过程,选取药动学参数接近的一组药物组合。试验结果表明,盐酸多西环素和氟苯尼考对上述临床分离菌的MIC分别为0.125～1 μg/mL和0.25～1μg/mL,二者较其他抗菌药物有较好的敏感性,联合用药时对链球菌、胸膜肺炎放线杆菌以及副猪嗜血杆菌均表现出一定的协同作用或相加作用,且二者的药动学参数较为接近,药物间也无理化性质的配伍禁忌,故选取盐酸多西环素与氟苯尼考研制复方制剂。2.盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液的研制采用饱和水溶液法结合高压均质技术研制盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬混悬液。采用单因素对照试验筛选出最佳的主分子羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）、表面活性剂聚乙烯吡咯烷酮（PVP）以及助悬剂羟丙基甲基纤维素（HPMC）等的用量;运用高效液相色谱法（HPLC）测定药物包合率;按照兽药典中推荐的“转桨法”测定盐酸多西环素和氟苯尼考在PBS缓冲液（pH=7.4）中的释放度;考察混悬液的外观性状、通针性、沉降体积比、重分散性、pH值、靶动物注射部位的刺激性和溶血性等制剂评价指标;最后研究复方混悬液的加速和长期稳定性。结果表明:本课题成功研制出盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液,其中,羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）、盐酸多西环素、氟苯尼考的用量比例为3:1:1、表面活性剂含量为5%、助悬剂含量为0.25%;盐酸多西环素和氟苯尼考的包合率分别为45.28%、89.69%;释放度试验显示盐酸多西环素和氟苯尼考在PBS缓冲液中具有一定的缓释性能;沉降容积比为0.999、pH值为5、通针性和重分散性良好、注射部位无刺激性和溶血性现象等均符合兽药典中对混悬液的相关规定;加速试验和长期稳定试验结果表明本混悬液在避光保存条件下稳定性良好。3.药效学-药动学（PK-PD）同步模型研究分别建立了血浆和肺泡灌洗液中盐酸多西环素和氟苯尼考的高效液相色谱（HPLC）检测方法,考察检测方法的线性、灵敏度、特异性、回收率和精密度及稳定性。给猪皮下接种约3～5mL量的1.2×109 CFU/mL猪链球菌cvcc607建立仔猪患病模型。给患病猪和健康猪肌注0.2 mL/kg的盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液后分别在不同时间点采集血液和肺泡灌洗液进行浓度测定。采用Winnonlin药动学软件对药物浓度数据进行拟合。采用微量肉汤稀释法考察盐酸多西环素与氟苯尼考联合用药时在肺泡灌洗液中的最低抑菌浓度,并在此基础上配制系列浓度盐酸多西环素与氟苯尼考肉汤进行杀菌试验,在不同时间点分别取出100 μL,系列稀释后采用平板计数法绘制杀菌曲线确定盐酸多西环素与氟苯尼考联合用药时的抗菌类型。把不同时间点采集的肺泡灌洗液过滤除菌后,接种猪链球菌cvcc607,放入细菌培养箱培养。分别在不同时间点采用平板计数法计数活菌数并绘制间接体内杀菌曲线。通过Winnonlin软件模拟半体内AUC/MIC值与抗菌疗效之间的关系,确定PK-PD模型方程,计算给药剂量和模拟给药间隔。结果表明盐酸多西环素与氟苯尼考在健康猪和患猪链球菌病体内均符合吸收一室模型,其中盐酸多西环素和氟苯尼考在患病猪肺组织中的相关药动学参数如下:吸收半衰期（T1/2ka）分别为0.290±0.054 h和0.178±0.069h;消除半衰期（T1/2ke）分别为 18.074±1.967h和 13.462±2.387h;药时曲线下面积（AUC）分别为 64.069±5.452 h·μg/mL 和 59.973±8.007 h·μg/mL;峰浓度（Cmax）分别为 2.296±0.084 μg/mL 和 2.913±0.177 μg/mL;平均滞留时间（MRT）分别为25.001±5.369 h 和 28.532±6.913 h;清除率（CL）分别为 0.031±0.002 L/h/kg 和0.033±0.004 L/h/kg。盐酸多西环素和氟苯尼考在肺泡灌洗液中的最低抑菌浓度分别为0.125μg/mL和0.25μg/mL,与培养基中所测的数据一致,符合PK-PD模型拟合要求。杀菌曲线显示出盐酸多西环素与氟苯尼考联合用药的杀菌类型为浓度依赖型,拟合PK-PD模型时参考半体内AUC/MIC。通过Winnonlin软件模拟出PK-PD的模型方程为E=2.589-（8.325*C0.909）/（19.7230.909+C0.909）。结合给药方程X=d×（AUCex vivo/MICtested）/（AUCin vivo/MICtarget）（MICtarget选取猪链球菌cvcc607）计算出的给药剂量为0.019 mL/kg～0.198 mL/kg,Winnonlin 软件拟合出的给药间隔为 78.787 h。综上所述,本课题成功研制出了盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液,通过对猪链球菌cvcc607的药效学-药动学（PK-PD）同步模型研究,制定出了一套科学合理给药方案。本研究为治疗猪肺炎性疾病提供一种高效的新制剂,将有助于解决猪肺炎性疾病的治疗难题。
林梅玉[10]（2015）在《三种抗菌药物治疗老年人HAP经济学分析》文中研究指明目的:分析三种抗菌药物治疗老年人医院获得性肺炎的经济性,为临床合理用药提供参考。方法:回顾性查阅福建省老年医院2013年1月-2014年6月医院获得性肺炎患者的病例资料,筛选出符合本研究治疗方案的病例共150例,分成三组（A组:头孢哌酮钠舒巴坦钠;B组:哌拉西林钠他唑巴坦钠;C组:美罗培南）。分析病原菌分布情况、耐药性、细菌清除率和药物不良反应,用数据法、决策树模型、多属性效用理论分析三组治疗方案的经济性,选出最具性价比的治疗方案。结果:1.细菌学结果B组对主要致病菌敏感性高,总的细菌清除率最高。2.数据法分析结果A组成本6558.43元,有效率69.81%,成本效果比93.95;B组成本6092.08元,有效率69.81%,成本效果比87.27;C组成本12052.36元,有效率81.82%,成本效果比147.30。三组有效率无统计学差异,B组成本最低,方案最佳;C组与B组相比,增加一个效果单位需要的成本是496.28元。3.决策树分析结果A组期望成本7054.73元,期望成本效果比78.39;B组期望成本6248.95元,期望成本效果比76.49;C组期望成本12179.94元,期望成本效果比141.76。4.多属性效用分析结果A组总得分50.49,B组总得分62.37,C组总得分47.80,B组最优。5.敏感度分析结果采用单因素﹑多因素进行敏感度分析,结论均未受影响。6.不良反应分析结果A组有1例出现菌群失调、1例皮下淤血;B组和C组未发现不良反应。三组不良反应发生率无统计学差异。结论:首次同时用三种分析方法对中外合资厂商的头孢哌酮钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠、美罗培南治疗老年人医院获得性肺炎进行经济学分析。三种抗菌药物细菌学疗效、临床疗效、不良反应差异无统计学意义;哌拉西林钠他唑巴坦钠成本效果比最低,与头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南比较,获得一个单位效果可节约成本分别为6.68元﹑60.03元;数据法分析、决策树分析、多属性效用分析均显示哌拉西林钠他唑巴钠为最经济方案;敏感度分析显示经济学分析结果稳定。故哌拉西林钠他唑巴钠为本研究中三种临床治疗老年人医院获得性肺炎常规手段中的最佳方案。
二、抗菌药物间的相互作用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、抗菌药物间的相互作用（论文提纲范文）
（1）克拉霉素对Caco-2细胞转运他克莫司的影响及机制研究（论文提纲范文）
| 1 仪器与试剂 |
| 2 方法 |
| 2.1 Caco-2细胞培养及形态学观察 |
| 2.2 Caco-2细胞模型的建立 |
| 2.3 细胞毒性测定 |
| 2.4 他克莫司的细胞转运试验及克拉霉素抑制转运试验 |
| 2.5 数据分析[8-9] |
| 3 结果 |
| 3.1 细胞模型构建 |
| 3.2 细胞毒性测定 |
| 3.3 不同浓度他克莫司的双向转运 |
| 3.4 克拉霉素对他克莫司转运量的影响 |
| 4 讨论 |
（2）依诺沙星药物共晶的设计合成及性质研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第1章 文献综述 |
| 1.1 依诺沙星的研究进展 |
| 1.1.1 依诺沙星的结构 |
| 1.1.2 依诺沙星的生物活性 |
| 1.2 药物共晶 |
| 1.2.1 药物共晶的概念 |
| 1.2.2 药物共晶的表征方法 |
| 1.2.3 药物共晶的性质研究 |
| 1.3 本文主要研究内容 |
| 第2章 依诺沙星与二元羧酸类药物共晶的设计合成及性质研究 |
| 2.1 仪器与材料 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 试剂 |
| 2.1.3 材料 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 理论分析及设计理念 |
| 2.2.2 合成方法 |
| 2.2.3 表征方法 |
| 2.2.4 溶解性的测定 |
| 2.2.5 脂水分配系数的测定 |
| 2.2.6 渗透性的测定 |
| 2.2.7 吸湿性的测定 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 依诺沙星-乙二酸的结构表征和性质分析 |
| 2.3.2 依诺沙星-丙二酸的结构表征和性质分析 |
| 2.3.3 依诺沙星-富马酸的结构表征和性质分析 |
| 2.4 小结 |
| 第3章 依诺沙星与邻苯二酸类药物共晶的设计合成及性质研究 |
| 3.1 仪器与材料 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 理论分析及设计理念 |
| 3.2.2 合成方法 |
| 3.2.3 表征方法 |
| 3.2.4 溶解性的测定 |
| 3.2.5 脂水分配系数的测定 |
| 3.2.6 吸湿性的测定 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 依诺沙星-邻苯二甲酸的结构表征和性质分析 |
| 3.3.2 依诺沙星-邻苯二甲酸-乙醇的结构表征和性质分析 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 依诺沙星与羟基苯甲酸类药物共晶的设计合成及性质研究 |
| 4.1 仪器与材料 |
| 4.2 方法 |
| 4.2.1 理论分析及设计理念 |
| 4.2.2 合成方法 |
| 4.2.3 表征方法 |
| 4.2.4 溶解性的测定 |
| 4.2.5 脂水分配系数的测定 |
| 4.2.6 吸湿性的测定 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 依诺沙星-间羟基苯甲酸的结构表征和性质分析 |
| 4.3.2 依诺沙星-3,4-二羟基苯甲酸的结构表征和性质分析 |
| 4.3.3 依诺沙星-没食子酸的结构表征和性质分析 |
| 4.4 小结 |
| 第5章 依诺沙星药物共晶的体外抗菌活性研究 |
| 5.1 仪器与材料 |
| 5.1.1 仪器 |
| 5.1.2 试剂 |
| 5.1.3 材料 |
| 5.2 方法 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 依诺沙星药物共晶对大肠杆菌的抗菌作用 |
| 5.3.2 依诺沙星药物共晶对金黄色葡萄球菌的抗菌作用 |
| 5.3.3 依诺沙星药物共晶对白色葡萄球菌的抗菌作用 |
| 5.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 英文缩写 |
| 附图 |
| 攻读学位期间发表的学术成果 |
（3）基于转录组学和代谢组学的金黄色葡萄球菌持留菌形成机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 转录组学和代谢组学联合分析金黄色葡萄球菌持留菌形成机制 |
| 1.1 引言 |
| 1.1.1 研究背景 |
| 1.1.2 金黄色葡萄球菌持留菌相关研究 |
| 1.1.3 转录组学和代谢组学相关研究 |
| 1.1.4 研究目的意义及研究内容 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.2.1 试剂 |
| 1.2.2 实验仪器 |
| 1.2.3 实验菌株 |
| 1.2.4 实验方法 |
| 1.2.4.1 抗生素配制 |
| 1.2.4.2 培养基配制 |
| 1.2.4.3 抗生素暴露试验 |
| 1.2.4.4 代谢组学样本收集 |
| 1.2.4.5 代谢组学检测 |
| 1.2.4.6 转录组分析 |
| 1.2.4.7 转录组和代谢组联合分析 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 金黄色葡萄球菌培养过程中持留菌形成水平变化 |
| 1.3.2 代谢组学结果 |
| 1.3.2.1 实验室质量控制 |
| 1.3.2.2 各组样本的TIC图谱 |
| 1.3.2.3 数据分析结果 |
| 1.3.2.4 (显着性)差异代谢物分析 |
| 1.3.2.5 差异性代谢物生物信息学分析 |
| 1.3.3 转录组学和代谢组学联合分析结果 |
| 1.3.3.1 KEGG通路整合分析 |
| 1.3.3.2 差异性表达基因和差异性代谢物相关性分析 |
| 1.4 讨论 |
| 1.4.1 金黄色葡萄球菌培养过程中持留菌的形成特征分析 |
| 1.4.2 培养过程中的代谢调整在金黄色葡萄球菌持留菌的形成中扮演重要角 |
| 1.4.3 金黄色葡萄球菌培养过程中的主要差异代谢通路分析 |
| 1.4.4 转录组学联合代谢组学分析金黄色葡萄球菌持留菌形成机制 |
| 1.5 结论与展望 |
| 1.5.1 结论 |
| 1.5.2 展望 |
| 第二章 氨基酸代谢在金黄色葡萄球菌持留菌形成过程中的作用探讨 |
| 2.1 引言 |
| 2.1.1 研究背景 |
| 2.1.2 研究可行性分析 |
| 2.1.3 研究目的及意义 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 试剂与材料 |
| 2.2.2 主要实验仪器 |
| 2.2.3 实验菌株和质粒 |
| 2.2.4 实验方法 |
| 2.2.4.1 抗生素配制 |
| 2.2.4.2 培养基配制 |
| 2.2.4.3 试剂配制 |
| 2.2.4.4 抗生素暴露试验 |
| 2.2.4.5 RNA提取 |
| 2.2.4.6 实时荧光定量PCR(qPCR)验证RNA-seq结果 |
| 2.2.4.7 金黄色葡萄球菌基因组DNA提取(CTAB法) |
| 2.2.4.8 大肠埃希菌感受态制备 |
| 2.2.4.9 金黄色葡萄球菌感受态制备 |
| 2.2.4.10 大肠埃希菌转化(化学法) |
| 2.2.4.11 金黄色葡萄球菌电转化 |
| 2.2.4.12 质粒抽提 |
| 2.2.4.13 DNA胶回收 |
| 2.2.4.14 同源重组基因敲除株构建 |
| 2.2.4.15 gltB敲除对金黄色葡萄球菌生长的影响观察 |
| 2.2.4.16 gltB敲除对金黄色葡萄球菌血平板溶血能力的影响观察 |
| 2.2.4.17 gltB敲除对金黄色葡萄球菌凝固酶试验的影响 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 金黄色葡萄球菌培养不同时间段的样本提取的总RNA结果 |
| 2.3.2 不同培养时间段的金黄色葡萄球菌精氨酸代谢、谷氨酸代谢和天冬氨酸代谢通路上基因表达水平检测结果 |
| 2.3.3 金黄色葡萄球菌Newman株 gltB基因敲除 |
| 2.3.4 敲除株持留菌形成水平 |
| 2.3.5 ΔgltB生长特性观察 |
| 2.3.6 血浆凝固酶实验结果 |
| 2.3.7 gltB基因敲除对金黄色葡萄球菌溶血的影响 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 结论与展望 |
| 2.5.1 结论 |
| 2.5.2 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 在学期间的研究成果 |
| 中英文对照缩略词表 |
| 致谢 |
（4）氟喹诺酮药物对大鼠胆汁酸代谢谱的影响及比较研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 大鼠血清中15种胆汁酸浓度测定方法的建立和确证 |
| 1 材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试剂 |
| 2 方法 |
| 2.1 分析条件 |
| 2.2 溶液配制 |
| 2.3 样本的处理与测定 |
| 2.4 方法学考察 |
| 3 结果 |
| 3.1 特异性 |
| 3.2 标准曲线与线性范围 |
| 3.3 最低定量限 |
| 3.4 精密度与准确度 |
| 3.5 基质效应 |
| 3.6 提取回收率 |
| 3.7 稀释准确性 |
| 3.8 稳定性 |
| 4 讨论 |
| 第二章 大鼠肠道内容物15种胆汁酸浓度测定方法的建立和确证 |
| 1 材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试剂 |
| 2 方法 |
| 2.1 分析条件 |
| 2.2 溶液配制 |
| 2.3 肠道内容物匀浆样本的处理与测定 |
| 2.4 方法学考察 |
| 3 结果 |
| 3.1 特异性 |
| 3.2 标准曲线与线性范围 |
| 3.3 最低定量限 |
| 3.4 精密度与准确度 |
| 3.5 基质效应 |
| 3.6 提取回收率 |
| 3.7 稀释准确性 |
| 3.8 稳定性 |
| 4 讨论 |
| 第三章 氟喹诺酮药物对大鼠血清和肠道胆汁酸代谢谱的影响 |
| 1 材料 |
| 1.1 动物 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法 |
| 2.1 实验分组 |
| 2.2 大鼠血清和大肠中内容物样本采集与测定 |
| 2.3 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 对照组及给药组大鼠血清胆汁酸谱分析 |
| 3.2 对照组及给药组大鼠大肠中胆汁酸谱分析 |
| 3.3 对照组及给药组大鼠总胆汁酸、牛磺酸结合型初级胆汁酸、次级胆汁酸水平分析 |
| 3.4 对照组及给药组大鼠肠道内TCA/DCA、TCDCA/LCA水平分析 |
| 3.5 对照组及给药组大鼠血清与大肠内胆汁酸疏水指数变化 |
| 4 讨论与结论 |
| 第四章 氟喹诺酮药物对大鼠体内肠道微生物的影响 |
| 1 材料 |
| 1.1 动物 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 仪器 |
| 2 方法 |
| 2.1 动物实验与样本采集 |
| 2.2 肠道菌DNA的提取 |
| 2.3 肠道菌DNA的16S rDNAV3+V4可变区扩增 |
| 2.4 Illumina MiSeq测序 |
| 2.5 数据分析 |
| 2.6 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 肠道内容物中微生物的热图 |
| 3.2 大肠中Firmicutes/Bacteroidetes水平变化 |
| 4 讨论与结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 英文缩略语 |
| 课题来源 |
| 攻读硕士期间发表的文章 |
| 致谢 |
（5）替加环素在特殊人群中给药方案优化及对耐药菌的体外联合用药研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、替加环素在肝硬化患者对常见致病菌感染的给药方案优化 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 药动学资料 |
| 1.1.2 常见致病菌的MIC分布 |
| 1.1.3 蒙特卡洛模拟 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 替加环素不同给药方案在肝硬化患者的PTA值 |
| 1.2.2 替加环素不同给药方案在肝硬化患者对不同致病菌的CFR值 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、替加环素在不同肾功能患者对常见致病菌感染的给药方案优化 |
| 2.1 对象与方法 |
| 2.1.1 药动学数据 |
| 2.1.2 常见致病菌的MIC分布 |
| 2.1.3 蒙特卡洛模拟 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 替加环素不同给药方案在不同肾功能患者的PTA值 |
| 2.2.2 不同给药方案在不同肾功能患者不同致病菌的CFR值 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 三、替加环素联合常见抗菌药对CRKP协同作用的研究 |
| 3.1 材料和方法 |
| 3.1.1 材料 |
| 3.1.2 检验原理 |
| 3.1.3 方法 |
| 3.2 药敏试验结果 |
| 3.2.1 单药药敏试验结果 |
| 3.2.2 联合药敏试验结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 替加环素药动学和药效学研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）贵金属和TiO2纳米复合体作为SERS活性基底的药物检测研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第1章 文献综述 |
| 1.1 拉曼光谱和表面增强拉曼光谱 |
| 1.1.1 拉曼光谱 |
| 1.1.2 表面增强拉曼光谱 |
| 1.1.3 SERS活性基底 |
| 1.1.4 SERS增强机制 |
| 1.2 SERS技术的应用 |
| 1.2.1 SERS技术在考古方面的应用 |
| 1.2.2 SERS技术在食品安全方面的应用 |
| 1.2.3 SERS技术在生物传感器方面的应用 |
| 1.2.4 SERS技术在痕量检测与分析方面的应用 |
| 1.2.5 SERS技术在药物检测方面的应用 |
| 1.3 本论文的研究思路和内容 |
| 第2章 可循环使用的Au-TiO_2纳米复合SERS活性基底及其增强性能研究 |
| 2.1 仪器与材料 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 试剂与材料 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 TiO_2纳米粒子的制备 |
| 2.2.2 Au-TiO_2纳米复合体的制备 |
| 2.2.3 探针分子表面改性的TiO_2和Au-TiO_2纳米粒子制备 |
| 2.2.4 基底的循环使用性能测试 |
| 2.2.5 4-MBA改性的Au纳米粒子组装体制备 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 XRD、TEM和XPS测试 |
| 2.3.2 紫外漫反射（UV-Vis DRS）测试 |
| 2.3.3 吸附在Au-TiO_2上的 4-MBA SERS光谱及其增强机理 |
| 2.3.4 光还原时间和氯金酸浓度对复合基底SERS性能影响 |
| 2.3.5 Au-TiO_2复合基底的SERS检测能力 |
| 2.3.6 纳米复合基底的回收利用 |
| 2.4 小结 |
| 第3章 依诺沙星在Au-TiO_2纳米复合体上的SERS检测研究 |
| 3.1 仪器与材料 |
| 3.1.1 仪器 |
| 3.1.2 试剂与材料 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 Au-TiO_2纳米复合体的制备 |
| 3.2.2 依诺沙星溶液的配制及待测SERS样品的制备 |
| 3.2.3 高斯计算 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 Au-TiO_2纳米复合体表征 |
| 3.3.2 依诺沙星拉曼光谱和SERS光谱 |
| 3.3.3 吸附时间对ENX分子SERS增强影响 |
| 3.3.4 药物浓度对ENX分子SERS增强影响 |
| 3.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 英文缩写 |
| 攻读学位期间发表的学术成果 |
（7）人磷脂酶A2氨基端衍生肽杀菌活性的研究（论文提纲范文）
| 个人简历 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| (一)材料 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验步骤 |
| (四)结果 |
| (五)讨论 |
| (六)结论和展望 |
| (七)参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的论文情况 |
（8）临床药师参与肺炎合并肾病综合征患者抗感染治疗分析（论文提纲范文）
| 1 病史摘要 |
| 2 分析与讨论 |
| 2.1 肺炎诊断明确,抗炎治疗有指征结合患者:(1)症状:咳嗽咳痰(白色黏痰,量不多,较易咳出),伴轻度胸闷气短,发热(体温最高39℃以上)。(2)体征:双肺呼吸音粗,可闻及湿罗音。(3)辅助检查:①胸部CT(高邑县医院,2015-1-18):双侧肺炎。②胸片(省人民,2015-1-21):双肺门增大,双肺大片渗出,肺水肿。③血常规(省人民,2015-1-21):WBC:11.17×1 09/L(H),N%:77.6(H)。④血沉(省人民,2015-1-21):1 0 1. 0 mm·h-1(H)。社区获得性肺炎(CAP)诊断明确,应积极进行抗感染治疗。 |
| 2.2 该患者抗菌药物方案制定及评价 |
| 2.2.1 该患者的常见致病菌及选药: |
| 2.2.2 该患者的特殊病理状态: |
| 2.3 该患者抗感染治疗疗效评价该患者抗感染初始治疗时给予莫西沙星,抗感染治疗3天时评价疗效不佳,药师经过综合考虑患者常见致病菌、肺炎指南推荐抗菌药物、患者特殊的病理状态(肾病综合征)、肾病用药与抗菌药物间的药物相互作用等各方面,最终建议患者联合使用头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗。治疗12d,患者症状体征辅助检查均提示好转,患者出院。 |
| 3 小结 |
（9）盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液的研制及其对猪链球菌CVCC607药动学—药效学同步模型研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语表 |
| 1 前言 |
| 1.1 立题依据 |
| 1.2 国内外研究进展 |
| 1.2.1 猪肺炎性疾病研究进展 |
| 1.2.2 多西环素研究概况 |
| 1.2.3 氟苯尼考研究概况 |
| 1.2.4 包合技术研究进展 |
| 1.2.5 混悬液研究进展 |
| 1.2.6 药动学-药效学(PK-PD)模型研究进展 |
| 1.2.7 药动学-药效学(PK-PD)模型在新药研发中的应用 |
| 1.3 研究内容与目标 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 药品 |
| 2.2 试剂 |
| 2.3 仪器 |
| 2.4 主要溶液和培养基的配制 |
| 2.5 试验动物与饲料 |
| 2.6 菌种 |
| 2.7 药敏试验 |
| 2.7.1 菌种复苏 |
| 2.7.2 菌株生长曲线的绘制 |
| 2.7.3 最低抑菌浓度(MIC)的测定 |
| 2.7.4 联合抗菌活性的测定 |
| 2.8 配伍禁忌 |
| 2.9 工艺研究 |
| 2.10 处方筛选 |
| 2.10.1 盐酸多西环素与氟苯尼考联合用药比例的确定 |
| 2.10.2 表面活性剂的筛选 |
| 2.10.3 表面活性剂含量的优化 |
| 2.10.4 羟丙基-β-环糊精含量的确定 |
| 2.10.5 处方优化 |
| 2.11 体外释放度试验 |
| 2.12 包合率的测定 |
| 2.13 质量标准研究 |
| 2.13.1 外观性状 |
| 2.13.2 规格 |
| 2.13.3 含量测定 |
| 2.13.4 沉降容积比与再分散性 |
| 2.13.5 粒径大小、均匀性及表面电位 |
| 2.13.6 pH值测定 |
| 2.13.7 通针性 |
| 2.14 鉴别 |
| 2.14.1 紫外分光光度计法 |
| 2.14.2 高效液相色谱法 |
| 2.15 溶血性试验 |
| 2.16 注射部位刺激性试验 |
| 2.17 稳定性试验 |
| 2.17.1 高温试验 |
| 2.17.2 光照试验 |
| 2.17.3 高湿试验 |
| 2.17.4 长期稳定性试验 |
| 2.18 半体内最低抑菌浓度(MIC)和抗菌后效应(PAE)的测定 |
| 2.18.1 半体内最低抑菌浓度(MIC)的测定 |
| 2.18.2 抗菌后效应(PAE)的测定 |
| 2.19 杀菌曲线的绘制与半体内杀菌能力测定 |
| 2.19.1 菌悬液的制备 |
| 2.19.2 盐酸多西环素与氟苯尼考药液的准备 |
| 2.19.3 杀菌曲线的绘制 |
| 2.19.4 半体内杀菌活性的测定 |
| 2.20 血浆和肺泡液中盐酸多西环素和氟苯尼考高效液相色谱检测方法的建立 |
| 2.20.1 色谱条件 |
| 2.20.2 样品前处理 |
| 2.20.3 特异性和专一性 |
| 2.20.4 检测限(LOD)和定量限(LOQ) |
| 2.20.5 准确度与精密度 |
| 2.20.6 工作曲线 |
| 2.21 猪链球菌病模型的建立 |
| 2.21.1 菌悬液的准备 |
| 2.21.2 患病模型的建立 |
| 2.22 盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液药动学试验 |
| 2.23 数据处理与PK-PD模型的拟合 |
| 2.23.1 药动学数据处理 |
| 2.23.2 PK-PD模型的拟合 |
| 2.24 给药方案的制定 |
| 2.24.1 给药剂量的计算 |
| 2.24.2 给药间隔的拟合 |
| 3 结果 |
| 3.1 药敏试验 |
| 3.1.1 生长曲线 |
| 3.1.2 最低抑菌浓度(MIC) |
| 3.1.3 联合抗菌活性结果 |
| 3.2 药物相互作用 |
| 3.2.1 药动学参数 |
| 3.2.2 配伍禁忌 |
| 3.3 处方筛选 |
| 3.3.1 盐酸多西环素与氟苯尼考联合用药比例的确定 |
| 3.3.2 表面活性剂的筛选 |
| 3.3.3 表面活性剂的用量 |
| 3.3.4 羟丙基-β-环糊精的用量 |
| 3.3.5 羟丙基甲基纤维素的用量 |
| 3.3.6 制剂配方 |
| 3.4 体外释放度 |
| 3.5 包合率 |
| 3.6 暂行质量标准 |
| 3.6.1 外观性状 |
| 3.6.2 规格 |
| 3.6.3 含量 |
| 3.6.4 沉降容积比 |
| 3.6.5 粒径大小、均匀性及表面电位 |
| 3.6.6 再分散性 |
| 3.6.7 pH值 |
| 3.6.8 通针性 |
| 3.7 鉴别 |
| 3.7.1 紫外分光光度计法 |
| 3.7.2 高效液相色谱法 |
| 3.8 溶血性试验 |
| 3.9 靶动物注射部位刺激性试验 |
| 3.10 稳定性试验 |
| 3.10.1 加速稳定性 |
| 3.10.2 长期稳定性 |
| 3.11 半体内最低抑菌浓度(MIC) |
| 3.12 抗菌后效应(PAE) |
| 3.13 杀菌曲线 |
| 3.14 间接体内杀菌活性测定 |
| 3.15 血清和肺泡灌洗液中盐酸多西环素和氟苯尼考的高效液相色谱检测 |
| 3.15.1 特异性与专一性 |
| 3.15.2 最低检测限(LOD)和最低定量限(LOQ) |
| 3.15.3 标准曲线与工作曲线 |
| 3.15.4 准确度和精密度 |
| 3.16 猪体内盐酸多西环素与氟苯尼考的药动学 |
| 3.16.1 患病模型的构建 |
| 3.16.2 盐酸多西环素与氟苯尼考的药动学参数 |
| 3.17 数据处理及PK-PD模型拟合 |
| 3.17.1 体内药动-药效学(PK-PD)参数值 |
| 3.17.2 间接体内AUC_(24h)/MIC值 |
| 3.17.3 半体内模型建立 |
| 3.17.4 PK-PD模型的建立 |
| 3.18 给药方案 |
| 4 讨论 |
| 4.1 主分子及其含量的筛选 |
| 4.2 表面活性剂的筛选 |
| 4.3 盐酸多西环素水溶液的稳定性 |
| 4.4 盐酸多西环素的包合率 |
| 4.5 盐酸多西环素与氟苯尼考配伍比例的确定 |
| 4.6 盐酸多西环素的高效液相色谱(HPLC)检测 |
| 4.6.1 样品前处理 |
| 4.6.2 色谱条件的选择 |
| 4.7 肺部药动试验 |
| 4.7.1 试验方法 |
| 4.7.2 麻醉方法 |
| 4.8 患病模型的建立 |
| 4.9 PK-PD模型的建立 |
| 4.9.1 PK-PD参数的确定 |
| 4.9.2 PK-PD模型的选择 |
| 4.9.3 最佳给药剂量 |
| 5 全文总结 |
| 6 复方制剂应用进展(综述) |
| 6.1 复方制剂研制的理论依据 |
| 6.2 组合用药 |
| 6.2.1 青霉素类与氨基糖苷类组合用药 |
| 6.2.2 青霉素类和大环内脂类组合用药 |
| 6.2.3 四环素类与其他药物组合用药 |
| 6.2.4 其他药物间的组合用药 |
| 6.3 复方制剂研究进展 |
| 6.4 复方制剂的配伍 |
| 6.4.1 物理性和化学性配伍禁忌 |
| 6.4.2 药理性配伍禁忌 |
| 6.4.3 复方混悬液的配伍禁忌 |
| 6.5 复方制剂的评价研究 |
| 6.5.1 复方制剂生物利用度评价 |
| 6.5.2 复方制剂药动学评价 |
| 6.5.3 复方制剂药效学评价 |
| 6.6 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 研究生简介 |
| 拟发表文章 |
| 拟发表专利 |
| 附录 |
| 附录1: 盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液的制备标准操作规程(SOP) |
| 附录2: 盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液暂行质量标准 |
| 附录3: 电子支气管镜的使用操作规程 |
| 附录4: 释放度试验数据 |
| 附录5: 药动学试验数据 |
| 附录6: 间接体内药效学数据 |
（10）三种抗菌药物治疗老年人HAP经济学分析（论文提纲范文）
| 缩写词中英文对照 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 前言 |
| 第2章 资料来源与方法 |
| 2.1 资料来源 |
| 2.1.1 诊断标准 |
| 2.1.2 病例入选标准 |
| 2.1.3 病例排除标准 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 技术路线 |
| 2.2.2 治疗方法 |
| 2.2.3 观察项目 |
| 2.3 疗效评价项目 |
| 2.3.1 临床疗效的评价标准 |
| 2.3.2 细菌学疗效评价标准 |
| 2.3.3 安全性评价标准 |
| 2.4 成本确定 |
| 2.5 经济学分析 |
| 2.5.1 成本效果分析 |
| 2.5.2 决策树分析 |
| 2.5.3 多属性效用理论 |
| 2.6 统计学分析 |
| 第3章 结果与分析 |
| 3.1 患者一般资料比较 |
| 3.2 细菌学分析 |
| 3.2.1 痰检阳性细菌分布 |
| 3.2.2 药敏试验结果 |
| 3.2.3 细菌学疗效比较 |
| 3.3 经济学分析结果 |
| 3.3.1 成本分析 |
| 3.3.2 临床疗效分析 |
| 3.3.3 数据法分析 |
| 3.3.4 决策树分析 |
| 3.3.5 多属性效用分析 |
| 3.4 不良反应分析 |
| 第4章 讨论 |
| 4.1 疾病严重程度评估 |
| 4.2 细菌学结果 |
| 4.3 临床疗效评价 |
| 4.4 综合疗效评价 |
| 4.5 成本测算 |
| 4.6 经济学分析 |
| 4.7 敏感度分析 |
| 4.8 不良反应分析 |
| 4.9 合理选用抗菌药物 |
| 4.10本课题存在的不足之处 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的文章 |
四、抗菌药物间的相互作用（论文参考文献）
- [1]克拉霉素对Caco-2细胞转运他克莫司的影响及机制研究[J]. 温金华,孙文雄,程晓华,曹端文,余路易,李蒲. 中国现代应用药学, 2022(03)
- [2]依诺沙星药物共晶的设计合成及性质研究[D]. 邹冬玉. 佳木斯大学, 2020
- [3]基于转录组学和代谢组学的金黄色葡萄球菌持留菌形成机制研究[D]. 温雪艺. 兰州大学, 2020(12)
- [4]氟喹诺酮药物对大鼠胆汁酸代谢谱的影响及比较研究[D]. 屈昱晨. 苏州大学, 2019(04)
- [5]替加环素在特殊人群中给药方案优化及对耐药菌的体外联合用药研究[D]. 李娜. 天津医科大学, 2018(02)
- [6]贵金属和TiO2纳米复合体作为SERS活性基底的药物检测研究[D]. 孙晓东. 佳木斯大学, 2017(03)
- [7]人磷脂酶A2氨基端衍生肽杀菌活性的研究[D]. 李永杰. 广西医科大学, 2017(01)
- [8]临床药师参与肺炎合并肾病综合征患者抗感染治疗分析[J]. 李凌霞,王路,连玉菲. 海峡药学, 2016(05)
- [9]盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液的研制及其对猪链球菌CVCC607药动学—药效学同步模型研究[D]. 李先强. 华中农业大学, 2015(05)
- [10]三种抗菌药物治疗老年人HAP经济学分析[D]. 林梅玉. 福建医科大学, 2015(01)