一、骨髓移植后的慢性移植物抗宿主病（论文文献综述）
丁宇斌,唐玉凤,唐旭东[1]（2020）在《干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血：研究应用与进展》文中提出背景:异基因造血干细胞移植仍然是获得性重型再生障碍性贫血患者的唯一治愈方法,如何选择适合移植的重型再生障碍性贫血患者进行治疗成为近年的研究热点。目的:从HLA全相合无关供者造血干细胞移植、非血缘脐血移植和单倍体相合造血干细胞移植3个方面进行综述,阐述异基因造血干细胞移植的研究进展。方法:检索2000至2018年期间收录在PubMed、中国知网期刊全文数据库及万方数据库中异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的相关文献,检索词为"unrelateddonor,haploidentical,unrelatedcord blood,severe aplastic anemia"及"无关供者,单倍体相合,无血缘脐血,重型再生障碍性贫血"。结果与结论:①HLA全相合同胞供者造血干细胞移植是治疗重型再生障碍性贫血的一线治疗方案,但鉴于HLA相合同胞供者不易寻找,HLA全相合无关供者造血干细胞移植作为重要的替代治疗手段,目前疗效已接近HLA全相合同胞供者造血干细胞移植,但移植物抗宿主病、严重感染的发生率仍高于HLA全相合同胞供者造血干细胞移植,在选择HLA全相合无关供者造血干细胞移植治疗时仍然需要多因素综合考虑;②脐血造血干细胞来源丰富且配型成功率高,使得非血缘脐血移植的应用变得普遍,预冻存总有核细胞量>3.9×107/kg时非血缘脐血植入概率较高,但鉴于非血缘脐血植入延迟、免疫功能重建延迟等因素,临床治疗重型再生障碍性贫血时只有在其他移植方式不可行且第1个疗程免疫抑制治疗失败后才应考虑非血缘脐血移植;③单倍体相合造血干细胞移植具有供者易获得且依从性好等优点,疗效接近全相合移植,现已成为一种重要的替代移植选择;巴利昔单抗和（或）抗胸腺细胞球蛋白的使用有望降低移植物抗宿主病的发生率以拓展单倍体相合造血干细胞移植的临床应用范围。
杨凯,刘启发,孙竞,范志平[2]（2006）在《异基因造血干细胞移植后造血和免疫功能重建及并发症的比较》文中提出目的:通过比较相关供体与无关供体骨髓移植及外周造血干细胞移植治疗恶性血液病过程中造血、免疫重建及移植物抗宿主病的发生,探讨不同来源供体对移植效果的影响。方法:选择2001-06/2005-09在南方医科大学南方医院接受异基因造血干细胞移植的116例患者,其中71例接受相关供体造血干细胞移植,45例接受无关供体造血干细胞移植。预处理方案:55例应用以全身放射治疗+环磷酰胺方案为基础、61例应用改良BuCY（羟基脲、马利兰、阿糖胞苷、环磷酰胺）方案为基础的预处理。流式细胞仪测定移植后1,3,6,9及12个月患者的T细胞重建。统计分析两组患者移植后移植物抗宿主病的发生率及严重程度、复发、患者无病生存及造血、免疫重建情况。结果:①移植后造血重建:相关和无关供体骨髓移植后白细胞重建、血小板重建及相关和无关供体外周造血干细胞移植后血小板重建存在显着性差异犤在相关和无关供体骨髓移植后白细胞>1.0×109L-1的时间分别为移植后（13.25±2.34）和（16.28±3.01）d,在相关和无关供体外周造血干细胞移植分别为移植后（13.25±2.34）和（13.13±4.09）d;在相关和无关供体骨髓移植后血小板>20×109L-1的时间分别为移植后（14.58±6.42）和（20.21±7.29）d,在相关和无关供体外周造血干细胞移植分别为移植后（12.17±4.12）和（15.67±7.12）d,P值分别为0.004、0.025、0.017犦。②移植后免疫重建:相关和无关供体骨髓移植患者移植后1个月CD3+%和CD4+CD3+%、移植后9个月CD45RA+CD4+%及移植后12个月CD45RA+CD8+%存在显着性差异（P值分别为0.014、0.027、0.001、0.003）;相关和无关供体外周造血干细胞移植患者移植后3个月CD45RO+CD4+%有明显差异（P=0.030）。③移植物抗宿主病发生率:相关和无关供体骨髓移植患者Ⅱ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率差异有显着性（P=0.050）,相关和无关供体外周造血干细胞移植患者慢性移植物抗宿主病的发生率差异显着（P=0.040）,相关和无关供体骨髓移植、相关和无关供体外周造血干细胞移植患者广泛性慢性移植物抗宿主病发生率差异均有显着性（P值分别为0.029、0.007）。④移植后生存情况:相关和无关供体骨髓移植、相关和无关供体外周造血干细胞移植患者的3年无病生存率、总生存率及移植物抗宿主病致死率差异均无显着性。结论:尽管无关供体骨髓移植患者的急性移植物抗宿主病发生率较高,且无关供体骨髓及外周造血干细胞移植患者造血及免疫重建比相关供体骨髓及外周造血干细胞移植慢,但相关和无关供体骨髓移植、相关和无关供体外周造血干细胞移植患者的3年无病生存率、总生存率及移植物抗宿主病致死率均无显着性差异。无关供体造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤具有和相关供体造血干细胞移植一样的疗效。
吴远彬,郭坤元,陆志刚,周健,宋朝阳,吴秉毅,吴顺杰[3]（2008）在《单倍体相合造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病小鼠模型的建立及其评价》文中研究指明目的:因供受者主要或次要组织相容性抗原存在差异而引起的移植物抗宿主病是影响异基因造血干细胞移植效果的关键因素,目前国内尚缺乏研究此领域的实验动物模型及其评价体系。本实验拟建立半相合异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病小鼠模型,并制定半定量评价体系。方法:实验于2007-03/08在南方医科大学实验动物中心完成。①动物:供鼠为近交系Balb/CH-2d小鼠40只,雄性,810周龄,体质量1822g;受鼠为CB6F1小鼠（Balb/c×C57BL/6F1H-2d/b）48只,雌性,1012周龄,体质量1824g,随机数字表法分为3×107,6×107,9×107个脾细胞移植组及空白对照组,12只/组。小鼠均由南方医科大学实验动物中心提供,SPF级,实验过程中对动物的处置符合动物伦理学标准。②实验方法:Balb/CH-2d小鼠颈椎脱臼处死,取脾脏研磨后制成脾单细胞悬液,离心弃上清,加入Tris-NH4Cl裂解红细胞,用RPMI1640调整细胞浓度为1.2×108L-1,锥虫蓝染色计数脾细胞拒染率为95.6%。3×107,6×107,9×107个脾细胞移植组分别经尾静脉输入对应数量的MHC半相合脾细胞悬液0.5mL,空白对照组输入等体积RPMI1640培养液。③实验评估:脾细胞移植后2,5,8,12周,光镜下计数20个分裂相,检查骨髓细胞中的Y染色体数量,进行嵌合体分析。脾细胞移植18d后,每3d观察受体小鼠的临床表现,包括体质量、体形、体位、毛发变化及生存情况,并予以评分。输注脾细胞后100d观察皮肤、肝脏、回盲端小肠靶器官的病理变化,并进行评分。结果:48只受体小鼠均进入结果分析。①嵌合体检测:6×107个脾细胞移植组可形成较为稳定的低水平供受者混合嵌合体;9×107个脾细胞移植组起初可形成较高水平的供受者混合嵌合体,随时间的推移水平降低;3×107个脾细胞移植组未能形成稳定的供受者混合嵌合体。②慢性移植物抗宿主病的临床及病理评分:移植物抗宿主病发生时间多集中在供鼠脾细胞输注后3080d,临床表现以皮肤改变、体质量减轻、弓背体态为主,病理损害以皮肤、肠道及肝脏明显。与3×107个脾细胞移植组比较,6×107,9×107个脾细胞移植组临床和病理评分均显着升高（P<0.05）,慢性移植物抗宿主病发生率均显着升高（P<0.01）;后2组临床和病理各项指标之间差异均无显着性意义（P>0.05）。结论:输注6×107和9×107个脾细胞的小鼠成功诱导出半相合异基因造血干细胞移植慢性移植物抗宿主病,其临床和病理评价体系具有较高的一致性和实用性,为进一步分析慢性移植物抗宿主病的发病机制和评价干预因素的优劣奠定实验学基础。
尚晋[4]（2016）在《异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究》文中研究表明研究背景和目的:中国是乙型肝炎病毒感染的中度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约7.18%。广东省是乙肝感染的高度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约13.55%,居全国第二位。血液系统恶性肿瘤患者由于免疫功能低下、多次输血等原因更易感染乙型肝炎病毒,国内报道异基因造血干细胞移植患者乙肝表面抗原阳性率约6.6%-10%,显着高于欧美水平。乙肝病毒感染是造血干细胞移植后发生肝功能损害甚至肝衰竭的重要原因之一,乙肝表面抗原阳性患者在造血干细胞移植后容易发生乙肝病毒再激活,发生率约14%-50%,可引起不同程度的肝炎,重型肝炎死亡率约40%,严重影响移植患者的疗效和预后。血液病患者是免疫功能缺陷人群,隐匿性乙肝感染患者比例较高,其乙肝血清学标志为乙肝表面抗原阴性,单个或者多个抗体阳性,也可见乙肝病毒血清学标志物均阴性,这类患者肝脏细胞和外周血单个核细胞中持续存在低水平的乙肝病毒复制,在化疗和移植后也可出现乙肝病毒再激活,比例约为21%-67%,如何预防隐匿性乙肝感染患者在造血干细胞移植后发生乙肝病毒再激活目前仍缺乏统一标准。此外异基因造血干细胞移植供者中有相当比例乙肝表面抗原阳性乙肝患者,可能通过移植感染乙肝表面抗原阴性受者,资料显示如果缺乏抗乙肝病毒预防,受者的乙肝感染率达22-55.5%。部分移植前乙肝表面抗体阳性患者在移植后可能丢失乙肝表面抗体而新发乙肝病毒感染,这些是造血干细胞移植治疗中亟待解决的问题。国际上多个慢性乙型肝炎临床实践指南均推荐对乙肝感染的造血干细胞移植患者预防性抗乙肝病毒治疗,目的是降低乙肝病毒再激活和相关肝炎的发生率。拉米夫定（lamivudine,LAM）是首个应用于临床的核苷类药物,在慢性乙型肝炎治疗中能有效抑制乙肝病毒复制,改善患者肝脏功能,减少肝硬化和肝癌发生率,拉米夫定也最先用于预防化疗和造血干细胞移植后乙肝病毒再激活,临床研究显示可以降低约70%乙肝病毒再激活率,但亦在长期临床应用中暴露出较严重的耐药和停药后复发问题。恩替卡韦（entecavir,ETV）是新一代核苷（酸）类抗乙肝病毒药物,在慢性乙肝患者的治疗中显示出比拉米夫定更强的抗病毒活性和改善肝功能的能力,且耐药发生率低,目前临床上恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活的疗效和安全性的报道较少,更缺乏与拉米夫定的对比研究。核苷类抗乙肝病毒药物在临床应用中暴露出耐药性、依从性差、不能清除乙肝病毒、停药后易复发、长期治疗经济负担重等问题。一些研究者尝试对异基因造血干细胞移植患者接种乙肝疫苗以预防移植后乙肝感染,但存在无应答或者低应答,预防作用有限等缺点。有研究者使用乙肝表面抗原刺激的树突状细胞治疗慢性乙型肝炎患者,成功诱导HBeAg/HBeAb血清学转换和乙肝病毒DNA转阴,提示细胞过继免疫可以治疗乙型肝炎,近年来在肾脏、心脏、胰腺、肝脏等实体器官移植中也相继报道乙肝过继免疫现象,但上述细胞过继免疫疗法和实体器官移植中的乙肝过继免疫均不能清除受者的乙肝表面抗原,提示并不能彻底清除乙肝病毒感染。异基因造血干细胞移植是一种彻底的过继免疫重建,有可能利用供者来源的正常免疫细胞清除受者体内的乙肝病毒感染。Shouval等发现乙肝表面抗体阴性小鼠接受乙肝表面抗体阳性小鼠的骨髓移植后体内产生了保护水平的乙肝表面抗体。Ilan等回顾性研究发现12例乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb+/HBcAb+供者的骨髓移植后体内平均乙肝表面抗体滴度达到了 155 土33mIU/ml,在随后的前瞻性研究中发现35例移植前乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb性供者骨髓移植后,22例受者移植后HBsAb转为阳性。以上研究表明异基因造血干细胞移植中供者针对乙肝的免疫力可以通过移植过继给受者,使受者在移植后获得乙肝特异性免疫。本研究分析异基因造血干细胞移植患者乙肝血清学标志物、乙肝病毒DNA和肝脏生化指标在移植前后的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点。本研究进一步分析接受拉米夫定或恩替卡韦治疗的乙肝表面抗原阳性的异基因造血干细胞移植患者的临床资料,比较拉米夫定和恩替卡韦预防移植后乙肝病毒再激活的疗效,分析乙肝过继免疫与核苷类药物在防治造血干细胞移植患者乙肝感染中的协同作用。对象和方法:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心351例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者年龄大于14岁,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学标志物,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料,其供者有完整的造血干细胞移植术前上述检验资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染的患者。分析受者移植后乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗-HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）、乙肝核心抗体（抗-HBc）;乙肝病毒DNA;肝脏生化指标包括丙氨酸转氨酶,天冬氨酸转氨酶,总胆红素和间接胆红素指标的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析受者移植后乙肝血清学标志物变化的相关危险因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的临床研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心234例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者移植前乙肝表面抗原阳性并接受拉米夫定或恩替卡韦抗乙肝病毒治疗,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染;既往使用过其他抗乙肝病毒药物如阿德福韦酯、干扰素、乙肝病毒免疫球蛋白治疗;服药依从性差的患者。拉米夫定口服100 mg/d,恩替卡韦口服0.5 mg/d。至少移植治疗前一个月开始用药,至移植治疗结束并停用免疫抑制剂6个月以上,且复查乙肝病毒DNA持续阴性和患者肝功能正常后停药。分析拉米夫定或恩替卡韦治疗的患者在移植后乙肝病毒学应答、乙肝表面抗原清除、乙肝病毒再激活、乙肝病毒再激活肝炎的临床特点,并分析乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素。统计学分析:所有数据使用SPSS 16.0软件（SPSS,Chicago,IL,USA）进行统计分析,计数资料比较采用x2检验,正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验或方差分析。主要观察事件的累积发生率采用Kaplan-Meier曲线分析,组间差异比较用Log-rank检验。通过单变量和多变量Cox回归模型分析乙肝病毒再激活和相关肝炎的危险因素,多变量筛选采用逐步后退法,P>0.05作为剔除模型中不显着因子的标准。双尾P值<0.05表明差异有统计学意义。结果:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:（1）患者一般资料和分组:351例异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,男209例、女142例,中位年龄28（14-61）岁,中位随访时间19（5-36）个月。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病120例、急性髓系白血病169例、再生障碍性贫血12例、慢性粒细胞白血病29例、骨髓增生异常综合征13例、非霍奇金恶性淋巴瘤8例。移植前286例患者处于原发病完全缓解状态,65例处于未完全缓解状态。280例接受亲缘供者移植,71例接受无关供者移植。移植方式主要为外周血干细胞移植273例、骨髓移植9例、外周血干细胞联合骨髓移植69例。入组患者根据供受者移植前乙肝血清学配对情况分为6组,分别为组1（供者 HBsAb-,受者 HBsAb-）16 例,组 2（供者 HBsAb-,受者 HBsAb+）31 例,组3（供者 HBsAb+,受者 HBsAb-）33 例,组 4（供者 HBsAb+,受者 HBsAb+）158例,组5（供者HBsAb+,受者HBsAg+）82例,组6（供者HBsAb-,受者HBsAg+）31例。（2）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者获得乙肝表面抗体的影响:第3组33例HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后,20例（60.6%）患者HBsAb转阳,中位发生时间在移植后2（1.5-4）个月,血清HBsAb滴度105.76±17.45 mIU/ml,其余13例（39.4%）受者移植后HBsAb仍为阴性。第1组16例HBsAb-受者接受HBsAb-供者移植后无一例发生HBsAb转阳,两组差异具有统计学意义（P＜0.001）。表明HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后可以发生过继免疫获得乙肝表面抗体。此后第3组HBsAb转阳的20例患者中4例HBsAb又转阴,中位发生时间在移植后9（6-12）个月,其余患者移植后HBV免疫标记未发生变化。移植后HBsAb维持阴性的33例受者,10例（30.3%）发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳,中位发生时间在移植后14（6-23）个月。移植后获得HBsAb并维持阳性的16例患者中位随访18（12-25）个月无一例发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳（P<0.001）,表明过继免疫获得的乙肝抗体能有效预防受者移植后发生乙肝感染。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性vs阴性）（HR=12.11,95%CI=3.23-42.37,P<0.001）是受者移植后获得乙肝表面抗体的唯一影响因素。（3）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者丢失乙肝抗体的影响:第2组31例HBsAb+受者接受HBsAb-供者移植后,19例（61.3%）患者HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-16）个月,其余12例（38.7%）受者移植后中位随访19（14-30）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度50.95±10.51 mIU/ml。第4组158例HBsAb+受者接受HBsAb+供者移植后,29例（18.4%）受者移植后HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-18）个月,其余129例（81.6%）受者移植后中位随访20（9-36）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度155.33±31.3 mIU/ml。两组乙肝表面抗体丢失率差异具有统计学意义（P<0.001）。表明接受HBsAb+供者移植可以发生乙肝过继免疫,减少移植前HBsAb+受者在移植后发生的抗体丢失两组移植后HBsAb丢失的48例受者,5例（10.4%）发生HBsAg转阳和HBV-DNA转阳,中位发生时间在移植后14（10-19）个月,提示发生乙肝病毒感染或者乙肝病毒再激活,移植后维持HBsAb性的141例受者中位随访20（9-36）个月无一例发生乙肝病毒感染（P<0.001）,表明移植后维持乙肝表面抗体阳性的受者对乙肝感染具有较强的的免疫力。单因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.02,95%CI=0.01-0.68,P<0.001）、受者移植前乙肝表面抗体滴度（高 vs 低）（HR=0.04,95%CI=0.01-0.87,P＜0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的影响因素。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.07,95%CI=0.02-1.13,P<0.001）和受者移植前乙肝表面抗体滴度（高vs低）（HR=0.11,95%CI=0.04-1.25,P<0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的主要影响因素。（4）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者发生乙肝表面抗原清除的影响:第5组中16（19.5%）例HBsAg+受者移植后HBsAg转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,16例HBsAg转阴的受者发生轻型肝炎,ALT平均值为 115.04±17.12 IU/L,HBsAb 平均滴度为 114.39±14.35 mIU/ml。进一步分析数据显示,16例HBsAg转阴受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,供者乙肝血清学标志为HBsAb+/HBcAb+的23例受者中有16例（69.6%）发生HBsAg转阴,但供者为单纯HBsAb+的59例受者中无一例在移植后发生HBsAg转阴,差异具有统计学意义（P<0.001）。第6组31例受者接受乙肝表面抗体阴性供者移植后也无一例发生HBsAg转阴。表明接受HBsAb+/HBcAb+供者移植产生的乙肝过继免疫可以清除部分HBsAg+受者的乙肝表面抗原,清除了受者的乙肝病毒感染。中位随访24（16-24）个月,发生HBsAg+清除的16例受者均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。未发生HBsAg+清除的97例乙肝受者中15（15.5%）例在随访中发生了乙肝病毒再激活,中位发生时间在移植后15（4-23）个月。表明乙肝过继免疫清除受者乙肝病毒感染后可以有效预防受者移植后发生乙肝病毒再激活。多因素Cox回归分析显示供者乙肝血清学标志是否为 HBsAb+和 HBcAb+（是 vs 否）（HR=6.75,95%CI=2.57-18.35,P<0.001）是受者移植后发生乙肝表面抗原清除的唯一影响因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防乙肝病毒再激活的疗效比较（1）患者一般资料和分组:234例接受拉米夫定或者恩替卡韦预防性抗乙肝病毒治疗的HBsAg 阳性异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,拉米夫定组119例,男71例、女48例,中位年龄27（18-58）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病41例、急性髓系白血病54例、再生障碍性贫血4例、慢性粒细胞白血病12例、骨髓增生异常综合征4例、非霍奇金恶性淋巴瘤4例,移植方式为外周血干细胞移植93例、骨髓移植3例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。恩替卡韦组115例,男70例、女45例,中位年龄28（14-62）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞性白血病42例、急性髓系白血病57例、再生障碍性贫血3例、慢性粒细胞白血病9例、骨髓增生异常综合征2例、非霍奇金恶性淋巴瘤2例,移植方式为外周血干细胞移植90例、骨髓移植2例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。两组患者的基本临床资料无统计学差异（P均>0.05）,具有可比性。（2）病毒学应答和乙肝表面抗原清除:恩替卡韦组47例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copies/ml的患者从开始抗病毒治疗到完全病毒学应答（拷贝数<105copies/ml）中位时间为2（1-4）个月,拉米夫定组48例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copieS/ml患者中位治疗时间为3（2-4）个月,差异有统计学意义（P=0.018）。拉米夫定组16例（13.4%）受者和恩替卡韦组14例（12.2%）发生乙肝表面抗原转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,两组HBsAg清除率和发生时间无明显统计学差异（P均>0.05）,发生乙肝表面抗原转阴的受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,移植后HBsAg转阴的30例患者中位随访24（16-24）个月均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。（3）乙肝病毒再激活:移植后中位随访24（4-24）个月,拉米夫定组28例（23.5%）患者发生乙肝病毒再激活,恩替卡韦组2例（1.7%）患者发生乙肝病毒再激活,差异有统计学意义（P<0.001）。拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的中位时间为17（3-23）个月,恩替卡韦组为18（18-21）个月。拉米夫定组28例乙肝病毒再激活患者中23例（82.1%）和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例（50.0%）基线乙肝病毒DNA≥105copies/ml。拉米夫定组异基因造血干细胞移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活的累积发生率为3.0%、7.0%、24.0%;恩替卡韦组为0%、0%、2.0%（P<0.001）。拉米夫定组28例和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者均进行了乙肝病毒耐药基因突变检测,拉米夫定组25例（21.0%）患者和恩替卡韦组1例（1.0%）患者检出乙肝病毒耐药基因突变。通过检测抗乙肝病毒治疗前冷冻的血清样品,拉米夫定组5例（4.2%）患者检出原发性耐药突变。（4）乙肝病毒再激活肝炎:拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的28例患者中18例（64.3%）发生不同程度肝炎,包括13例（46.5%）轻中型肝炎和5例（17.9%）重型肝炎,轻中型肝炎的中位发生时间为移植后19（7-23）个月,重型肝炎中位发生时间为移植后5（3-9）个月（P<0.05）。恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例在移植后18个月发生轻型乙肝再激活肝炎。拉米夫定组在移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活肝炎的累积发生率为3.0%、7.0%、15.0%;恩替卡韦组为0%、0%、1%（P<0.001）。拉米夫定组在移植后6、12、24个月发生重型乙肝再激活肝炎的累积发生率为3.0%、3.0%、4.0%;恩替卡韦组为0%、0%、0%（P<0.001）。拉米夫定组5例发生重型乙肝再激活肝炎患者中4例（80%）死于重型肝炎继发的多器官功能衰竭（multiple organ failure,M0F）,13例轻中型乙肝再激活肝炎患者经更换恩替卡韦lmg/d治疗后肝功能恢复正常,乙肝病毒DNA转阴。恩替卡韦组1例轻型乙肝再激活肝炎经保肝支持等治疗后恢复。（5）乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素分析:采用Cox比例风险模型对可能影响乙肝病毒再激活和相关肝炎的因素进行单变量和多变量回归分析,多因素分析结果显示抗乙肝病毒药物选择（HR=16.91,95%CI=8.25-52.23,P<0.001）和受者基线乙肝病毒 DNA 高低（HR=4.30,95%CI=2.23-11.58,P＜0.001）是乙肝病毒再激活的主要影响因素。而抗乙肝病毒药物选择（HR=6.40,95%CI=3.25-14.12,P＜0.001）是乙肝病毒再激活肝炎的主要影响因素。拉米夫定组和恩替卡韦组发生率大于5%的药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）有疲劳、腹痛、腹泻、头晕,两种药物的常见不良反应比例没有统计学差异（P＞0.05）,无3-4级药物相关的血液毒性和肾毒性。结论:1.异基因造血干细胞移植中存在乙肝过继免疫现象,与实体器官移植不同,是一种彻底的乙肝过继免疫重建。乙肝过继免疫可以将供者对乙肝病毒的正常免疫力通过造血干细胞移植过继给受者,使移植前缺乏乙肝表面抗体的受者在移植后获得抗体,对预防隐匿性乙肝病毒感染再激活有重要意义2.乙肝过继免疫还能减少移植前有乙肝表面抗体的受者在移植后丢失抗体,有效预防受者移植后发生乙肝病毒感染和再激活。3.更重要的是异基因造血干细胞移植的乙肝过继免疫能清除部分乙肝患者的乙肝表面抗原,并与核苷类抗乙肝病毒药物发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,有效预防了乙肝病毒再激活并能减少乙肝相关远期并发症的发生,意味着治愈了乙肝病毒感染。4.恩替卡韦能显着降低乙肝患者异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活率和重症肝炎发生率,疗效优于拉米夫定,恩替卡韦还显示出更强的抗病毒活性和更低的耐药发生率。恩替卡韦和拉米夫定能与乙肝过继免疫发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,但两种药物对清除乙肝表面抗原的作用并无差异,这一过程中乙肝过继免疫可能发挥更重要的作用。5.我们的研究结果提示,利用异基因造血干细胞移植中的乙肝过继免疫联合核苷类抗乙肝病毒药物预防和治疗移植患者的乙肝病毒感染是非常有应用前景的新方法。
陈镜如[5]（2019）在《金黄色葡萄球菌肠毒素C对异基因骨髓移植小鼠早期T细胞重建的影响》文中研究说明背景各种血液系统疾病,如急性淋巴细胞白血病、急慢性髓系白血病及重症再生障碍性贫血等仍是危及生命的重大疾病。而异基因骨髓移植是用放疗或者化疗等方法对受体进行预处理,以清除其体内的隐匿的肿瘤细胞和异常克隆细胞,再将供者骨髓移植给受者,使其造血和免疫功能能够重建进而达到治疗的目的。目前,异基因骨髓移植也是治疗血液系统疾病、免疫缺陷病及实体瘤的有效且公认的方法。然而异基因骨髓移植后感染、肿瘤复发及移植物抗宿主病等并发症仍是亟需解决的问题。机体经异基因骨髓移植放疗预处理后,长时间处于免疫缺陷期,导致T细胞输出的数量和功能下降。并且移植后T细胞,B淋巴细胞及自然杀伤细胞在重建过程中尤为缓慢。T细胞作为免疫的效应与调节细胞,在异基因骨髓移植后可以为受体提供免疫保护,并且在移植物抗肿瘤效应中也起到关键性作用。因此移植后T细胞的早期免疫重建的快速恢复是预防移植后感染及移植物抗宿主病的关键。促进移植后T细胞的有效重建一直是异基因骨髓移植领域的热点问题。目前,临床上加快移植后T细胞重建常用的方法是供体淋巴细胞输注,然而,此操作相对复杂,且容易引起难以控制的、严重的移植物抗宿主疾病。处于研究阶段的方法包括为受体提供一个新的T细胞分化发育的微环境,如胸腺移植等,此方法获得供体相对困难。本研究在移植后通过给予超抗原金黄色葡萄球菌肠毒素C,通过刺激T细胞增殖从而加快移植后的T细胞重建。金黄色葡萄球菌肠毒素C是一类典型的超抗原,由金黄色萄萄球菌产生的。它可直接与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子结合,不需经抗原提呈细胞处理,微量即可刺激大量T细胞增殖,并能活化NK细胞、B细胞、分泌多种细胞因子,是一种有效的T细胞激活剂。将其应用于异基因骨髓移植,利用其高效刺激T细胞扩增的超抗原特性,将在提高移植后免疫重建效率等领域有着良好的应用前景。研究目的通过建立异基因骨髓移植小鼠模型联合腹腔给与金黄色葡萄球菌肠毒素C,探讨其对异基因骨髓移植小鼠的T细胞早期重建的影响。旨在探索一种既能有效促进异基因骨髓移植后T细胞早期重建又易操作的新方法。研究方法1.异基因骨髓内骨髓移植以BALB/C雄性小鼠为受鼠,C57BL/6雄性小鼠为供鼠,在移植前12小时对受鼠进行全身性照射的预处理,照射总剂量为6.5Gy,剂量率为1Gy/min。于SPF房的实验台取C57BL/6供鼠的股骨和胫骨（去除肌肉）后,于无菌条件下取骨髓制成单细胞悬液,将细胞密度调整为1×109/mL。用微量注射器迅速将供鼠骨髓细胞悬液经膝关节关节面穿刺后注入受鼠胫骨骨髓腔内。2.分组及给药方法将其随机分为两组腹腔给药,给药14天。实验组给与100μL/g/d金黄色葡萄球菌肠毒素C,对照组给与同剂量的生理盐水。每天检测受鼠的体重变化、毛发、腹泻等情况。3.异基因骨髓移植后重建情况及效应分析移植2周后,取受鼠外周血及脾脏,加入相应的荧光标记抗体（PE-H-2Kb、APC-CD8a、PE/Cy7-CD4、PerCP/C y5.5-CD45）,流式细胞仪检查植入状态、分析各组T细胞亚群比例及CD44、CD621在初始T细胞中的比例。应用ELISA法检测小鼠血浆中细胞因子IFN-γ、IL-2和TNF-α分泌情况。观察记录移植物抗宿主病:移植后隔天观察受鼠的存活情况,并记录其体重变化、姿态、有无脱毛、腹泻程度等情况,进行移植物抗宿主病临床评分。研究结果实验组、对照组外周血CD8+T细胞比例（12.63±1.33）%、（6.67±0.53）%,组间差异有统计学意义（P<0.01）。实验组脾脏和外周血的CD4+T细胞比例分别为（1.798±0.110）%、（1.470±0.075）%,高于对照组（1.418±0.069）%、（1.112±0.064）%（P<0.05）。实验组血浆中分泌的细胞因子IFN-γ、IL-2和TNF-α水平分别为（383.7±49.22）pg/mL、（17.49±1.434）pg/mL 和（144.9± 14.38）pg/mL,高于对照组（230.0±13.17）pg/mL、（12.38±0.759）pg/mL 和（102.0±7.58）pg/mL,组间差异有统计学意义（P<0.05）。两组受鼠无明显的移植物抗宿主病表现。结论腹腔注射金黄色葡萄球菌肠毒素C能有效促进移植后T细胞早期重建,同时并不引起明显的移植物抗宿主病。
谢梦晗[6]（2020）在《慢性移植物抗宿主病危险因素分析及诊断性生物标志物研究》文中认为背景异基因造血干细胞移植（allogenetic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）是目前治疗许多恶性、非恶性血液病的有效手段,由于移植预处理方案的优化以及对症支持治疗的进展,造血干细胞移植患者的生存率较前明显提高。慢性移植物抗宿主病（chronic graft-versus-host disease,cGVHD）是异基因造血干细胞移植后患者后期非复发死亡（non recurrent death,NRD）的主要原因之一,可累及人体多个靶器官,造成不同程度损害,严重者可导致残疾,极度影响患者生存质量。慢性移植物抗宿主病的临床表现复杂多样,与自身免疫性疾病症状相似,发病机制尚未明确,主要的病理生理过程为炎症反应,常见的病理反应为纤维化。临床表现通常以局限性或广泛性器官受累为主要表现,累及器官主要包括皮肤、消化道、眼睛、肝、肺、生殖道、筋膜、关节、淋巴造血系统等。cGVHD的诊断在很大程度上取决于临床症状、靶器官病理检查及2014版美国国立卫生研究院（National Institutes of health,NIH）诊断标准。在 cGVHD 的发生发展过程中,缺乏具有特异性的临床表现形式和行之有效的诊断方法,尤其当临床表现与急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease,aGVHD）症状重叠时更加难以鉴别。对于cGVHD的诊断大多依赖临床医生经验及受累靶器官的病理活检,如在慢性移植物抗宿主病发生时能够明确诊断并及时干预治疗,能够有效降低死亡率,提高患者生存率及生存质量。因此寻找特异性较强的生物标志物对慢性移植物抗宿主病的明确诊断有重要意义。目的探讨患者发生慢性移植物抗宿主病的危险因素,为及早预测cGVHD发生提供参考;选择对诊断cGVHD有价值的生物标志物,为诊断cGVHD提供理论依据。方法选择从2015年01月至2019年10月于郑州大学第一附属医院血液科三病区行allo-HSCT患者共112例,收集患者临床资料及采集血液标本。根据是否发生cGVHD将患者分组,其中cGVHD组患者69例,无cGVHD组患者18例,其余25例患者失访或复发,另招募健康对照组18例,分析患者年龄、性别、诊断、供受者性别、供者类型、HLA位点相合度、预处理方案等因素对发生cGVHD的影响。用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA）法对3组血浆蛋白SGK1、ROCK2、CCL15、TGFβ、IL17表达水平进行测量,分析它们在3组中表达是否存在差异及可能临床意义。结果1、在112例患者中cGVHD的发生率为61.6%,中度cGVHD的发生率较高46.38%（32/69）,发生cGVHD的69例患者中28.99%（20/69）患者发生过aGVHD。cGVHD最多累及的部位依次为:皮肤、肝脏、粘膜、消化道、肺、血液系统、关节。2、发生cGVHD组平均年龄为35.35±11.02（岁）,无cGVHD组平均年龄为26.22±5.725（岁）,差异有统计学意义（P<0.05）;cGVHD在同胞全相合及无关供者全相合患者中的发生率为69.57%（32/46）,低于非全相合的发生率为90.24%（37/41）,差异有统计学意义（P<0.05）。余性别、诊断、供受者性别、供者类型、预处理方案等方面差异无统计学意义。3、SGK1血浆蛋白在cGVHD组表达水平为122.30±9.72pg/ml、ROCK2血浆蛋白在cGVHD组表达水平为342.30±35.22pg/ml,明显高于无cGVHD组（P<0.05）,在多器官受累患者中表达明显高于单器官受累患者（P<0.05）,ROCK2、SGK1浓度在不同靶器官中表达无差异（P>0.05）。其中ROCK2蛋白浓度在重度cGVHD中高表达（P<0.05）。4、重度cGVHD患者生存时间为14.5个月,比轻度（20个月）及中度（19个月）cGVHD患者生存时间短（P<0.05）,年龄、HLA位点、SGK1蛋白浓度、ROCK2蛋白浓度对生存时间无显着影响（P>0.05）。
冯晶晶[7]（2019）在《γδT17细胞在肠道急性移植物抗宿主病中的作用及机制研究》文中指出急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease,aGVHD）目前仍然为异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）后最严重、富有挑战性的并发症之一,allo-HSCT后aGVHD发病率约为40-60%,主要累及皮肤、胃肠道及肝脏。其中,肠道aGVHD目前风险高且仍较难治愈,成为allo-HSCT后死亡的重要原因之一,然而,受限于取材困难、区域性关注度少等因素,aGVHD发生发展过程中肠道区域免疫细胞的动态变化及相互作用仍不明确。本研究中我们建立了成熟稳定的小鼠异基因骨髓移植及aGVHD模型,利用肠道黏膜单细胞分离技术,检测了移植后aGVHD小鼠肠道黏膜固有层中T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞、髓系来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell,MDSC）、树突状细胞（dendritic cell,DC）、固有免疫细胞（innate lymphoid cells,ILC）等数量变化规律及其与aGVHD关系;分析肠道黏膜屏障中重要细胞因子IL-17A、IL-22的变化及其分泌细胞,发现分泌IL-17的γδT（γδT17）细胞为肠道黏膜固有层IL-17A及IL-22的主要来源;利用单细胞qPCR技术对骨髓移植小鼠肠道黏膜γδT17细胞生物学特性进行鉴定,筛选出γδT17细胞在肠道中发挥其免疫调节功能的可能作用机制;最后,本研究建立体外诱导IL-22+γδT17细胞培养体系,发现肠道γδT17细胞为aGVHD中发挥肠道保护作用的关键细胞亚群,并对其调控作用及相关机制进行深入探讨。本研究对于揭示aGVHD中肠道区域免疫特性、发现潜在预防新策略及治疗新靶点具有重要的理论和实际意义。第1章 骨髓移植后小鼠肠道细胞亚群研究目的:目前aGVHD发生发展过程中肠道黏膜固有层各种免疫细胞组成、来源及变化尚无较为全面的报道。本部分就骨髓移植后小鼠肠道黏膜固有层细胞亚群进行研究,探索无aGVHD及aGVHD小鼠T细胞、B细胞、NK细胞、MDSC、巨噬细胞、DC等常见免疫细胞来源及其变化规律。方法:我们以Balb/c背景小鼠为受者,以C57/B6背景小鼠为供者建立稳定的小鼠骨髓移植aGVHD模型;于移植后第二周从无aGVHD组小鼠及aGVHD组小鼠中随机选取小鼠,取其肠道观察其损伤状态,利用胶原酶、EDTA、DNA酶等混合而成的消化液将肠道黏膜分离为单个细胞,并利用不同浓度的percoll液将细胞过滤。随后利用流式细胞术检测细胞种类、数量及来源等生物学特性。结果:建立稳定的小鼠骨髓移植aGVHD模型后,我们观察到小鼠体重下降、弓背、腹泻及头面部、背部脱毛等aGVHD症状。解剖后发现小肠肠腔变细,肠壁红色且较薄,肠腔内多处深色稀水样大便残留等。肠道黏膜固有层CD3+T细胞、CD19+B细胞、NK细胞、MDSC、巨噬细胞、DC大部分均表达供者小鼠C57/B6特异性蛋白H2kb。进一步发现,无aGVHD小鼠肠道黏膜固有层B细胞数量相对最多,其次为NK细胞、MDSC、DC、T细胞、巨噬细胞;而aGVHD小鼠T细胞数量相对最多,其次为NK细胞、MDSC、巨噬细胞、B细胞。同一种细胞进行两组比较分析,aGVHD小鼠T细胞多于无aGVHD小鼠,而B细胞、NK细胞、MDSC及DC少于无aGVHD小鼠,巨噬细胞在两组中无显着性差异。结论:骨髓移植后小鼠肠道黏膜固有层免疫细胞大部分为供者来源,aGVHD发生时T细胞明显扩增,具有免疫抑制功能的MDSC明显数量受损。第2章 骨髄移植后小鼠肠道IL-17、IL-22变化及其分泌细胞研究目的:细胞因子在aGVHD的发生发展过程中起重要作用,其中IL-17与IL-22均为具有复杂作用的重要细胞因子。目前小鼠骨髓移植模型中肠道黏膜IL-17、IL-22分泌来源仍不清楚,因此本章节将对肠道IL-17、IL-22分泌细胞及其数量等相关生物学特性进行研究。方法:建立小鼠异基因骨髓移植模型后,于移植后第二周从无aGVHD组小鼠及aGVHD组小鼠中随机选取小鼠,取肠道黏膜固有层细胞进行多色流式检测,分析统计细胞IL-17与IL-22分泌细胞种类及比例。结果:骨髓移植后小鼠肠道黏膜固有层免疫细胞IL-17分泌能力无显着性差异,aGVHD组小鼠IL-22分泌能力低于无aGVHD组。两组肠道IL-17A、IL-22主要来源于供者γδT细胞,aGVHD组小鼠肠道中γδT17细胞占供者细胞比例显着低于无aGVHD组,aGVHD组IL-22+γδT17细胞也同样低于无aGVHD组。结论:γδT细胞为骨髓移植后肠道黏膜IL-17、IL-22的主要分泌来源,分泌IL-22的γδT17细胞可能是肠道aGVHD中发挥保护作用的关键细胞亚群,但具体作用和机制仍有待进一步研究和阐明。第3章γδT17细胞在肠道aGVHD中的生物学特性及作用机制研究目的:γδT细胞是一类广泛分布于皮肤肠道等黏膜组织的非MHC限制性固有免疫细胞,被称为适应性免疫和固有免疫的桥梁。γδT细胞的不同亚群在aGVHD的病理过程中可能发挥着致病或者保护的不同作用。然而,小鼠aGVHD中肠道γδT17细胞的生物学特性及其与MDSC等免疫细胞及IEC等基质细胞之间的作用机制尚无报道。方法:首先取移植后无aGVHD组及aGVHD组小鼠肠道,将两组小肠进行免疫荧光染色及拍摄。我们进一步取野生型供者C57/B6小鼠、移植后无aGVHD小鼠、aGVHD小鼠肠道单细胞,染色后利用分选CD45+CD3+γδTCR+细胞,分选后的细胞进行单细胞qPCR检测,筛选其表型与功能。利用IL-1β+IL-23联合全反式维甲酸方案诱导脾脏细胞,检测γδT细胞IL-17、IL-22分泌能力,利用最优诱导方案建立aGVHD模型。结果:小肠免疫荧光提示γδTCR与IL-17A在肠道黏膜固有层处存在共定位。单细胞qPCR结果显示移植后小鼠γδT17细胞高表达il17a、il17f、il8、csf2、IL23R,Il17ra、Il17rc、Ocln等基因,IL-22+γδT17 比 IL-22-γδT17 高表达Il23r、Id2、Steap4、Tlr1、ccr9等基因。在aGVHD发生时,γδT17细胞notch2、csf2、il22基因表达均低于无 aGVHD 组。1Ong/ml IL-1 与 1Ong/ml IL-23 与 1μm RA 培养体系 IL-22+γδT17细胞诱导效率最高。IL-22+γδT17细胞升高可减轻aGVHD严重程度及降低aGVHD死亡率。结论:γδT17细胞存在于骨髓移植后小鼠肠道黏膜固有层,IL-22+γδT17细胞可能为肠道中发挥保护作用的关键细胞亚群,其可能通过分泌细胞因子促进肠道上皮修复、支持肠道紧密连接、招募MDSC抑制免疫反应,Il23r、Id2、Steap4、Tlr1、ccr9、notch2可能为参与γδT17细胞IL-22等细胞因子表达调控的调节因子。IL-22+γδT17细胞在aGVHD过程中具有重要的保护作用。
陆英,张祥忠,刘相富,李芳,林东军[8]（2014）在《间充质干细胞输注对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果》文中研究说明背景:间充质干细胞的免疫学特性为其作为临床治疗移植物抗宿主病提供了可能。目的:分析骨髓间充质干细胞输注的安全性以及对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果。方法:8例恶性血液病患者在异基因造血干细胞移植后出现激素耐药重度急性移植物抗宿主病,在原有免疫抑制治疗的基础上给予输注间充质干细胞1×106/kg,分别输注1-4次。结果与结论:8例患者中6例经间充质干细胞治疗有效（2例完全缓解,4例部分缓解）,2例无效。5例皮肤病变中4例得到改善,1例无效;3例口腔病变中2例得到完全缓解,1例部分缓解。2例肝脏病变以及2例胃肠道病变均获得完全缓解。3例眼睛病变、1例闭塞性支气管炎以及1例泌尿系统移植物抗宿主病无效。在随访中位时间28（7-62）个月期间,8例患者中3例在输注间充质干细胞后3个月内出现移植后淋巴增殖性疾病。结果表明间充质干细胞输注对皮肤、肝脏、胃肠道、口腔移植物抗宿主病有一定的疗效,对眼睛、肺部以及泌尿系统的移植物抗宿主病无效果。间充质干细胞输注过程安全,间充质干细胞的使用是否与移植后淋巴增殖性疾病的发生有关需要更多病例资料的证实。
万鼎铭,刘郁叶,曹伟杰,邢海洲,谢新生,王叨,张素平,李丽,陈晓娜,孙琳琳[9]（2018）在《亲缘单倍体外周血造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征:2年21例随访》文中指出背景:近年来,亲缘单倍体造血干细胞移植技术已逐渐完善成熟,单倍体相合异基因造血干细胞移植也可成为恶性血液病的重要治疗选择手段。目的:观察亲缘单倍体外周血造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效。方法:对21例骨髓增生异常综合征患者行亲缘单倍体外周血造血干细胞移植的临床资料进行回顾性分析。单倍体外周血移植预处理方案均采用改良的BU/CY+ATG方案,应用环孢素+吗替麦考酚酯+短程甲氨蝶呤±巴利昔单抗预防移植物抗宿主病。结果与结论:①21例骨髓增生异常综合征患者行亲缘单倍体外周血造血干细胞移植中位随访时间333 d（22-1 222 d）;其中粒细胞缺乏期感染率76%（16/21）;粒细胞植入率100%（21/21）,中位植入时间12 d（7-17 d）,血小板植入率81%（17/21）,中位植入时间14 d（7-68 d）;②移植物抗宿主病累计发生率52%（11/21）,其中急性移植物抗宿主病发生率29%（6/21）,慢性移植物抗宿主病发生率24%（5/21）;出血性膀胱炎发生率38%（8/21）;移植后复发率5%（1/21）;③21例患者2年内非复发死亡率48%（10/21）,2年无病生存率46.8%;④结果显示,在无人类白细胞抗原同胞相合及非血缘全相合供者的情况下,亲缘单倍体外周血造血干细胞移植可成为骨髓增生异常综合征患者安全有效可行的替代治疗选择。
李华晖[10]（2017）在《重型地中海贫血患者同胞造血干细胞移植后移植物抗宿主病相关危险因素分析》文中指出目的研究影响重型地中海贫血患者同胞造血干细胞移植后移植物抗宿主病（GVHD）的相关危险因素。方法回顾分析237例在广西医科大学第一附属医院接受同胞异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的重型地中海贫血患者的临床资料,采用单因素分析及多因素分析方法分析影响地贫患者移植术后GVHD的危险因素。纳入的因素包括:患者性别、患者年龄、肝脏大小、血清铁蛋白水平、预处理方案中抗人胸腺细胞球蛋白（ATG）的使用、供者性别、供者年龄、女供男的移植方式、人白细胞抗原（HLA）相合程度、血型相合程度、移植方式和回输总有核细胞数。结果237例患者中30例（12.65%）出现GVHD。27例（11.3%）出现a GVHD。其中,18例（7.6%）为Ⅱ-Ⅳ级a GVHD。9例（3.8%）患者出现慢性移植物抗宿主病（c GVHD）。单因素分析显示患者年龄、供者年龄、HLA相合程度、移植物来源为影响Ⅱ-Ⅳ级a GVHD的危险因素。多因素分析显示供者年龄、HLA相合程度和移植物来源为Ⅱ-Ⅳ级a GVHD的独立危险因素。HLA不全相合组的Ⅱ-Ⅳ级a GVHD累积发生率（40.0%）显着高于HLA相合组的Ⅱ-Ⅳ级a GVHD累积发生率（6.9%）（P=0.003）。外周血联合骨髓组的Ⅱ-Ⅳ级a GVHD累积发生率（14.9%）显着高于脐带血联合骨髓组的Ⅱ-Ⅳ级a GVHD累积发生率（0.8%）（P<0.001）。供者年龄≥10岁组的Ⅱ-Ⅳ级a GVHD累积发生率（25.0%）显着高于供者年龄<10岁组（4.0%）（P<0.001）。单因素分析显示供者年龄、患者移植前肝脏大小和ATG使用剂量为影响c GVHD的危险因素。多因素分析显示供者年龄和ATG的使用剂量是c GVHD的独立危险因素。供者年龄≥10岁组的c GVHD发生率（13.9%）显着高于供者年龄<10岁组的c GVHD累积发生率（2.0%）（P<0.001）。ATG 10mg组的c GVHD累积发生率（2.0%）显着低于ATG 8mg的c GVHD累积发生率（14.7%）（P<0.001）。结论HLA相合程度、移植物来源和供者年龄是影响Ⅱ-Ⅳ级a GVHD发生率的独立危险因素。ATG的使用剂量、供者年龄为c GVHD的独立危险因素。
二、骨髓移植后的慢性移植物抗宿主病（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、骨髓移植后的慢性移植物抗宿主病（论文提纲范文）
（1）干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血：研究应用与进展（论文提纲范文）
| 文章快速阅读： |
| 文题释义： |
| 0引言Introduction |
| 1 资料和方法Data and methods |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 入选标准 |
| 1.3 资料提取与文献质量评价 |
| 2 结果Results |
| 2.1 HLA全相合无关供者造血干细胞移植 |
| 2.1.1 HLA全相合无关供者造血干细胞移植的治疗时间 |
| 2.1.2 HLA全相合无关供者造血干细胞移植的治疗对象 |
| 2.1.3 HLA全相合无关供者造血干细胞移植和HLA匹配 |
| 2.1.4 HLA全相合无关供者造血干细胞移植的预处理方案 |
| 2.1.5 HLA全相合无关供者造血干细胞移植的干细胞源选择 |
| 2.2 非血缘脐血移植 |
| 2.3 单倍体相合造血干细胞移植 |
| 3 总结与展望Conclusions and prospects |
（3）单倍体相合造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病小鼠模型的建立及其评价（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 嵌合体检测 |
| 2.2 慢性移植物抗宿主病的临床评分结果 |
| 2.3 慢性移植物抗宿主病的病理评分结果 |
| 3 讨论 |
（4）异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 研究背景 |
| 参考文献 |
| 第二章 异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的疗效对比研究 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词简表 |
| 博士研究生期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（5）金黄色葡萄球菌肠毒素C对异基因骨髓移植小鼠早期T细胞重建的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 研究背景 |
| 1.1 骨髓移植的历史进程及临床研究进展 |
| 1.2 T细胞的发育活化及T细胞在移植后的重建 |
| 1.3 目前对促进移植后免疫重建的研究热点 |
| 1.4 异基因骨髓移植联合腹腔注射SEC研究的依据及优势 |
| 第二章 异基因骨髓移植模型建立后植入情况检测及评价其抗GVHD效应 |
| 2.1 材料和方法 |
| 2.2 实验结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 结论 |
| 第三章 异基因骨髓移植模型联合腹腔注射金黄色葡萄球菌肠毒素C的免疫重建效应分析 |
| 3.1 材料和方法 |
| 3.2 实验结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间成果 |
| 致谢 |
（6）慢性移植物抗宿主病危险因素分析及诊断性生物标志物研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 引言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象及分组 |
| 1.2 预处理方案 |
| 1.3 支持治疗 |
| 1.4 干细胞动员和采集 |
| 1.5 植活标准 |
| 1.6 预防移植物抗宿主病 |
| 1.7 cGVHD的诊断及分级 |
| 1.8 cGVHD的治疗 |
| 1.9 血浆标本采集 |
| 1.10 主要试剂和仪器 |
| 1.11 实验步骤 |
| 1.12 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 cGVHD发生情况 |
| 2.2 慢性移植物抗宿主病发生的危险因素单因素分析 |
| 2.3 ELISA数据结果分析 |
| 2.4 cGVHD发生危险因素多因素分析 |
| 2.5 慢性cGVHD的发生程度对无原发病复发生存时间的影响 |
| 2.6 其他因素与生存时间 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 慢性移植物抗宿主病生物标志物的研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（7）γδT17细胞在肠道急性移植物抗宿主病中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 1 第一章 骨髓移植后小鼠肠道黏膜固有层细胞亚群研究 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 实验材料 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 实验结果 |
| 1.5 讨论 |
| 2 第二章 骨髓移植后小鼠肠道IL-17、IL-22变化及其分泌细胞研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.5 讨论 |
| 3 第三章 γδT17细胞在肠道aGVHD中的生物学特性及作用机制研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.5 讨论 |
| 4 第四章 总结 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在读期间所取得的科研成果 |
（8）间充质干细胞输注对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果（论文提纲范文）
| 文章亮点: |
| 0引言Introduction |
| 1 对象和方法Subjects and methods |
| 设计: |
| 时间及地点: |
| 对象: |
| 诊断标准: |
| 纳入标准: |
| 排除标准: |
| 方法: |
| HLA配型、预处理以及移植物抗宿主病的预防: |
| 移植物抗宿主病疗效判断: |
| 间充质干细胞的制备: |
| 间充质干细胞分离、培养及表型鉴定: |
| 间充质干细胞的输注: |
| 主要观察指标: |
| 2 结果Results |
| 2.1 参与者数量分析 |
| 2.2 移植物抗宿主病的累及器官 |
| 2.3 间充质干细胞的治疗效果 |
| 2.4 间充质干细胞输注治疗移植物抗宿主病综合评价 |
| 2.5 间充质干细胞对闭塞性系支气管炎的治疗效果 |
| 2.6 间充质干细胞对膀胱移植物抗宿主病的治疗效果 |
| 2.7 临床转归 |
| 2.8 不良反应 |
| 3 讨论Discussion |
| 3.1 间充质干细胞治疗移植物抗宿主病概况 |
| 3.2 本组间充质干细胞治疗移植物抗宿主病不同受损器官效果分析 |
| 3.3 间充质干细胞与移植后淋巴增殖性疾病 |
| 作者贡献: |
| 利益冲突: |
| 伦理要求: |
| 学术术语: |
| 作者声明: |
（9）亲缘单倍体外周血造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征:2年21例随访（论文提纲范文）
| 文章快速阅读: |
| 文题释义: |
| 缩略语: |
| 0引言Introduction |
| 1 对象和方法Subjects and methods |
| 1.1 设计 |
| 1.2 时间及地点 |
| 1.3 对象 |
| 1.4 方法 |
| 1.4.1 治疗药物 |
| 1.4.2 移植前预处理方案 |
| 1.4.3 外周血造血干细胞的动员和采集 |
| 1.4.4 移植物抗宿主病的诊断、预防及治疗 |
| 1.4.5 出血性膀胱炎的预防 |
| 1.4.6 铁过载的治疗 |
| 1.4.7 感染的预防与监测 |
| 1.4.8 支持治疗 |
| 1.5 主要观察指标及评估标准 |
| 1.5.1 感染 |
| 1.5.2 出血性膀胱炎 |
| 1.5.3 造血重建和嵌合体检测 |
| 1.5.4 复发 |
| 1.5.5 死亡 |
| 1.6随访时间 |
| 1.7 统计学分析 |
| 2 结果Results |
| 2.1 研究对象入组流程图 |
| 2.2 感染的临床特点 |
| 2.3 移植后植入情况 |
| 2.4移植后移植物抗宿主病的发生率 |
| 2.5 出血性膀胱炎的累计发生率 |
| 2.6 移植后复发率 |
| 2.7 无病生存率 |
| 2.8 死亡率 |
| 3 讨论Discussion |
（10）重型地中海贫血患者同胞造血干细胞移植后移植物抗宿主病相关危险因素分析（论文提纲范文）
| 个人简历 |
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 病例及方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述：移植物抗宿主病研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、骨髓移植后的慢性移植物抗宿主病（论文参考文献）
- [1]干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血：研究应用与进展[J]. 丁宇斌,唐玉凤,唐旭东. 中国组织工程研究, 2020(19)
- [2]异基因造血干细胞移植后造血和免疫功能重建及并发症的比较[J]. 杨凯,刘启发,孙竞,范志平. 中国临床康复, 2006(21)
- [3]单倍体相合造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病小鼠模型的建立及其评价[J]. 吴远彬,郭坤元,陆志刚,周健,宋朝阳,吴秉毅,吴顺杰. 中国组织工程研究与临床康复, 2008(12)
- [4]异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究[D]. 尚晋. 南方医科大学, 2016(04)
- [5]金黄色葡萄球菌肠毒素C对异基因骨髓移植小鼠早期T细胞重建的影响[D]. 陈镜如. 南方医科大学, 2019(01)
- [6]慢性移植物抗宿主病危险因素分析及诊断性生物标志物研究[D]. 谢梦晗. 郑州大学, 2020(02)
- [7]γδT17细胞在肠道急性移植物抗宿主病中的作用及机制研究[D]. 冯晶晶. 浙江大学, 2019(03)
- [8]间充质干细胞输注对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果[J]. 陆英,张祥忠,刘相富,李芳,林东军. 中国组织工程研究, 2014(23)
- [9]亲缘单倍体外周血造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征:2年21例随访[J]. 万鼎铭,刘郁叶,曹伟杰,邢海洲,谢新生,王叨,张素平,李丽,陈晓娜,孙琳琳. 中国组织工程研究, 2018(05)
- [10]重型地中海贫血患者同胞造血干细胞移植后移植物抗宿主病相关危险因素分析[D]. 李华晖. 广西医科大学, 2017(08)