一、心律失常性猝死的预测（论文文献综述）
王华鹏[1]（2021）在《《临床实践中的心力衰竭》第2章汉译实践报告》文中提出医学是人类共同的瑰宝,守护着人类的健康。基于当下新冠疫情的进展,了解医学知识可以引发公众对健康问题的关注。医学的进步离不开各国之间的交流,在此过程中,医学文献的翻译就显得尤为重要。本报告通过翻译医学英文书籍《临床实践中的心力衰竭》（第2章）,从词汇和句法两个层面归纳了医学英语的翻译方法,供相关领域的译者参考,并为中国医务人员提供国外心力衰竭的治疗研究结果。此报告描述了翻译实践的整个过程,包括项目介绍、翻译过程描述、理论框架、案例分析与总结。此翻译实践为医学翻译,专业性强,在医学词汇、缩略词、名词化、被动句、定语从句、状语从句,语篇衔接与连贯等方面均有所体现。医学翻译应遵循忠实的原则,译文的语言应尽量专业、凝练,符合医学汉语的表达。报告以彼得·纽马克的翻译理论为指导,结合实例探讨适合医学英语翻译的策略及方法,如词性转换、句子切分与合并、句式重组等,使译文语义恰当,易于让译入语读者接受。此实践报告总结的翻译策略和方法,试图探索解决医学翻译难点的方法,加深了笔者对医学翻译的理解;并由此总结出医学英语汉译的经验,包括参考平行文本,建立医学术语及缩略词库,长难句解析等。报告旨在向其他其他从事医学翻译的译者们学习和交流,共同寻找应对医学翻译困难的方法,从而产出高质量的译文。
张培培[2]（2021）在《高钙诱导的心脏电交替及其致心律失常作用机制的研究》文中进行了进一步梳理背景心脏电交替现象指在恒定心率下的心电图波形、振幅等呈周期性地交替变化,它是心脏机械功能障碍和电活动不稳定性的重要表现。心脏电交替与临床上某些心脏疾病关系密切,能增加恶性室性心律失常和心脏猝死（sudden cardiac death,SCD）的发生风险,尤其在广泛的病理条件下,包括缺血性心脏病、心力衰竭和心肌梗死等,更容易诱发致命性的心律失常。SCD的发生主要源于恶性室性心律失常,而心脏电交替是导致恶性室性心律失常发生已知的重要危险因素。已有大量的临床前瞻性研究证明心脏电交替、恶性室性心律失常和SCD的发生有直接的因果关系,但心脏电交替产生的具体机制到目前为止仍尚无定论。现在普遍认为,心脏电交替现象是室性心律失常发生的先兆,在心律失常底物的产生中起主要作用,并促进折返现象,最终导致持续性心律失常的发生。在细胞水平上,心脏交替指在恒定的刺激频率下,心肌收缩力、动作电位时程（action potential duration,APD）和细胞内钙离子释放的周期性、间歇性的交替变化。因此,了解细胞水平上心脏电交替的发生机制对阐明心脏电交替诱发心律失常的机理意义重大。T波交替（T-wave alternans,TWA）指心室动作电位复极过程中周期性的交替变化,其是心脏电交替的一种常见的特殊形式,与室性心律失常及SCD易感性增加有关。TWA可在多种临床情况下观察到,包括先天性或获得性长QT间期综合征和缺血性心脏病、肥厚型心肌病以及终末期心力衰竭等。在不同临床和实验条件下发现TWA促进室性心律失常的恶性发展,增加SCD的发生概率。这一现象提示TWA可能普遍存在SCD发生的病理生理过程中,表明心脏电交替在抗心律失常治疗中具有重要临床指导意义。虽然现有数据表明,致心律失常性的TWA是临床风险的重要标志,但TWA的分子机制尚未阐明,且TWA引发SCD的潜在作用机理仍不清楚。因此,更深入地理解心脏电交替致心律失常发生的基本机制对识别高危患者和开发新的抗心律失常的治疗方法是至关重要的。大量模拟和观察性实验研究发现心脏电交替与心肌细胞的膜电位和钙循环的不稳定性有关,由于这两个参数之间存在许多反馈途径,因此心脏电交替确切的细胞机制仍存在争议。近年来,细胞钙循环调节的不稳定性逐渐成为心脏电交替促心律失常发生机制的研究热点。除了多种细胞膜离子流（如L-型钙电流、钠钙交换电流、钙依赖型离子流等）参与胞内钙循环调节外,调节肌浆网钙释放和回收相关的蛋白在胞内钙稳态维持中也起着重要的作用。这一现象提示心脏电交替的形成涉及多个离子通道和相关调节蛋白综合作用的结果。因此,把抗交替性心律失常的研究和治疗主要集中在单一离子通道上会存在一定的局限性。尽管已做了大量的研究工作,仍需要更多的机制研究来帮助寻找新的治疗靶点并更好地设计抗心律失常的治疗方法。钙依赖型PKC（protein kisase C,PKC）参与心脏多种离子通道活动的调控,包括心肌细胞钙稳态的调节,同时其本身也受到钙的反馈调节。越来越多的证据表明,钙超载可增强和促进PKC的激活,与室性心律失常的发生密切相关。然而,钙依赖型PKC对致心律失常性的心脏电交替活动的作用未见报道,因此对PKC、心脏交替、室性心律失常三者之间关系的研究有助于阐明心脏电交替致心律失常的发生机制。本研究通过建立高钙诱导心脏交替的病理模型,并在此基础上进一步探究心脏电交替致心律失常发生的分子机制,从而为治疗心脏交替致心律失常的新途径提供科学依据。研究内容1.高钙诱导中层心室肌细胞交替的模型的建立目的:通过胞内高钙干预成功诱导出心肌细胞交替方法:急性酶解法获取单个的中层左心室肌细胞。应用全细胞膜片钳的电流钳模式记录细胞动作电位的变化;通过双重激发荧光光电倍增系统测量心肌细胞内钙瞬变的变化;通过可视化动缘探测系统持续记录中层心室肌细胞收缩幅度的情况。结果:在单个中层心室肌细胞中,通过增加细胞内游离钙离子浓度,成功地诱导出了动作电位时程交替（APD-ALT）。高钙诱导的APD-ALT不仅表现出了钙浓度依赖性,还具有频率依赖性,且细胞内高钙可以降低频率诱导APD-ALT发生的阈值。此外,在高钙（7.2 m M）灌流的心室肌细胞中,成功观察到胞内钙瞬变交替（Ca T-ALT）和肌小节收缩幅度的交替。结论:成功建立了高钙诱导心室肌细胞交替的模型,表明高钙干扰胞内钙稳态调节导致了心脏交替的发生。2.高钙诱导心肌细胞交替与L-型钙电流(L-type calcium currents,ICaL)和胞内钙离子浓度变化的关系目的:确定胞内高钙的条件下诱导的心肌细胞交替与ICaL与胞内钙离子变化的关系方法:应用全细胞膜片钳技术分别在电流钳和电压钳模式下记录高钙的条件下细胞动作电位变化和L-型钙电流变化,并观察给药前后高钙诱导的APD-ALT变化。结果:高钙诱导的动作电位时程交替（APD-ALT）在动作电位的平台期最明显,同时发现ICaL阻滞剂硝苯地平可以消除高钙诱导的APD-ALT。但是,在高钙干预前后并没有发现ICaL的交替变化,表明高钙的条件下APD-ALT的发生并不是由于高钙诱导ICaL交替变化所导致的。透膜的钙离子螯合剂BAPTA-AM也对高钙诱导的APD-ALT表现出了明显的抑制作用。此外,结果显示硝苯地平和BAPTA-AM还可以消除高钙诱导的钙瞬变交替和肌小节幅度交替。结论:高钙条件下不会发生ICaL交替,此时发生的心肌细胞电交替是由于心肌细胞钙循环障碍所致。通过使用硝苯地平抑制ICaL内流和钙离子螯合剂BAPTA-AM直接降低胞内钙浓度均可以消除高钙诱导的心肌细胞交替现象,表明高钙条件下ICaL和胞内钙离子的动态变化与心肌细胞交替的发生有很强的相关性。3.调节PKC活性对高钙诱导的心脏交替致心律失常发生的影响目的:证明PKC传导通路参与高钙诱导的致心律失常性的心脏交替的发生和发展方法:应用全细胞膜片钳记录在电流钳记录细胞动作电位;应用钙荧光指示剂（Fura-2/AM）负载细胞测定胞内钙瞬态（Ca T）动态变化。另外,采用生物心电图信号采集与分析系统观察灌流的离体心脏心电图的变化。此外,蛋白印迹法检测了离体心脏灌流后左心室肌组织PKCα蛋白表达情况。结果:高钙诱导的APD-ALT不仅可以被PKC抑制剂BIM完全消除,同时应用PKC另一种选择性抑制剂G?6976表现出了类似的抑制作用。此外,PKC激活剂PMA在正常钙浓度水平可以诱导出APD-ALT现象。另外,BIM有效地预防高钙灌流液灌流的单个中层心室肌细胞中的Ca T-ALT发生,并且显着降低高钙导致的胞内钙瞬变紊乱的发生率。在离体心脏灌流中,BIM不仅预防高钙诱发的心电图上T波交替的出现,而且还大大降低了室性心律失常包括室颤和室速的发生率。此外,BIM降低了经高钙预处理的离体心脏组织中的PKCα蛋白水平。结论:PKC的过度活化可以促进心肌细胞交替的发生,药理学抑制PKC的活性可以降低心脏交替性室性心律失常的发生,表明药源性地抑制PKC的激活可能成为抗心律失常研究和治疗的新靶点。研究意义:本研究首次建立了高钙诱导心脏交替的病理模型,并在此基础上进一步探究致心律失常性的心脏交替的机制。结果发现通过药理性调节钙依赖性PKC的活性可以预防和控制与致心律失常性心脏交替的发生,证明了钙依赖性PKC信号传导通路对致心律失常性心脏交替发生的过程中钙稳态的维持起到重要的调节作用。这一认识不仅为心脏交替形成的分子学机制提供了新见解,也为预防与钙循环调节障碍相关的促心律失常性心脏交替的发生奠定了药理基础。
沈利水[3]（2021）在《致心律失常性右室心肌病的预后特征分析及模式动物的构建策略研究》文中指出第一部分 致心律失常性右室心肌病心室受累特征及其临床预后研究目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）是一组以右室心肌被纤维脂肪组织进行性替代为特征的遗传性心肌病。除累及右室外,双心室受累的情况并不少见,目前有关不同心室受累人群的临床特征及远期预后缺少系统报道。本研究旨在通过大样本研究,探索我国ARVC人群的心室受累特征,总结分析不同受累亚型的临床表型差异及与预后之间的相关性,为ARVC的精准预后评估提供依据。方法 自2007年6月至2017年2月,连续入选在我院确诊为ARVC并行心脏磁共振检查的患者。根据左室射血分数（LVEF）,将患者分为单纯右室受累组（RV组）和双室受累组（BiV组）。分析比较两组患者的基线临床特征及远期结局的差异。主要观察终点为全因死亡、心脏移植和两者的复合终点,次要终点为室速发作。通过多因素Cox回归分析确立独立预测复合终点的临床变量。结果 共255例患者（年龄37±15岁,男性183例）符合入选标准,其中BiV组137例,RV组118例。与RV组相比,BiV组患者年龄较大,病程较长,心力衰竭（28%vs.8%,P<0.001）和晕厥（33%vs.21%,P=0.038）发生率高,心脏除极时间较长（116±44msvs.105±25ms,P=0.010）,V4-V6 导联 T 波倒置（44%vs.19%,P<0.001）和肢体导联QRS波低电压（39%vs.15%,P<0.001）发生率高,右心室扩张和局部室壁活动异常更为明显,具有更低的右室射血分数（28±9%vs.31±9%,P=0.009）。复合终点中位随访时间为66个月,共发生31例（BiV组21例,RV组10例）死亡和28例（BiV组20例,RV组8例）心脏移植。随访期间BiV组有99例（72%）;RV组有89例（75%）出现室速事件。BiV组患者的累积生存率、无心脏移植生存率和无复合终点生存率均显着低于RV组（log rank P<0.05）,而两组的累积无室速生存率无明显统计学差异。多因素回归分析发现晕厥史（HR 2.63,95%CI 1.27-5.42,P=0.009）、心脏骤停史（HR 6.68,95%CI 3.44-12.98,P<0.001）和左室射血分数（LVEF）（HR0.96,95%CI 0.94-0.99,P=0.003）均是 ARVC 双室受累者出现复合终点的独立预测因素,而植入埋藏式心脏转律除颤器（ICD）可显着改善预后（HR 0.27,95%CI 0.10-0.76,P=0.012）。结论 在ARVC中,双室受累较为常见,临床表现更为严重,显着增加全因死亡、心脏移植及两者复合终点的发生风险。晕厥史、心脏骤停史和低LVEF是影响ARVC双室受累者临床预后的独立危险因素,而ICD的植入可显着改善预后。第二部分 致心律失常性右室心肌病双心室受累患者的电生理特征及导管消融预后目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）患者具有较高的室性心动过速（VT）发生风险,经导管射频消融治疗可减少VT发作负荷。目前有关ARVC双心室受累患者的心电生理特征和VT消融疗效尚缺少相关报道。本研究旨在探讨ARVC双室受累者的临床特点、消融疗效及VT复发的预测因素。方法 自2010年7月至2018年3月,连续入选在我院确诊为ARVC,有心脏磁共振检查数据,并因持续性VT行导管消融的患者。根据左室射血分数（LVEF）,将患者分为单纯右室受累组（RV组）和双室受累组（BiV组）。分析两组患者的VT特征、电生理参数差异及导管消融的近远期疗效。主要观察终点为VT复发,次要终点为全因死亡率、心脏移植和两者的复合终点。通过多因素Cox回归分析确立双室受累患者消融术后VT复发的独立危险因素。结果 共98例患者（年龄36±14岁,男性85例）符合入选标准,其中BiV组50例,RV组48例。BiV组患者的临床VT周长较短（305±73msvs.342±70ms,P=0.036）,电生理刺激后VT诱发率高（90%vs.69%,P=0.009）,VT主要起源于右室（48/50,96%）,有30%患者（15/50）存在左室来源的室性心律失常（室性早搏12例;VT 10例）。与右室VT相比,左室VT周长较短（268±29msvs.302±49ms,P=0.040）,30%合并血流动力学异常,室速的关键部位主要位于左室基底部下壁和基底部游离壁。两组患者的急性消融成功率无明显差异。室速终点平均随访时间51±34个月,两组患者的累积无VT生存率无统计学差异（logrank P=0.353）。复合终点的平均随访时间73±26个月,BiV组的复合终点发生率显着高于RV组（logrank P=0.037）。多因素 Cox 回归分析显示,年龄（HR0.96,95%CI0.93-1.00,P=0.041）,右心室射血分数（HR0.93,95%CI 0.86-0.98,P=0.015）以及急性完全消融成功（HR 0.18,95%CI 0.07-0.45,P<0.001）均是ARVC双室受累者导管消融术后VT复发的独立预测因素。结论 ARVC双室受累者的室速发作较快且易诱发,并有较高的左室室速风险。与单纯右室受累者相比,双室受累后并不降低室速消融的急性期和远期效果。年龄、右室射血分数和急性期消融疗效均是影响双室受累者室速复发的危险因素。第三部分致心律失常性右室心肌病心电图T波峰末间期水平及其危险分层价值目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）是一种难治性器质性心脏病,具有较高的心源性猝死风险。心电图T波峰末间期（Tpe）能反映心室复极的跨壁离散度,可用于预测多种心脏病的恶性心律失常和全因死亡风险,但其在ARVC中的预后价值尚未见报道。本研究旨在评价ARVC患者的Tpe水平及其危险分层价值。方法 入选2001年10月至2019年1月期间在我院诊断为ARVC并植入埋藏式心律转复除颤器（ICD）的患者。收集患者的基线数据、心电图资料及ICD程控资料。主要研究终点为ICD恰当放电,次要终点为全因死亡。根据Tpe和心率校正后Tpe（Tpec）的水平进行三分位分组,Kaplan-Meier曲线比较不同分组下的临床终点差异。通过多因素Cox比例风险模型确立与终点独立相关的临床变量。结果 共102例患者符合入选标准,平均年龄43±14岁,男性72例。ARVC患者的Tpe和Tpec分别为106±32ms和111±35ms。ICD恰当放电的随访时间为51±38个月,共48例患者发生恰当放电,其中最高Tpec组（>120.6ms）5年ICD放电治疗率是最低组（<92.5ms）的2.56倍。在77±44个月的死亡终点随访期内,共23例患者死亡,最高Tpec组的5年死亡率是最低组的4倍。单因素Cox回归分析显示,Tpec可预测ICD的恰当放电和全因死亡（P<0.01）。经多因素Cox回归分析校正其他协变量后,Tpec仍然是ICD恰当放电（HR 1.15,95%CI 1.05-1.25,P=0.002）和全因死亡（H 1.20,95%CI 1.07-1.33,P=0.001）的独立预测因素。结论 在植入ICD的ARVC患者中,Tpec可预测ICD的恰当放电和全因死亡风险,校正相关协变量后,仍能保持其独立的预测价值。第四部分 致心律失常性右室心肌病模式动物的构建及β-受体阻滞剂的疗效探索目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）是相对少见的遗传相关性心肌疾病,缺少有效的治疗手段。现有的动物模型存在表型不全,无法完整还原ARVC的临床特征。β-受体阻滞剂可改善多种心血管疾病的远期预后,但在ARVC中至今没有动物研究依据。本研究旨在构建一种更具有临床代表性的ARVC模式动物,在此基础上对ARVC的发病机制和β-受体阻滞剂的疗效进行探索。方法 第一部分基于ARVC患者的PKP2突变位点,利用CRISPR/Cas9技术构建PKP2 c.1339delA杂合突变大鼠模型,扩大种群后,随机分为6组:突变型静息组、突变型低强度运动组、突变型高强度运动组、野生型静息组、野生型低强度运动组和野生型高强度运动组。使用动物跑台进行运动干预,分别评价基线、干预8周、干预16周后的心电图和心脏超声参数变化。提取心肌组织,用于HE染色、Masson染色、油红-o染色和电镜检测,评价纤维脂肪浸润情况及心肌超微结构变化。进行转录组测序、q-PCR及Western blot检测探索ARVC大鼠与野生型大鼠的蛋白表达差异。第二部分将PKP2突变大鼠随机分为4组:运动组、运动+美托洛尔治疗组、静息组和静息+美托洛尔治疗组,给予16周高强度运动+药物干预,分别比较各组大鼠在心电图、心超、磁共振、右心压力、病理及相关蛋白表达水平的差异以评价药物疗效。结果 PKP2c.1339de1A突变大鼠经长时程高强度运动干预后可出现完整的ARVC表型。表现出自发室性心律失常、T波改变,右心室扩张伴收缩功能下降、右室大片心肌缺失伴透壁性纤维化疤痕形成,心肌间质和心肌细胞内脂滴浸润。其中,高强度运动可引起心肌组织异常线粒体堆集和线粒体自噬功能缺陷,并降低相关通路蛋白Parkin的表达。美托洛尔治疗后可减轻高强度运动大鼠的室性心律失常、右心功能不全及心肌纤维化病变,并减少心肌组织内PKP2的丢失,在静息组中,美托洛尔的治疗效果不明显。结论 基于PKP2临床突变位点进行基因编辑并给予长时程高强度运动干预,可顺利构建具有完整ARVC表型特征的模式动物,高强度运动可下调心肌组织中Parkin的表达,抑制Pink1-Parkin通路介导的线粒体自噬。β-受体阻滞剂治疗可有效改善ARVC因运动导致的心律失常及心脏结构异常。
范思洋[4]（2021）在《致心律失常性心肌病经导管射频消融治疗的长期疗效、基因型危险分层和致病机制研究》文中进行了进一步梳理第一部分:经导管射频消融术治疗致心律失常性心肌病室性心动过速:18年经验背景及目的:经导管射频消融术治疗室速是ACM患者治疗的一个重要方面,特别是对于年轻的患者。室速消融可以改善生活质量,并没有研究显示其能延长寿命,减低死亡率。目前关于消融的长期随访数据非常有限。该研究描述了致心律失常性心肌病（ACM）队列中经导管射频消融治疗室性心动过速的长期疗效。方法:连续入组了 2000年六月至2019年三月来我院行经导管射频消融术的患者。手术开始行心内膜消融,对于心内膜消融失败的患者行心外膜途径。局部消融策略包括激动标测、拖带标测、起搏标测和基质标测等结果:在284名患者中共实施了 393次消融,其中心内膜途径377次,心内外膜联合途径16次。右心室游离壁基底部是室速起源的主要部位,占65.6%。81名患者进行了二次消融,28名患者经历了超过3次消融,68.8%患者在二次消融中发现了室速起源新的靶点。随访过程中有171次室速复发,19例死亡。其中第一次,第二次和第三次消融后的无室速生存率分别为56.7%,73.2%和78.1%。多因素分析显示能诱发出超过3种室速跟室速复发再住院具有相关性（HR 1.467,95%CI 1.052-2.046,P=0.024）。室速复发再住院和诱发超过3种室速是全因死亡的独立危险因素（HR 2.954,95%CI 1.806-8.038,P=0.034;HR 3.189,95%CI 1.073-9.482,P=0.037）。结论:尽管ACM室速需要多次心内膜消融,但总的来说安全有效。能诱发多起源性室速与不良预后具有相关性。第二部分:基因型对于致心律失常性心肌病消融术后致命性室性心律失常复发的影响背景及目的:ACM基因型和表型相关性数据仍然匮乏。该研究探究了遗传变异对于ACM消融术后致命性室性心律失常复发的预测作用。方法:我们回顾性地纳入了 ACM患者合并致命性室速接受经导管射频消融术并筛查ACM相关致病基因的患者。致命性室速定义为持续性室速、心脏骤停或ICD适当放电。结果:92例由于致命性室性心律失常行射频消融的患者被纳入研究,平均年龄为39.6±13.1岁,89.1%为男性,致病突变检出率为60.9%。单次消融后室速复发的独立危险因素为ACM致病突变（HR,2.49;95%CI,1.19-5.23;P=0.016）,包括PKP2基因突变和多个基因突变（HR,5.88;95%CI,1.74-19.91;P=0.004）。PKP2基因突变患者的预后比其他桥粒蛋白基因突变差（P=0.023）。多个基因突变患者的预后比单个基因突变的患者差（P=0.002）。然而多次消融后,基因型和室速复发并无相关性。结论:携带ACM致病突变的患者在消融术后有较高风险发生室速复发,尤其是携带PKP2基因突变和多个基因突变的患者,这些患者需要多次消融。该研究提示特定突变的ACM患者需要进一步的管理和治疗。第三部分:Hippo和经典WNT通路的抑制物EP300/TP53在无明显心力衰竭的致心律失常性心肌病患者心脏中被激活背景和目的:致心律失常性心肌病（ACM）是一种心肌原发性疾病,通常表现为心律失常,随后伴有进行性心功能不全和心力衰竭。ACM主要由桥粒蛋白基因突变引起。桥粒负责细胞间粘附,并作为机械感应和机械转导信号通路的中枢。本研究的目的是探索在ACM心功能不全之前发生的早期分子变化和失调信号通路。方法:右室心内膜心肌活检标本取自三名来自不同家系的ACM患者,对照心脏为来自5个无心脏病症状的对照人群的移植心脏组织。用核糖体RNA剔除的方法对来自三个ACM和五个对照心脏的进行RNA测序。对差异表达基因进行通路和上游转录因子富集分析,并运用免疫印迹和免疫荧光技术在蛋白水平对通路的上游转录因子和调控靶基因进行验证。结果:三例进行RNA测序患者均携带DSP截短突变,临床症状表现为室性心动过速,但右室大小和心脏功能正常。RNA测序结果发现了约5000个差异表达基因,富集分析显示Hippo和典型WNT通路表达下调。在5例独立尸检确诊的ACM患者的右心室和左心室组织中对RNA测序结果进行验证,这些患者死于心源性猝死,没有心力衰竭病史。在右心室和左心室验证样本中,cWNT和Hippo途径转录调节因子的蛋白水平和核定位降低。进一步研究发现,抑制Hippo和典型WNT途径的乙酰基转移酶EP300的水平增加,其作用位点TP53乙酰化。RNA测序数据表明,反映细胞间连接的顶端连接是下调程度最大的生物学途径,桥粒和中间丝结构的破坏证实了这一点。这些变化与ACM心脏的细胞凋亡和纤维脂肪生成增加有关。结论:顶端连接结构的改变与EP300-TP53的激活和ACM中Hippo/cWNT通路的抑制有关,这些改变是在无明显心力衰竭的情况下由相关致病突变引起。该发现提示了机械转导改变在ACM致病机制中的作用。
王跃兵,马琳,唐雪,杨林,习严梅,孙梦遥,董毅,黄文丽,雷普平[5]（2020）在《云南不明原因猝死ARVC病理诊断病例家庭桥粒蛋白基因突变研究》文中研究说明目的探讨云南不明原因猝死（简称云南猝死）与致心律失常性右室心肌病（ARVC）桥粒蛋白基因突变之间的病因联系。方法以4个云南猝死ARVC病理诊断病例家庭为研究对象,收集家庭内的云南猝死ARVC病理诊断病例（n= 3）尸解心腔血,采集与其有血缘遗传关系的直系亲属（病例亲属,n=4）和无血缘遗传关系的对照人群（n=7）静脉血,提取DNA进行ARVC桥粒蛋白基因桥粒斑菲素蛋白2（PKP2）、桥粒斑蛋白（DSP）、桥粒芯蛋白2（DSG2）、桥粒芯胶蛋白2（DSC2）、连接桥粒斑珠蛋白（JUP）共97个外显子位点的PCR扩增及测序,结合遗传家系综合分析5个基因的突变情况。结果云南猝死ARVC病理诊断病例及病例亲属全部发生DSP基因突变,PKP2、DSG2、DSC2和JUP基因突变各1人,同一人同时携带1～3个基因突变。DSP基因存在4个外显子突变位点,其中1个为新发现杂合同义突变c.4014 C>A（p.A1338A）。1例云南猝死ARVC病理诊断病例同时携带PKP2基因的2个错义突变位点,且1个为新发现杂合子突变c.739 G>C（p.G247R）。新发现JUP基因的1个杂合错义突变位点c.799 G>A（p.A267T）,其蛋白质功能预测值高达0.963,蛋白质功能发生异常改变的可能性较高。DSG2和DSC2基因各有1个突变位点。对照人群均未发现上述突变。结论云南猝死ARVC病理诊断病例及病例亲属携带ARVC桥粒蛋白基因DSP、PKP2、DSG2、DSC2、JUP突变,推测部分云南猝死与ARVC桥粒蛋白基因突变间可能具有一定的病因关联。
中华医学会心电生理和起搏分会,中国医师协会心律学专业委员会[6]（2020）在《2020室性心律失常中国专家共识（2016共识升级版）》文中指出室性心律失常在临床上十分常见,发生在无结构性心脏病患者的非持续性室性心律失常预后多为良好,但持续性快心室率室性心动过速和心室扑动与颤动可导致心脏性猝死。在中华医学会心电生理和起搏分会与中国医师协会心律学专业委员会的支持下,中华医学会心电生理和起搏分会室性心律失常工作委员会于2016年组织国内专家首次撰写了中国室性心律失常专家共识。2020室性心律失常中国专家共识为2016年共识的升级版,该版是在参考新近公布的欧美相关指南和共识基础上,结合我国近几年在这一领域的研究进展和国情再版的新的专家共识。期望2020版共识将有助于促进我国室性心律失常的预防与治疗。
曹克将,陈柯萍,陈明龙,洪葵,华伟,黄从新,黄德嘉,江洪,李学斌,李毅刚,汤宝鹏,王祖禄,吴立群,吴书林,薛玉梅,杨新春,杨艳敏,姚焰,张凤祥,张澍[7]（2020）在《2020室性心律失常中国专家共识（2016共识升级版）》文中认为室性心律失常在临床上十分常见,发生在无结构性心脏病患者的非持续性室性心律失常预后多为良好,但持续性快心室率室性心动过速和心室扑动与颤动可导致心脏性猝死。在中华医学会心电生理和起搏分会与中国医师协会心律学专业委员会的支持下,中华医学会心电生理和起搏分会室性心律失常工作委员会于2016年组织国内专家首次撰写了中国室性心律失常专家共识。2020中国室性心律失常专家共识为2016年共识的升级版,该版是在参考新近公布的欧美相关指南和共识基础上,结合我国近几年在这一领域的研究进展和国情再版的新的专家共识。期望2020版共识将有助于促进我国室性心律失常的预防与治疗。
马延仃[8]（2020）在《左心室受累的致心律失常性右室心肌病临床表型研究》文中研究表明背景致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC）最早于1982年由Marcus和Fontaine首次作为一种疾病进行描述,1955年正式被世界卫生组组纳入心肌病初始分类中,是一种公认的遗传性心肌病,多呈常染色体显性遗传,病理上以心室肌细胞进行性死亡、心肌萎缩并被纤维脂肪组织取代为特点。该病较为罕见,患病率约为1:5000～1:2000,男性多于女性,发病年龄多在20～50岁。临床上以频发多种室性心律失常、高心脏性猝死（sudden cardiac death,SCD）风险和进展性心室结构功能障碍为主要表现,是年轻人-（包括运动员）SCD的主要病因之一。该病的病因及发病机制尚未完全明确,且因其基因突变外显率不全、临床表现具有异质性、与多种其他疾病的基因型和表型相重叠,目前诊断尚无金标准。ARVC经典表现为右心室形态和（或）功能的异常,既往多认为左心室不受累或很少受累、左心室病变是疾病进展至晚期的表现。近年来随着分子遗传学的发展和影响学检查技术的进步,越来越多的左心室受累尤其是早期左心室病变患者被发现,左室病变者临床表现与经典ARVC相似,影像学上更不易与其他疾病相鉴别,如果在疾病早期阶段不加以重视,很容易造成ARVC左室病变者的漏诊及疾病误诊,严重影响患者的生活和预后。目的通过比较分析ARVC左心室受累患者的一般资料、心电图、24小时动态心电图和超声心动图指标,探讨ARVC左心室受累患者的临床表型特点并探索左心室受累与ARVC间的关系,以全面认识ARVC的临床表型,为临床中早期识别ARVC患者、减小误诊漏诊率及其病因病理研究提供临床参考。方法回顾性搜集2011年01月01日至2019年05月31日于郑州大学第一附属医院住院并确诊为ARVC的患者,经筛查资料后共纳入44例患者,收集并整理患者的一般资料、心电图、24小时动态心电图和超声心电图指标,根据超声心动图提示是否有左心室受累将其分为左室受累组（n=18例）和左室未受累组（n=26例）,比较分析两组患者的临床特征。统计学分析应用SPSS 22.0软件,连续变量资料用x±a或M（QL,QU）表示,分类变量资料用例数（频率）表示,两组间对比用到的检验有:两独立样本t检验、秩和检验、卡方检验,设定检验水准为α=0.05（双侧）,差异具有统计学意义的指标为P<0.05。结果1、一般资料:44例患者中,男女比例约为2.1:1,平均发病年龄（41±8.2）岁,发病至确诊中位时长10（2,10）年,以剧烈活动为发病诱因者16例（36.4%）,3例（7.7%）有猝死家族史,临床心衰者33例（75.0%）,症状按比例多少依次为:胸闷（63.0%）、心悸（59.1%）、呼吸困难（43.2%）、头晕（43.2%）、恶心/呕吐（30.5%）、晕厥（18.2%）。其中18例（40.9%）出现超声提示的左心室受累。在性别比例、发病和确诊年龄、发病至确诊时长、发病诱因（剧烈活动）、合并症（高血压、糖尿病、冠心病）、猝死家族史、临床症状、临床心衰等方面,两组间均无明显差异（P>0.05）。2、心电图:19 例（43.2%）可见 Epsilon 波,未见 T 波倒置（T-wave inversion,TWI）者4例（9.1%）,TWI超过V1-V3导联者21例（47.7%）。左室受累组仅右胸导联低电压者（8例,44.4%）明显多于左室未受累组（P<0.05）,而在Epsilon波、QRS波肢体导联低电压、胸导联低电压和TWI等方面,两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。3、动态心电图:纳入患者中室性早搏>500个/24h、持续性室速、非持续室速、房扑/房颤患者分别有21例（47.7%）、11例（25.0%）、25例（56.8%）、25例（56.8%）。其中左室受累组持续性室速者（8例,44.4%）明显多于左室未受累组（P<0.05）,而在另外几项心律失常方面,两组间均无明显差异（P>0.05）。4、超声心动图:左室受累组左室舒张末期内径和左室收缩末期容积更大、左室射血分数更低,两组间差异均有统计学意义（P<0.05）。而在右室舒张末期内径、右室功能、二尖瓣和三尖瓣反流方面,两组间均无明显差异（P>0.05）。结论1、40.9%的ARVC患者存在超声提示的左心室受累。左心室受累对ARVC患者左心室结构及功能影响明显,其预后更差。左心室受累不是ARVC右心室病变进展的表现,可在疾病的任何阶段出现。2、临床发现疑似ARVC患者,但影像学提示病变特点与经典右心室病变不符者,需加强鉴别诊断及随访,以早期识别不典型ARVC患者、减小ARVC的误诊漏诊率。
任杰[9]（2020）在《补体-凝血系统互作参与致心律失常性右室心肌病发生发展的基础与临床转化研究》文中研究表明第一部分:致心律失常性右室心肌病（ARVC）患者心肌补体系统激活表达:研究背景致心律失常性右室心肌病（Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC）是一类以恶性室性心律失常和心源性猝死为主要临床表现的遗传性心肌病,是35岁以下青年人心源性猝死的重要原因之一,其特征性病理改变为弥散性或节段性的心肌被纤维脂肪组织替代,伴或不伴有炎症浸润。目前对于ARVC的治疗主要是抗心律失常和预防猝死,缺乏针对疾病进程的靶向治疗方案。本团队已有数据表明中国人群中超过70%的ARVC心脏组织存在明显的炎症细胞浸润;补体作为炎症反应的重要活性分子,在ARVC小鼠模型（Des-/-）中通过小分子药物或者遗传学手段干预补体系统可以有效抑制心肌组织炎症反应及其病理重构。但目前尚无针对ARVC患者心肌组织中补体激活的系统性研究。研究目的探究补体系统在ARVC患者心肌组织中特异性激活状态。研究方法通过高分辨率定量蛋白组学技术（TMTlabeling）对4例ARVC、4例扩张型心肌病（DCM）、4例正常废弃供心的移植右室心肌组织进行蛋白定量,分析补体系统相关蛋白在各组之间表达水平;并通过免疫印迹法（Western Blot）、定量聚合酶链反应定量技术（RT-qPCR）、免疫组织化学法（IHC）在另一验证队列样本中（包含16例ARVC、16例DCM以及16例正常废弃供心的移植右室心肌组织）验证蛋白组学发现的补体系统在ARVC右室心肌组织中特异性激活的结果。研究结果定量蛋白组学结果证实:与正常对照比较,ARVC患者右室心肌组织中补体相关分子明显激活（C3,Fold change=1.74,P=0.008;C6,Fold change=1.52,P=0.001;C7,Fold change=1.57,P=0.001;C8,Fold change=1.53,P=0.005;C9,Fold change=1.78,P=0.0001）。对比ARVC移植患者和DCM移植患者的心力衰竭程度,发现DCM患者 LVEF 较 ARVC 更低（25.00±2.45%VS.47.53±4.87%）,说明 DCM 可作为ARVC的心力衰竭阳性对照组;为排除补体激活是心力衰竭心肌组织的共同特征,对比ARVC和DCM移植患者心肌组织相关蛋白表达:发现ARVC右室心肌组织中补体相关蛋白激活程度显着高于DCM患者（C3,1.74±0.33VS.1.09±0.11,P=0.018;C6.1.52±0.14 VS.1.20±0.17,P=0.041:C7,1.57±0.18 VS.0.98±0.06,P=0.002;C8A,1.46±0.10 VS.0.97±0.24,P=-0.019;C9,1.78±0.15 VS.1.48±0.12,P=0.034）。说明补体在ARVC右室心肌组织中特异性激活表达。进一步在验证队列中利用Western Blot实验以及定量分析,发现 Factor B（Fold change=1.795,P<0.001）、ASP（Fold Change=4.194,P<0.05）、C5b-9（Fold change=1.585,P<0.001）、C5aR（Fold change=4.167,P<0.05）等补体分子在ARVC心肌组织中特异性激活。RT-qPCR实验证实补体相关受体基因（C5aR、C5L2）在ARVC心肌组织中特异性升高。免疫组化结果显示,与正常对照比较,ARVC患者心肌组织中补体分子（C5aR,C5b9,Factor B）明显沉积增多,并且在明显纤维脂肪化替代区域附近表达水平高,在相对正常区域表达水平相对较低。研究结论补体系统在ARVC患者心肌组织中特异性激活。第二部分:补体-凝血系统互作促进ARVC疾病进展:研究背景致心律失常性右室心肌病（ARVC）是一种遗传性心肌病,其以恶性心律失常和右室为主（部分左室受累）的心功能障碍为临床特征,我们对ARVC移植患者心肌组织的定量蛋白组学发现补体系统（C3,C6,C7,C8 and C9）明显激活表达。补体系统主要通过三条激活通路发挥作用（classical-,alternative-and lectin pathway）,但是目前在患者临床试验中,均未发现上述补体通路干预可导致明显的临床获益。在2006年Huber-LangM等人发现补体系统还可以通过凝血系统激活:在C3敲除小鼠中,凝血系统因子thrombin可裂解C5,从而导致后续C5～9补体因子的级联激活。但是目前关于ARVC心肌组织中补体-凝血系统互作关系以及其参与疾病发生、进展的细机制未能完全揭示。研究目的本研究旨在探究ARVC心肌组织中凝血系统与补体系统之间的互作关系,以及其在ARVC心肌组织炎症反应以及病理重塑的作用。证实凝血因子thrombin可作为ARVC疾病病理进展的特异性干预靶点。研究方法首先蛋白组学（第一部分）数据中分析ARVC患者心肌组织中凝血系统相关分子（Tissue factor,Factor Ⅷ,Factor IX,Factor X,Factor XII,Fibrinogen,Thrombin等）表达水平,并在验证队列中（16例ARVC,16例DCM和16例正常供体）利用蛋白印迹和免疫染色等分子实验证实ARVC患者心肌组织中凝血系统特异性表达激活。通过构建Desmin基因敲除小鼠（Des-/-）,并通过心脏超声、心电图、HE/Masson病理检测以及免疫染色等小鼠表型鉴定方法证实ARVC小鼠模型构建成功。将Desmin基因敲除小鼠与购买的C3基因敲除小鼠杂交得到Des-/-C3-/-双敲小鼠（抑制传统补体三大激活通路）,对各基因型小鼠（Des-/-C3-/-,Des-/-,WT）进行长时间饲养,观察、记录其生存情况;分别在4月龄和12月龄对各基因型小鼠进行心脏超声、心肌病理损伤程度评估。利用免疫组化和酶联免疫吸附测定（ELISA）分析Des-/-C3-/-小鼠心肌组织（C5）以及外周血浆（C5a）中补体表达水平证实ARVC心肌组织中补体存在其他激活通路。并进一步利用免疫组化实验方法探究各基因型小鼠心肌凝血因子（Fibrinogen,Thrombin）表达特征。最后利用Thrombin特异性小分子抑制剂Lepirudin腹腔注射各基因型小鼠,并分析小鼠心肌组织中补体表达水平以及心肌病理损伤程度改变。研究结果以正常供心蛋白表达水平校正,定量蛋白组学提示ARVC患者心肌组织中凝血因子特异性表达激活（ARVC VS.DCM:Factor XIII A,Fold change 1.27±0.26 VS.0.79±0.10,P=0.026;Fibrinogen,Fold change 1.77±0.23 VS.1.44±0.38,P=0.026;Thrombin,Fold change 1.69±0.004 VS.1.09±0.21,P=0.004）。在验证队列（16 ARVC,16DCM,16正常供体）中利用Western Blot同样证实凝血因子fibrinogen和thrombin在 ARVC 心肌组织中显着激活表达（Fibrinogen Fold change=2.201±0.21,P<0.001;Thrombin Fold change=1.664±0.24,P<0.05）;以及免疫荧光染色可发现 fibrinogen 在ARVC患者心肌间质组织明显沉积增多。构建Desmin基因敲除小鼠（ARVC小鼠模型）,与WT小鼠比较,Des-/-小鼠心脏的左心室明显扩张（WT VS.Des-/-,LVESD（mm）,1.842±0.1114 VS.2.833±0.3436,P=0.0208）,以及心脏收缩功能明显下降（EF（%）,82.18±2.685 VS.59.14±8.418,P=0.0262）);Des-/-小鼠心肌与正常对照出现明显纤维化病理改变,脂质沉积以及生成相关基因激活表达。ARVC小鼠（Des-/-）心肌补体沉积增多,且主要集中在心肌病变严重区域;Des-/-小鼠复合C3基因敲除后导致ARVC小鼠疾病表型恶化:在8～13月龄期间死亡率明显升高（C3-/-Des-/-VS.Des-/-,16.6%（13/78）VS.4.3%（3/70）,P=0.0041）,左室收缩功能（LVFS,%）明显减弱（23.38±1.97VS.27.39±0.98,P<0.05）,心肌组织病理损伤程度增加18%。对C3-/-Des-/-小鼠心肌组织进行C5的免疫组化染色,发现其沉积明显增多,利用ELISA对C5a/C5adesArg浓度进行检测,发现C3-/-Des-/-血浆表达水平显着高于 WT(（5.5±0.82 nM,n=4 VS.0.56±0.12 nM,n=6）,说明 ARVC 心肌组织中存在其他不同传统三大激活途径的补体激活通路。通过对Des-/-小鼠腹腔注射lepirudin处理（对照组利用PBS）,Des-/-小鼠心肌组织纤维化、钙化沉积以及炎症细胞浸润等病理特征（replacementindex）下降25.5%;也可导致Des-/-心肌组织中C5蛋白表达水平明显下降（P<0.01）。说明在ARVC心肌组织中,凝血系统可促进补体系统激活,并导致疾病病理进展。研究结论ARVC患者心肌组织中补体系统、凝血系统表达激活;在ARVC心肌组织中凝血因子thrombin可直接激活补体系统介导心肌病理损伤;干预凝血-补体系统之间的互作关系有可能成为ARVC的治疗靶点之一。第三部分:补体、凝血系统激活预测ARVC患者不良预后:研究背景ARVC是一类以恶性室性心律失常和心力衰竭为主要临床表现的遗传性心肌病,目前临床工作中,主要基于心脏核磁共振以及心脏超声对心脏结构功能的检测来对ARVC患者进行临床风险分级,尚无血液生物标志物能够有效反映疾病进程,对并恶性心血管事件进行风险预测。前两部分基于蛋白组学和多种分子生物学实验证实ARVC心肌组织中补体-凝血系统互作表达激活,并可能参与ARVC疾病进展。研究目的探究ARVC患者外周血浆补体、凝血因子与疾病进展和临床预后风险相关性。研究方法采集87例ARVC患者,24例DCM患者及63例健康志愿者的血浆,并同期采集其临床资料（包含基线资料,血液化验,心脏超声,心电图等）。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测上述血浆样本中的补体、凝血因子浓度。利用Spearman秩相关检验分析血浆补体、凝血因子表达浓度与患者临床特征的相关性;定义ARVC患者随访期间心血管不良事件为死亡、心脏移植手术以及进入心脏移植等待名单;按照随访期间是否发生心血管不良事件将患者分组,比较组间血浆补体表达水平;利用ROC诊断试验寻找最佳cut-off值,进一步采用Kaplan-Meier曲线分析cut-off值组间在随访期间心血管不良事件的发生率差别（log rank检验计算组间差异显着性）研究结果ARVC患者年龄与正常对照相匹配（38.59±1.62VS.42.57±1.72）,ARVC患者外周血中 sC5b9（314.28±19.11 VS.244.92±10.97 VS.221.43±33.96,P=0.004）,thrombin（301.1±86.47 VS 15.62±4.95 VS.87.13±21.55,P=0.001）显着高于正常对照和 DCM 患者。DCM作为心力衰竭阳性对照,说明外周血中补体和凝血因子在ARVC患者中特异性表达升高。基于Spearman’s相关性分析,外周血浆补体sC5b9浓度与ARVC患者基线主要心律失常事件（MACE）以及房颤发生率显着相关（sC5b9～MACE at baseline,P=0.033;sC5b9～AF（ρ=0.457,P=0.001））。sC5b9 浓度与左室射血分数（LVEF,ρ=-0.306,P=0.004）以及右室射血分数（RVEF,ρ=-0.300,P=0.045）呈现出负相关趋势,而且 sC5b9 随着右心室内径扩张（RV ESV,ρ=0.336,P=0.024;RVID,ρ=0.427,P<0.001）而表达增加,说明sC5b9与ARVC患者心室收缩功能和组织结构重塑过程相关。对上述ARVC患者进行平均17.30±9.51 months（Mean±SD）的临床随访,21例ARVC患者发生不良事件:15例心脏移植、5例死亡、1例进入心脏移植等待名单。发生不良事件的ARVC患者血浆补体因子浓度显着高于未发生患者:sC5b9（434.55±32.17 VS.276.01±21.02,P<0.001）。基于 ROC 发现的 cutoff 值将患者分组,利用Kaplan-Meier曲线分析发现组间具有显着差异（sC5b9=356ng/ml,Log Rank P=0.0036）。研究结论血浆中补体可作为ARVC患者临床症状严重程度（心律失常、心室收缩功能以及结构重塑程度）和临床预后风险的生物标志物。
陈亮[10]（2020）在《致心律失常性心肌病的临床病理分型与代谢机制的基础转化研究》文中研究说明第一部分:致心律失常性心肌病的临床病理图谱研究:“阜外分型”研究目的:致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM）最初被认为是一种主要以右心室纤维脂肪组织替代为主要病理特点的遗传性心肌病。近年来的研究显示ACM在其临床、遗传及病理表现上具有高度的异质性。遗传学上桥粒基因突变是其主要致病基因,但有另外10余种基因被证实为ACM的致病基因;病理学上从既往认为的右室为主的病理累及,逐渐拓展到左右室同时受累,甚至出现左室为主的病理表型。本研究旨在阐明ACM的临床病理特征图谱,构建ACM的临床病理分型,并关注ACM的临床特点、基因型和病理表型三者之间的联系。研究方法:本研究收集60例ACM移植心脏标本,进行符合国际规范的全面病理学检查。对每个心脏心室中份的六个代表性解剖节段进行组织病理学马松染色,运用数字病理与图像分割相结合的方法提取心肌、纤维及脂肪成分的含量与分布特征。进而利用无监督的聚类分析算法基于病理特征构建ACM的病理分型。进一步评估患者的临床特征、基因型、核磁共振影像学特征,并结合病理分型进行相关性分析,最终绘制出ACM疾病亚型的临床病理特征图谱。ACM领域国际顶尖专家一致评议后将此分型命名为“阜外分型”。研究结果:本研究首先初步描绘了 60例ACM心脏的纤维脂肪成分含量与分布情况,总体上ACM以右室脂肪累及伴残余心肌减少为主要特征,但各个部位的病理累及情况异质性很大。通过无监督聚类方法构建了 4类ACM病理亚型,他们分别具有不同的纤维脂肪分布特征,同时伴随特征性的基因型以及临床表型。“阜外Ⅰ型”患者主要携带桥粒突变（DSP基因突变除外）,在较早期接受心脏移植,整个右心室被大量脂肪组织全层替代,左室的后外侧壁也出现纤维脂肪组织浸润,该亚型与经典所认为的“桥粒心肌病”相符。“阜外Ⅱ型”患者心脏主要携带非桥粒基因突变,同时右室表现为局灶性的纤维脂肪替代和左室少量纤维浸润,且纤维化主要以心肌细胞周围间质弥散性分布为主。“阜外Ⅲ型”患者包含携带桥粒基因DSP突变的患者,心脏病理表现为右室中等程度的纤维脂肪浸润,并伴随严重的左室受累,呈现左右室平行受累的特征,因此临床上可以认为是双室心肌病。“阜外Ⅳ型”患者的遗传背景尚不明确,病理表现为右室轻微或无纤维脂肪累及,左室出现严重的纤维脂肪浸润,呈现左室为主的特征表现。相关性分析显示ACM心电图和超声指标与心室病理重塑具有密切相关性,多元回归分析表明胸导联QRS波振幅是右室残余心肌独立预测指标。同时,在核磁共振影像学验证队列（n=92）中也证实该指标对死亡和移植终点事件具有良好的预测价值。研究结论:本研究提出了 ACM全新分型,表明基因型决定病理表型并提示着不同的潜在发病机制。“阜外Ⅰ型”的基因型和临床病理特征最为典型,符合“桥粒心肌病”特征。胸导联QRS波振幅是反映右室重构进程的独立预测指标,并可预测ACM患者的移植及死亡终点事件。第二部分:致心律失常性心肌病的酮体代谢重塑及其临床转化研究研究目的:致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM）是一类遗传性心肌病,可以导致致死性心律失常和心脏功能不全,是造成35岁以下青年人及运动员猝死的重要病因之一。心源性猝死（sudden cardiac death,SCD）可以作为首发症状出现在这些隐匿期的患者身上,因此存在极大的疾病风险。因此,早期诊断ACM或对患者及其亲属进行危险分层对于防治ACM具有重要的临床价值,目前尚缺乏相关生物标志物。近期研究表明ACM存在代谢失调表现,本研究旨在研究ACM的脂肪酸及其相关酮体代谢重塑特征,并发掘能够反映疾病进展和预测心律失常风险事件的相关代谢标志物。研究方法:本研究首先纳入发现队列探究ACM能量代谢重塑,其中包括13例ACM移植患者心脏与血浆、13例正常供体心脏、13例健康志愿者血浆、13例扩张性心肌病（dilated cardiomyopathy,DCM,左心衰对照）以及20例肺动脉高压（pulmonary artery hypertension,PAH,右心功能不全对照）患者血浆。运用蛋白质组学分析ACM心脏能量代谢通路蛋白表达水平,通过qPCR、Western blot和Northern blot进一步验证相关基因表达改变。血浆生化检测不同组别的β羟基丁酸（β-hydroxybutyrate,β-OHB）水平,靶向定量代谢组学检测心肌脂肪酸及酮体相关代谢通路的代谢水平。构建了携带桥粒基因突变的ACM患者来源的诱导多能干细胞来源的心肌细胞（induced pluripotent stem cell-cardiomyocytes,iPSC-CM）模型,体外模拟疾病进程,并观测酮体代谢改变。本研究还纳入ACM小鼠模型（Myh6-Cre:Dspw/f）,获取疾病早期（4月龄）和晚期（12月龄）的心脏及肝脏组织,进行酮体代谢相关通路的基因表达分析。最后,本研究纳入了一个包含221人的临床验证队列并进行血浆β-OHB检测,包含65名ACM先证者,94名一级、二级亲属,以及62名健康志愿者。临床统计分析揭示血浆β-OHB水平与ACM疾病进程以及心律失常风险事件的相关性。研究结果:本研究首先利用定量蛋白质组学结合靶向代谢物分析,发现ACM右室心肌酮体代谢通路高度激活,表现为酮体氧化关键酶OXCT1以及酮体生成关键酶HMGCS2均显着升高。ACM患者血浆β-OHB 水平显着高于正常组、DCM以及PAH组,提示ACM可能具有特殊的酮体代谢机制。进一步获取了心脏冠状动脉与冠状静脉窦配对的血浆,通过对比发现终末期心衰状态下的ACM酮体利用未见明显增强,而在其疾病早期心脏呈现轻微的酮体生成和释放现象。病理诱导下的ACM iPSC-CMs在病程早期（0.5-1周）即可生成β-OHB并释放出来,而到终末期（3.5周以后）心肌细胞出现能量衰竭,从而停止生成β-OHB。病变细胞中的酮体代谢基因尤其是酮体生成基因HMGCS2含量也显着升高。转基因小鼠模型实验揭示ACM早期肝脏未出现酮体生成活化的现象（进一步证实早期ACM患者血浆酮体升高来源于肝外生酮作用）,而终末期ACM小鼠肝脏酮体生成显着激活,并可能成为该时期ACM患者血浆β-OHB升高的主要来源。定量代谢组学揭示了 ACM患者终末期心脏能量代谢呈现能量耗竭状态,表现为长链脂肪酸及葡萄糖的利用障碍;心肌中链脂肪酸代谢和利用显着增强,可能作为一种替代性能量底物,而酮体利用未见明显增强。临床验证队列结果显示与正常志愿者相比,ACM患者的血浆β-OHB显着升高。有恶性心律失常事件（major adverse cardiac events,MACE）的ACM患者β-OHB水平显着高于无MACE的患者,且经多元回归校正后,β-OHB仍是MACE事件的独立危险因素。β-OHB水平在疾病隐匿期的可疑亲属中已显着高于完全正常的个体,提示可以用于疾病早期识别。研究结论:本研究首次证实人心脏在疾病状态（如ACM）下可以作为肝外生酮器官,并能够提高外周血浆中酮体含量。血浆酮体β-OHB能够早期识别隐匿期ACM患者,对家系筛查和亲属管理具有重要参考意义。血浆酮体β-OHB同时可以作为预测ACM患者MACE事件的潜在标志物,具有重要的临床转化价值。
二、心律失常性猝死的预测（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、心律失常性猝死的预测（论文提纲范文）
（1）《临床实践中的心力衰竭》第2章汉译实践报告（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| Chapter 1 Project Introduction |
| 1.1 Origin of the Translation Project |
| 1.2 Significance of the Project |
| 1.3 Layout of the Report |
| Chapter 2 Description of Translation Process |
| 2.1 Pre-Translation Preparations |
| 2.1.1 Analysis of the Source Text |
| 2.1.2 Parallel Texts and Other Relevant Texts |
| 2.1.3 Building Terminology Glossary |
| 2.1.4 Teamwork |
| 2.2 While-Translation Work |
| 2.2.1 The Aid of Auxiliary Means |
| 2.2.2 Difficulties and Solutions |
| 2.3 Post-Translation Quality Control |
| 2.3.1 Proofreading by the Translator |
| 2.3.2 Proofreading by Others |
| Chapter 3 Theoretical Framework |
| 3.1 An Overview of Translation Theories of Peter Newmark |
| 3.1.1 Semantic Translation Theory |
| 3.1.2 Communicative Translation Theory |
| 3.1.3 Comparative Study of the Two Theories |
| 3.2 Application of Peter Newmark’s Translation Theory to the Translation |
| Chapter 4 Case Analysis |
| 4.1 Translation at the Lexical Level |
| 4.1.1 Translation of Nouns |
| 4.1.2 Translation of Adjectives |
| 4.1.3 Translation of Adverbs |
| 4.2 Translation at the Syntactic Level |
| 4.2.1 Translation of Passive Sentences |
| 4.2.2 Translation of Relative Clauses |
| 4.2.3 Translation of Adverbial Clauses |
| 4.2.4 Translation of Long and Complicated Sentences |
| 4.3 Translation at the Textual Level |
| 4.3.1 Cohesion |
| 4.3.2 Coherence |
| 4.4 Translation at the Stylistic Level |
| Chapter 5 Conclusion |
| 5.1 Main Findings |
| 5.2 Limitations and Prospects on Translation |
| References |
| Appendix1 Source Text& Target Text |
| Appendix2 Glossary of Medical Terminology |
| Appendix3 Glossary of Medical Initialisms |
| Acknowledgements |
（2）高钙诱导的心脏电交替及其致心律失常作用机制的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第一部分 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 实验使用的溶液配方与试剂 |
| 2.1.1 药品与试剂 |
| 2.1.2 溶液配方 |
| 2.2 伦理学批准 |
| 2.3 新西兰大白兔左心室中层心室肌细胞的急性分离与收集 |
| 2.4 肌细胞动作电位与离子通道电流的记录方法 |
| 2.4.1 动作电位的记录 |
| 2.4.2 L-型钙电流的记录 |
| 2.5 左心室中层肌细胞钙瞬变的记录方法 |
| 2.6 中层心室肌细胞肌小节收缩的测量 |
| 2.7 离体心脏器官水平生物电记录方法 |
| 2.8 蛋白免疫印迹(Western blotting) |
| 2.8.1 左心室中层心肌组织准备工作 |
| 2.8.2 左心室中层心肌组织总蛋白提取与蛋白定量 |
| 2.8.3 左心室中层心肌组织PKCα蛋白表达水平 |
| 2.9 实验数据的统计与分析 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 钙循环失调与高钙诱导的左心室中层肌细胞交替的关系 |
| 3.1.1 0.1%Ethanol和 0.1%DMSO对 APD的影响作用 |
| 3.1.2 左心室中层肌细胞内高钙对动作电位时程的影响 |
| 3.1.3 I_(CaL)抑制剂硝苯地平抑制胞内高钙诱导的动作电位时程交替 |
| 3.1.4 左心室中层肌细胞中胞内高钙对L-型钙电流变化的影响 |
| 3.1.5 钙螯合剂BAPTA-AM抑制胞内高钙诱导的动作电位时程交替 |
| 3.1.6 左心室肌中层细胞高钙可以诱导出胞内钙瞬变交替 |
| 3.1.7 高钙可以诱导出左心室中层肌细胞肌小节收缩幅度交替变化 |
| 3.2 调节PKC活性对与钙循环障碍相关的心脏交替的作用 |
| 3.2.1 PKC抑制剂对心室肌细胞高钙诱导的动作电位时程交替的影响 |
| 3.2.2 PKC激动剂PMA对动作电位时程的影响 |
| 3.2.3 PKC抑制剂BIM对高钙诱导的胞内钙瞬变交替的作用 |
| 3.2.4 离体心脏水平BIM对高钙诱导T波交替和室性心律失常的作用 |
| 3.2.5 BIM降低高钙处理的离体心脏中左心室肌组织PKCα的表达 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 综述 心脏电交替及其诱发心律失常的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录1 攻读博士学位期间取得的科研成果 |
| 附录2 攻读博士学位期间参加的科研项目 |
（3）致心律失常性右室心肌病的预后特征分析及模式动物的构建策略研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分: 致心律失常性右室心肌病心室受累特征及其临床预后研究 |
| 背景 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 局限性 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 致心律失常性右室心肌病双心室受累患者的电生理特征及导管消融预后 |
| 背景 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 研宄的局限性 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分: 致心律失常性右室心肌病心电图T波峰末间期水平及其危险分层价值 |
| 背景 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 局限性 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第四部分: 致心律失常性右室心肌病模式动物构建及β-受体阻滞剂的疗效探索 |
| 背景 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述: 致心律失常性右室心肌病的临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 缩略语表 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（4）致心律失常性心肌病经导管射频消融治疗的长期疗效、基因型危险分层和致病机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 参考文献 |
| 第一部分: 经导管射频消融术治疗致心律失常性心肌病室性心动过速:18年经验 |
| 背景 |
| 研究方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分: 基因型对于致心律失常性心肌病消融术后致命性室性心律失常复发的影响 |
| 背景 |
| 研究方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分: Hippo和经典WNT通路的抑制物EP300/TP53在无明显心力衰竭的致心律失常性心肌病患者心脏中被激活 |
| 背景 |
| 研究方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述: 致心律失常性心肌病致病机制和精准治疗研究进展 |
| 参考文献 |
| 英文缩略词 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（7）2020室性心律失常中国专家共识（2016共识升级版）（论文提纲范文）
| 1 室早 |
| 1.1 定义和流行病学特征 |
| 1.2 病因和机制 |
| 1.3 临床表现 |
| 1.4 诊断、预后评估和危险分层 |
| 1.5 室早诱导性心肌病 |
| 1.6 治疗策略和方法 |
| 1.6.1 药物治疗 |
| 1.6.2 导管消融治疗 |
| 1.7 室早的诊治流程图、专家建议和推荐 |
| 2 非持续性室速(NSVT) |
| 2.1 定义和流行病学特征 |
| 2.2 病因和机制 |
| 2.2.1 病因 |
| 2.2.2 发生机制 |
| 2.3 临床表现 |
| 2.4 诊断、预后评估、危险分层 |
| 2.4.1 NSVT的诊断 |
| 2.4.2 预后评估 |
| 2.4.3 危险分层 |
| (1)心脏结构正常的NSVT: |
| (2)伴有结构性心脏病的NSVT: |
| 2.5 治疗策略和方法(表5) |
| 2.5.1 心脏结构正常患者的NSVT |
| 2.5.2 伴有结构性心脏病患者的NSVT |
| 3 持续性单形性室速 |
| 4 持续性多形性室速和室颤 |
| 5 SCD的危险分层及预防 |
| 5.1 定义与流行病学特征 |
| 5.2 病因和机制 |
| 5.2.1 病因 各种疾病都可导致SCD,其中常见的病因如下。 |
| (1)冠状动脉异常: |
| (2)心力衰竭: |
| (3)心肌疾病和其他结构性心脏病: |
| (4)遗传性心律失常综合征: |
| (5)药物等外界因素: |
| 5.2.2 机制 |
| 5.3 SCA和/或SCD的危险分层 |
| 5.3.1 病史和体格检查 |
| 5.3.2 非侵入性评价手段 |
| (1)12导联心电图: |
| (2)运动试验: |
| (3)动态心电图: |
| (4)ICM: |
| (5)非侵入性心脏影像检查: |
| (6)生物标志物: |
| (7)基因检测: |
| 5.3.3 侵入性评价手段 |
| (1)心导管等心脏影像: |
| (2)电生理检查: |
| 5.3.4 风险预测 |
| 5.4 SCA/SCD的预防与治疗 |
| 5.4.1 SCA患者的治疗 |
| 5.4.2 抗心律失常药物治疗 |
| (1)Ⅰ类抗心律失常药物: |
| (2)β受体阻滞剂: |
| (3) Ⅲ类抗心律失常药物: |
| (4) IV类抗心律失常药物: |
| 5.4.3 心力衰竭治疗预防猝死 |
| 5.4.4 ICD预防SCD |
| 5.4.5 导管消融 |
| 5.4.6 缺血性心脏病患者的血运重建治疗 |
| 5.4.7 提高SCD防治意识 |
| 6 室性心律失常急诊处理 |
| 6.1 室性心律失常急诊处理的原则 |
| 6.1.1 识别和纠正血流动力学障碍 |
| 6.1.2 基础疾病和诱因的纠正与处理 |
| 6.1.3 衡量获益与风险 |
| 6.1.4 治疗与预防兼顾 |
| 6.1.5 急诊应用抗心律失常药物的原则 |
| 6.2 室性心律失常急诊的药物处理 |
| 6.2.1 NSVT NSVT在结构性及无结构性心脏病患者中非常常见。 |
| 6.2.2 SMVT 血流动力学不稳定的SMVT需立即电复律。 |
| 6.2.3 加速性室性自主心律 |
| 6.2.4 多形性室速 |
| (1)急诊处理原则: |
| (2) 尖端扭转型室速: |
| (3)某些特殊类型的多形性室速 |
| 6.2.5 室颤/无脉性室速 |
| 6.2.6 室速/室颤风暴 |
| 7 不同病因的室性心律失常的处理 |
| 7.1 缺血性心脏病(IHD)合并室性心律失常 |
| 7.1.1 IHD室性心律失常 |
| 7.1.2 IHD室性心律失常的管理 |
| 7.1.3 ACS室性心律失常危险分层及处理方法 |
| 7.2 心肌病合并室性心律失常 |
| 7.2.1 推荐证据等级 |
| 7.2.2 推荐证据等级文字描述 |
| (1)NICM患者诊治推荐证据等级文字描述 |
| (2)ARVC患者的诊治推荐证据等级文字描述。 |
| (3)HCM患者诊治推荐证据等级文字描述。 |
| 7.2.3 诊治流程图 |
| 7.3 心力衰竭合并室性心律失常 |
| 7.4 先天性心脏病(简称先心病)合并室性心律失常 |
| 7.4.1 概述 |
| (1)流行病学: |
| (2)先心病患者心电生理检查: |
| (3)先心病患者合并室速和室早的治疗(表43): |
| 7.4.2 成人先心病患者SCD预防和室性心律失常诊治的专家推荐 |
| 7.4.3 成人先心病患者SCD预防流程 |
| 7.5 遗传性心律失常综合征 |
| 7.5.1 先天性LQTS |
| (1)定义和流行病学: |
| (2)病因和机制: |
| (3)临床表现: |
| (4)诊断: |
| (5)LQTS患者管理: |
| 7.5.2 Brugada综合征 |
| (1)定义和流行病学: |
| (2)病因和机制: |
| (3)临床症状: |
| (4)诊断: |
| (5)临床管理: |
| 7.5.3 CPVT |
| (1)定义和流行病学: |
| (2)病因和机制: |
| (3)临床表现: |
| (4)诊断: |
| (5)临床管理: |
| 7.5.4 ERS |
| (1)定义和流行病学: |
| (2)病因和机制: |
| (3)临床表现: |
| (4)诊断建议: |
| (5)临床管理: |
| 7.5.5 SQTS |
| (1)定义和流行病学: |
| (2)病因和机制: |
| (3)临床表现: |
| (4)诊断: |
| (5)临床管理: |
| 7.5.6 妊娠合并室性心律失常 |
| (1)妊娠合并室性心律失常的风险与治疗策略: |
| (2)推荐证据等级文字描述。 |
| (3)诊治流程: |
| 7.5.7 特发性室性心律失常 |
| (1)特发性流出道室性心律失常: |
| (2)特发性非流出道起源的室性心律失常: |
| (3)特发性室颤: |
| 7.5.8 运动员合并的室性心律失常 |
（8）左心室受累的致心律失常性右室心肌病临床表型研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 局限性 |
| 参考文献 |
| 综述 致心律失常性右室心肌病的预防和治疗 |
| 参考文献 |
| 个人简历、在学期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
（9）补体-凝血系统互作参与致心律失常性右室心肌病发生发展的基础与临床转化研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分: 致心律失常性右室心肌病(ARVC)患者心肌补体系统激活表达 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附表1.ARVC诊断标准（2010修改版） |
| 第二部分: 补体-凝血系统互作促进ARVC疾病进展 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分: 补体、凝血系统激活预测ARVC患者不良预后 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附表 |
| 缩略词表 |
| 个人简介 |
| 硕士阶段发表论文及会议摘要 |
| 致谢 |
（10）致心律失常性心肌病的临床病理分型与代谢机制的基础转化研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分: 致心律失常性心肌病的临床病理图谱研究:“阜外分型” |
| 1. 引言 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 6. 参考文献 |
| 第二部分: 致心律失常性心肌病的酮体代谢重塑及其临床转化研究 |
| 1. 引言 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 6. 参考文献 |
| 综述: 致心律失常性心肌病:从基因型到表型 |
| 参考文献 |
| 缩略词列表 |
| 博士期间学术成果 |
| 致谢 |
四、心律失常性猝死的预测（论文参考文献）
- [1]《临床实践中的心力衰竭》第2章汉译实践报告[D]. 王华鹏. 广西师范大学, 2021(12)
- [2]高钙诱导的心脏电交替及其致心律失常作用机制的研究[D]. 张培培. 武汉科技大学, 2021(01)
- [3]致心律失常性右室心肌病的预后特征分析及模式动物的构建策略研究[D]. 沈利水. 北京协和医学院, 2021(02)
- [4]致心律失常性心肌病经导管射频消融治疗的长期疗效、基因型危险分层和致病机制研究[D]. 范思洋. 北京协和医学院, 2021(02)
- [5]云南不明原因猝死ARVC病理诊断病例家庭桥粒蛋白基因突变研究[J]. 王跃兵,马琳,唐雪,杨林,习严梅,孙梦遥,董毅,黄文丽,雷普平. 中华地方病学杂志, 2020(08)
- [6]2020室性心律失常中国专家共识（2016共识升级版）[J]. 中华医学会心电生理和起搏分会,中国医师协会心律学专业委员会. 中华心律失常学杂志, 2020(03)
- [7]2020室性心律失常中国专家共识（2016共识升级版）[J]. 曹克将,陈柯萍,陈明龙,洪葵,华伟,黄从新,黄德嘉,江洪,李学斌,李毅刚,汤宝鹏,王祖禄,吴立群,吴书林,薛玉梅,杨新春,杨艳敏,姚焰,张凤祥,张澍. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2020(03)
- [8]左心室受累的致心律失常性右室心肌病临床表型研究[D]. 马延仃. 郑州大学, 2020(02)
- [9]补体-凝血系统互作参与致心律失常性右室心肌病发生发展的基础与临床转化研究[D]. 任杰. 北京协和医学院, 2020(05)
- [10]致心律失常性心肌病的临床病理分型与代谢机制的基础转化研究[D]. 陈亮. 北京协和医学院, 2020(05)