一、鼻咽癌病人细胞免疫状态与预后的关系——鼻咽癌病人淋巴细胞转化率与五年生存率（论文文献综述）
郑小辉[1]（2020）在《鼻咽部EB病毒核酸标志物检测在鼻咽癌分子诊断中的应用研究》文中研究说明目的:鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma,NPC）是一种高侵袭性、高转移性的恶性肿瘤,在中国南方和东南亚地区广泛流行。临床上鼻咽癌的早诊早治成为提高患者生存率、改善预后的关键突破口。寻找和建立简单可靠的生物学标志物应用于高发区鼻咽癌的早期诊断和筛查是亟待解决的重要问题。已有充分的研究表明,EB病毒（Epstein-barr virus,EBV）感染在鼻咽癌的发病中扮演着非常重要的角色,鼻咽刷取样结合EB病毒核酸标志物检测可能会为高发区鼻咽癌的诊断和筛查提供新的研究思路。我们开展该项研究的目的主要有:（1）探讨鼻咽刷取样结合EBV DNA检测对中国华南区高发的鼻咽癌是否具有较好的诊断应用价值。（2）明确鼻咽刷样本中EBV的产生来源,以确定是否是肿瘤细胞来源反应鼻咽癌的发生,为鼻咽部EB病毒核酸标志物的发掘和利用提供清晰的理论基础。（3）发掘适用于辅助鼻咽癌诊断的核酸标志物,尤其适用于在高发现场不依赖临床医生和医疗设备的盲刷取样条件下的标志物,以利于在高发现场人群筛查中的应用。方法:本项研究以鼻咽癌作为研究疾病模型,通过与地处中国华南地区鼻咽癌高发区的中山大学肿瘤防治中心人员合作开展进行,便于充分利用当地丰富的病例资源。（1）首先招募了129例的鼻咽癌患者,116例的对照受试者,58例接受治疗后的复查患者（训练集人群）,对每例受试者通过已建立的鼻咽刷取样体系刷取鼻咽部样本,对鼻咽刷样本中EBV DNA load进行q-PCR检测,对配对血液样本中的EBV VCA-IgA抗体滴度和EBV DNA load分别进行免疫酶法和q-PCR定量检测,评估鼻咽刷EBV DNA load的诊断价值。（2）进一步对上述训练集人群刷取的鼻咽刷样本,同时提取了样本中的总DNA和RNA,对获得鼻咽刷样本中的EBV DNA进行了比较PCR实验,即同时检测EBV基因组中EBNA1基因的99bp和213bp的片段,以判断DNA是否是凋亡裂解的DNA片段;对获得的RNA中EBV转录的六个潜伏期基因（包括EBER1,BART,LMP1,LMP2A,EBNA1和EBNA2）,五个裂解期基因（包括立早期ZEBRA和RTA,早期基因PK和TK以及晚期基因VCA-p18）以及转录的四个Bart miRNAs（mir-bart1-5p,mir-bart5,mir-bart16,mir-bart17-5p）的转录表达进行了q-PCR检测,与EBV DNA load进行了相关性分析,并与49例活检组织（包括36例鼻咽癌和13例黏膜炎症）中这11个EBV mRNA和4个miRNA的表达进行了比较研究;对鼻咽刷样本中EBV DNA C-promoter区甲基化状态,包括甲基化程度（methylated degree）和甲基化类型（methylated type）进行了甲基化特异的PCR检测,通过这些实验的开展明确EBV的产生来源,以确定鼻咽刷EBV是否是鼻咽癌来源。（3）最后通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）曲线,相关性分析等分析方法确定截断值（Cut off value,COV）,评价了训练集样本中检测的EBV miRNA,EBV methylated degree,EBV methylated type等多个其它核酸标志物单个及联合应用于鼻咽癌诊断的诊断准确性,并在另一包含424例样本的独立验证集人群（215例鼻咽癌患者和209例非鼻咽癌受试者）中进行验证。此外,又对38例鼻咽癌患者和48例对照受试者平行进行了不依赖内镜引导的取样,获得了配对的盲刷条件下的鼻咽刷样本,评价了这些核酸标志物在盲刷下应用于诊断的价值。结果:（1）对鼻咽刷样本中EBV DNA load的检测显示在鼻咽癌组,所有的鼻咽刷样本中都显示阳性结果并且EBV DNA load显着升高（平均值为46360 copies/ng DNA,表达范围为40–1395000 copies/ng DNA）。在非鼻咽癌的对照组和现场人群对照组,EBV DNA load阳性率和拷贝数值分别为70.6%（平均值28 copies/ng DNA,表达范围0158 copies/ng DNA）和87.8%（平均值50 copies/ng DNA,表达范围0469copies/ng DNA）,治疗之后,阳性率为63.8%（平均值27 copies/ng DNA,表达范围0417 copies/ng DNA）。通过ROC曲线确定截断值,鼻咽刷样本中EBV DNA load的检测应用于鼻咽癌诊断的敏感度和特异性分别达到了96%和97%,平行试验显示诊断效果优于EB病毒血清VCA-IgA抗体（敏感度89%,特异度77%）和血浆EBV DNA load（敏感度为76%,特异度为87%）的检测。与11例病人（约为8.5%）需要多次活检不同的是,这11例病例在接受首次刷检时,EBV DNA load都高于设定的截断值,有效弥补传统指标的不足。（2）对EBV DNA进行比较PCR的结果显示,104例鼻咽癌患者鼻咽刷样本中,只在12例样本中检测到EBNA1基因99bp短片段数量的显着增多,提示只有少量样本中有明显的EBV DNA的降解;对EBV六个潜伏期和五个裂解期基因的转录检测结果显示在鼻咽癌鼻咽刷样本中EBV RNA转录是典型的II型EBV潜伏感染,即高表达EBER1,BART,LMP1,LMP2A和EBNA1基因,而不表达EBNA2,同时也检测到一定频率（从31.4%到93%）的裂解期基因的表达,这与鼻咽活检组织表达情况类似,提示鼻咽刷样本标志物能反应鼻咽部鼻咽癌的生长情况。在对照组鼻咽刷样本中,主要在49.3%的样本中检测到少量的EBER1基因的表达,但同时也在0%到15.5%的样本中检测到少量的几个裂解期基因的表达。相关性分析显示无论是在鼻咽癌组还是对照组,潜伏期和裂解期基因的表达频率都与EBV DNA load具有显着的相关性,但EBV DNA load与EBV转录产物EBER1表达的相关性只在鼻咽癌患者中观察到,而在对照组两者不存在显着相关。对EBV miRNAs的检测也得到了相似的结果。EBV DNA C-promoter区甲基化检测结果显示在鼻咽癌组,鼻咽刷样本中EBV DNA C-promoter区主要是以methylated type为主,methylated degree较高,而在对照组鼻咽刷样本中则以non-methylated type为主,methylated degree较低,结果提示鼻咽癌患者鼻咽刷样本中EBV DNA load主要来自感染EBV的肿瘤细胞贡献,而在对照组鼻咽刷样本中主要来自游离EBV的贡献。（3）基于EBV DNA load,EBV DNA methylated degree,EBV DNA methylated type和EBV miRNA在鼻咽癌和对照组中表达的显着不同,进一步分析显示EBV mir-bart1-5p（敏感度93.94%,特异度100%）,EBV DNA methylated degree（敏感度95.2%,特异度94.7%）和EBV DNA methylated type（敏感度100%,特异度81.6%）应用于鼻咽癌的诊断均具有较高的准确性。EBV mir-bart-1-5p的诊断价值在另一包含424例样本的独立人群中得到了验证,对于鼻咽癌诊断的敏感度为93.5%,特异度为100%。基于EBV DNA methylated type在鼻咽癌和对照组的性质不同,即在鼻咽癌患者中,EBV DNA C-promoter区域主要呈现甲基化的状态,即启动子区发生甲基化EBV DNA的数量（定义为A类EBV DNA）多于非甲基化DNA的数量（定义为B类EBV DNA）,即A/B>1。而在对照组中,EBV DNA C-promoter区主要呈现非甲基化的状态,即发生甲基化EBV DNA的数量（A类EBV DNA）少于非甲基化DNA的数量（B类EBV DNA）,即A/B<1。这为鼻咽刷刷检发展到不依赖于临床的盲刷取样提供了可能,我们的结果显示在盲刷的取样条件下,由于取样部位失去了电子鼻咽镜的引导,取样的精度降低,这导致鼻咽刷样本中的EBV DNA load（敏感度由95.2%下降到55.3%）和EBV DNA methylated degree（敏感度由95.2%下降到57.9%）等定量指标的诊断敏感度会有很大程度的降低,但获取的总EBV DNA中A/B是大于或小于1的特性是基本不变的（敏感度由100%变为89.5%）。结论:鼻咽部EB病毒核酸标志物,包括EBV DNA load,EBV miRNA,EBV methylated degree,EBV methylated type作为高效的分子标志物,应用于鼻咽癌诊断具有较好准确性;通过对鼻咽刷样本中EBV多个潜伏和裂解期基因转录表达谱的研究,以及对EBV miRNA和EBV DNA C-promoter区甲基化的研究,间接和直接两方面充分表明鼻咽癌患者鼻咽刷样本中的EBV DNA主要来自潜伏感染EBV的肿瘤细胞,反应了鼻咽部鼻咽癌的生长情况,而对照组鼻咽刷样本中的EBV DNA主要来自裂解释放的游离EBV颗粒;基于鼻咽刷样本中EBV DNA在病例组和对照组产生途径的不同及所引起的EBV DNA C-promoter区甲基化性质的不同,我们提出检测methylated type这一适用于盲刷取样的定性标志物,突破了鼻咽刷刷检在现场广泛开展应用的瓶颈。通过开展的这三方面的研究,为中国鼻咽癌高发区的鼻咽癌诊断和筛查提供了新思路,对于完善鼻咽癌的病因理论具有重要价值。
李睿[2]（2018）在《基于EB病毒潜伏期膜蛋白的鼻咽癌诊治用单克隆抗体的筛选研究》文中提出鼻咽癌是我国的高发恶性肿瘤之一,发病率居耳鼻咽喉部位恶性肿瘤之首。因发病部位解剖结构复杂,鼻咽癌一般不适合手术,而是首选放射治疗。目前放射治疗对早期鼻咽癌患者的治愈率己高达90%以上,但由于早期筛查方法的局限性,大部分鼻咽癌确诊患者已发展到临床中晚期,常伴发远端转移;另外,部分鼻咽癌患者在放射治疗后容易复发。总之,此类临床晚期、转移性或复发性的鼻咽癌严重拉低患者的五年生存率。因此,探索更高效特异的鼻咽癌诊治用的生物靶标日渐成为重要的鼻咽癌研究方向。鼻咽癌与EBV关系密切,在鼻咽癌患者中EBV以II型潜伏态存在,表达一种核心蛋白EBNA1和两种重要的膜蛋白LMP1和LMP2。其中,LMP1和LMP2作为主要的癌蛋白,被认为与鼻咽癌的发生发展密切相关。自90年代起,许多研究人员己提出LMP1和LMP2可作为重要的鼻咽癌诊治用靶标蛋白,但至今未能在临床中获得有效应用。本研究拟以LMP1和LMP2作为研究对象,通过免疫原制备探索和特异性单克隆抗体的筛选鉴定,以期获得适合鼻咽癌诊治用的特异性抗体,为LMPs作为鼻咽癌诊治靶标的探索提供科学依据。本论文的第一部分旨在利用小鼠单克隆抗体筛选平台,从免疫原制备方式比较、免疫佐剂和免疫方案组合比较、抗体筛选方法比较以及抗体性能评价等方面探索LMPs相关鼻咽癌特异性诊治抗体的筛选策略。首先,通过LMPs的氨基酸序列分析确定出LMP1和LMP2各胞外区的氨基酸序列组成,采用多肽化学合成、多肽串联原核表达、全序列昆虫细胞真核表达、全序列哺乳动物细胞表达等不同方式制备出一系列LMPs免疫原,发现LMPs胞外区序列的疏水性严重影响合成肽的合成质量和重组抗原的活性。其次,利用上述制备的LMPs抗原,结合弗氏佐剂、铝佐剂、CpG佐剂以及多糖类、小分子激动剂等免疫佐剂,设计了多种免疫方案进行小鼠免疫,通过常规ELISA和条带Western Blot评价不同免疫方案下的LMPs特异性抗体应答效果,发现合成肽SPL1-3偶联组和有目的抗原表达的全细胞免疫组能诱导出LMPs特异性抗体应答,但不同免疫佐剂的免疫应答比较未见显着差异。再次,比较了全细胞裂解液和膜蛋白包被ELISA与细胞ELISA、ELISPOT以及基于多肽的流式分选等不同筛选方法,发现基于多肽的B细胞分选特异性较差,而细胞ELISA检测灵敏度高且操作方便,是适合细胞膜抗原高通量抗体筛选的最佳筛选策略。最后,对筛选到的98株LMPs抗体进行性质鉴定和应用探索,发现4株LMP1胞内区特异性单抗具有良好的天然抗原结合能力,其识别表位为首次报道;组织学分析显示anti-LMP1单抗9F2和anti-LMP2单抗3A7在免疫组化检测中有良好的灵敏度和特异性,有望成为鼻咽癌临床组织学诊断新工具;另外,发现单抗9F2转染入胞后能显着降低LMP1阳性细胞内NF-κB水平,对细胞的生长具有一定的抑制作用,显示出潜在的治疗价值。据报道,兔单抗与小鼠单抗相比,其识别的表位更加丰富,对于多肽或小分子等低免疫原性的抗原具有更好的识别能力。鉴于LMPs抗原在小鼠中的免疫原性较弱,本研究的第二部分工作旨在建立一个高效的兔单抗筛选平台,探索LMPs在实验兔中的抗体应答情况,为筛选更好的LMPs特异性单抗奠定基础。首先,确定了兔B细胞群的流式细胞分选方案。第二,构建了兔B细胞的单细胞PCR方法,抗体的轻重链基因扩增成功率为60-100%。第三,建立了兔B细胞体外刺激培养方法和最佳的兔B细胞体外培养条件,在该条件下兔B细胞体外培养阳性率（OD值>0.5）平均为38.75%。第四,构建了兔单抗体外重组表达载体pRVRCH/pRVRCL,可满足兔抗体基因在HEK293表达系统中的高效表达。第五,基于此技术平台,分别制备了特异识别戊肝病毒和轮状病毒的两种兔单克隆抗体,验证了兔单抗筛选平台的可行性,并发现实验兔较实验鼠表现出免疫应答速度更快、滴度更高,倾向于产生更高的亲和力的抗体的优越性。最后,本研究利用兔单抗筛选平台对LMPs特异性抗体应答进行了初步探索,结果显示细胞抗原和LMP2A的N端重组抗原能够在实验兔中产生明显的抗体应答,尤其是重组抗原在实验兔中的抗体应答滴度较其在实验鼠中的应答滴度提升10-100倍,为进一步筛选LMPs兔单抗奠定坚实基础。综上所述,本论文针对EB病毒潜伏期膜蛋白LMP1和LMP2的胞内和胞外区特异性抗体的筛选策略进行了全面的探索,成功获得了具有应用潜力的胞内区抗体,证实LMPs特定的合成肽和有目的抗原表达的全细胞抗原可以在小鼠体内诱导出针对LMPs膜外区的抗体应答,建立了高效的兔单克隆抗体筛选和表达平台,为LMPs相关鼻咽癌特异性诊治抗体的开发奠定了基础。
朱小红[3]（2014）在《CD3、CD45RO在鼻咽癌中的表达及临床意义》文中指出【目的】探讨鼻咽癌中CD3、CD45RO的表达及其临床意义，为鼻咽癌的预后评估提供新的方法，及为其细胞免疫治疗提供理论依据。【方法】收集2012年1月至2013年1月间在苏州大学附属第一医院耳鼻咽喉科门诊喉镜下鼻咽部活检并经病理检查确诊为鼻咽癌的活检组织46例和非肿瘤性鼻咽部活检组织46例，所有肿瘤性和非肿瘤性标本均经10%甲醛固定，石蜡包埋切片，采用HE染色方法、免疫组织化学检测CD3和CD45RO的阳性表达水平。分析两种蛋白与鼻咽癌的临床病理特征之间的关系，以及两种蛋白相互之间的关系。【结果】（1）CD3在非肿瘤性鼻咽粘膜组织及鼻咽癌中的阳性表达率分别为69.57%、84.78%，在46例鼻咽癌病例中，CD3的表达水平与颈部淋巴结转移呈负相关（r=-0.484,P<0.05），与病理分化程度呈负相关（r=-0.33,P<0.05），而与年龄、性别无明显相关性。（2）CD45RO在非肿瘤性鼻咽粘膜组织及鼻咽癌中的阳性表达率分别为91.30%、86.96%。在46例鼻咽癌病例中，CD45RO的表达水平与颈部淋巴结转移呈负相关（r=-0.294,P<0.05），与性别亦有相关性（P<0.05），与病理分化程度、年龄无明显相关性。（3）CD3和CD45RO表达之间有统计学意义（P<0.05）。【结论】（1）CD3在鼻咽癌组织中的表达水平高于非肿瘤性鼻咽粘膜组织中的表达，CD45RO在鼻咽癌组织中的表达水平低于非肿瘤性鼻咽粘膜组织中的表达。（2）鼻咽癌组织的病理分化程度越低，CD3的阳性表达率越高。（3）CD3、CD45RO在鼻咽癌组织中高水平表达可能减少颈部淋巴结转移，CD3、CD45RO的表达水平较高者发生颈部淋巴结转移较少，而肿瘤的有无转移与其预后是密切相关的，从而推测此类患者预后相对较好。（4）CD3、CD45RO在抗瘤过程中可能有相关性。（5）与传统UICC—TNM组织学分级评估预后不同，通过对CD3、CD45RO的检测研究可以从另外一个层面评估鼻咽癌的预后情况，并为其细胞免疫治疗提供理论依据。
桂勋[4]（2014）在《鼻咽癌早期诊断和治疗新型标志物的探索研究》文中进行了进一步梳理鼻咽癌是我国南部地区及东南亚常见的恶性肿瘤之一,给人类健康及经济稳定造成了极大的危害。由于鼻咽癌发生部位的解剖结构较复杂,不易于手术治疗,而且对化学药物不敏感,因此,当前鼻咽癌的治疗主要依赖放射治疗。目前的临床放射治疗对早期鼻咽癌治愈效果可达90%以上,但由于缺乏有效的早期诊断方法,大部分鼻咽癌患者被确诊时都接近中、晚期,错过了放射治疗的最佳时机,导致了患者五年生存率的大大降低。因此,寻找适合鼻咽癌早期诊断的血清学诊断标志物已成为目前鼻咽癌临床与基础研究的一个重要研究方向。此外,经初次放射治疗后的鼻咽癌患者,部分容易出现复发,部分容易出现远端转移,且对放射治疗不再敏感,此类复发或转移患者的预后生存率极低,因此,寻找适合易复发或易转移鼻咽癌患者个性化诊断的血清学标志物并探索适合鼻咽癌治疗的生物治疗靶标也日渐成为重要的鼻咽癌研究方向。为此,本研究针对鼻咽癌的早期诊断、个性化诊断以及治疗性抗体药物研发等三部分进行有意义的前期探索。本论文的第一部分旨在寻找高特异性的鼻咽癌诊断标志物,建立鼻咽癌的血清学早期诊断方法及组织学特异性检测工具。鼻咽癌的发生及发展过程与EB病毒的感染密切相关,EB病毒相关标志物已被用于开发鼻咽癌临床诊断试剂,如EBNA1/IgA、VCA/IgA等,此类标志物对鼻咽癌的早期筛查有很好的检测灵敏度,但特异性尚达不到临床检测的要求。鉴于EB病毒主要以II型潜伏态的形式存在于鼻咽癌细胞中,本研究拟以EB病毒II型潜伏态特异性表达蛋白LMP1、LMP2A及BARF1为研究对象,探索此类标志物应用于鼻咽癌早期筛查的可能性。首先,利用原核表达的方式制备了 LMP1、LMP2A不同亲水区基因及BARF1全长基因的重组蛋白,并分别用于检测鼻咽癌患者及健康人血清中针对上述三种抗原的IgA及IgG抗体水平,结果发现,仅鼻咽癌患者血清中抗LMP1第3个胞外区（LMP1-EX3）的IgA抗体和抗LMP2A第5个胞外区（LMP2A-EX5）的IgA抗体水平显着高于健康人,提示LMP1-EX3/IgA和LMP2A-EX5/IgA有望成为鼻咽癌特异诊断的标志物;其次,利用LMP1羧基端重组蛋白（rLMP1-C.ter,aa187-aa386）及LMP2A氨基端重组蛋白（rLMP2A-N.ter,aal-aa119）免疫BALB/c小鼠,分别制备了抗LMP1-C.ter单抗25株和抗LMP2A-N.ter单抗16株,Western blot及免疫荧光的鉴定结果显示,抗LMP1-C.ter单抗14B6和5H8对过表达LMP1的293T细胞有反应,抗LMP2A-N.ter单抗13A12和12A 2对过表达LMP2A的293T细胞有反应,提示这些单抗能识别天然构象的EB病毒表达抗原,有望成为鼻咽癌检测的研究工具;最后,选取抗LMP1-C.ter单抗代表株14B6和抗LMP2A-N.ter单抗代表株13A12,分别测试它们在免疫组化实验中对临床鼻咽癌患者组织切片的检测效果,结果显示,上述两个单抗对鼻咽癌组织切片有良好的免疫组化活性和特异性,有望成为鼻咽癌临床组织学诊断工具。综上,本研究发现EB病毒的潜伏期膜蛋白LMP1和LMP2A是两个重要的鼻咽癌特异性诊断标志物,其一是证明LMP1-EX3/IgA及LMP2A-EX5/IgA可用于建立适合鼻咽癌血清学特异筛查的免疫诊断试剂,其二是证明LMPI单抗14B6及LMP2A单抗13A12可用于建立适合鼻咽癌组织学特异诊断的免疫组化检测试剂,这些发现为研究EB病毒潜伏期膜蛋白在鼻咽癌发生发展中的作用机制和临床诊断意义奠定良好的工作基础。本研究的第二部分旨在寻找适合鼻咽癌个性化诊断的标志物,探索研制易复发或易转移性鼻咽癌的早期诊断试剂的可能性。尽管当前放射治疗对原发性鼻咽癌已取得很好的治疗效果,但仍有15-58%的患者预后容易复发或转移,并产生放疗抗性,此类病人的再次治疗的预后很差,成为鼻咽癌临床治疗中的一个难点。因此,研究适合复发性鼻咽癌早期诊断用的诊断标志物,有助于高度个性化治疗方案的制定,对提高复发性鼻咽癌的治疗效果具有重要意义。文献报道EB病毒II型潜伏态BARTs区的转录产物与鼻咽癌的发生发展密切相关,可能与鼻咽癌预后发展有关。为此,本研究拟以EB病毒II型潜伏态BARTs区的转录产物A73为研究对象,探索其作为鼻咽癌个性化诊断标志物的可能性。首先,利用原核表达方式制备了高纯度的A73重组蛋白rGST-A73-NP9,并用于检测鼻咽癌患者血清中抗A73的IgA及IgG抗体水平,结果发现,A73/IgA的检测值可以将鼻咽癌患者分成两类,提示A73/IgA是一个不同类型鼻咽癌的分类诊断靶标;其次,利用rGST-A73-NP9免疫BALB/c小鼠,制备了抗A73的特异性单抗18株,并采用Western blot及免疫荧光方法证明A73单抗6A2对过表达A73的293T细胞有良好反应,提示A73单抗能识别自然状态下的A73抗原,为利用A73单抗研究A73表达产物提供了有用的研究工具;然后,利用单抗6A2分别对EB病毒感染的淋巴细胞系B95-8及上皮细胞系C666-1进行了 Western blot及免疫荧光的检测,结果显示,在这两种传代细胞系中均未检测到A73蛋白的表达,但在部分鼻咽癌组织中检测到A73蛋白的存在,提示A73蛋白有可能作为一个鼻咽癌分类诊断用的免疫组化检测靶标;最后,通过分离鼻咽癌细胞系C666-1细胞培养上清及鼻咽癌患者血清中的外泌体,用RT-PCR检测方法首次在外泌体中发现了 A73 mRNA的存在,提示鼻咽癌细胞中高表达的A73 mRNA很可能通过外泌体的方式转运至胞外,而此种转运方式和鼻咽癌患者血清中A73 mRNA的水平可能与鼻咽癌的复发和转移有关。综上,可能存在A73高表达和低表达两种鼻咽癌类型,而此两种鼻咽癌的转归结果是否存在差异还需要进一步鉴定。本研究的第三部分是研究LMP1和LMP2A抗体治疗鼻咽癌的效果探索LMP1及LMP2A作为鼻咽癌抗体治疗靶标的可行性。抗体药物由于具有毒副作用小及特异性强等特性,在肿瘤的治疗上表现出了明显的优势。LMP1及LMP2A是EB病毒在鼻咽癌细胞中表达的膜蛋白,具有很强的肿瘤组织表达特异性,而且在肿瘤的发生及发展过程中起重要作用,本研究拟通过实验证明其作为鼻咽癌抗体治疗靶标的潜在可能性。首先,基于鼻咽癌细胞系CNE-2Z构建了同时表达虫荧光素酶的LMP1及LMP2A稳定表达细胞株CNE-2Z-Luc-LMP1及CNE-2Z-Luc-LMP2A;其次,通过以白喉毒素为载体的展示肽免疫BALB/c小鼠,分别制备了抗LMP1-EX3特异性单抗25株及抗LMP2A-EX5特异性单抗6株,并用Western blot及免疫荧光检测方法证明抗LMPI-EX3单抗14H5和12AI与过表达LMP1的293T细胞有反应,抗LMP2A-EX5单抗5E9和7H3与过表达LMP2A的293T细胞有反应,在此基础上鉴定出LMP2A-EX5单抗所识别的线性B细胞表位382SLSSTEFIP390;最后,用肿瘤细胞体外生长抑制实验评估了抗LMP1-EX3单抗及抗LMP2A-EX5单抗对鼻咽癌细胞系CNE-2Z-Luc-LMPI及CNE-2Z-Luc-LMP2A的生长抑制效果,结果显示抗LMP1-EX3单抗2B8、5D4及7G9,抗LMP2A单抗5E9及7H3在体外对鼻咽癌细胞系有很好的生长抑制活性,从而初步证明LMP1-EX3及LMP2A-EX5作为鼻咽癌抗体治疗靶标的可行性。总之,本论文针对EB病毒II型潜伏态的基因转录产物进行鼻咽癌诊断靶标及治疗靶标的的探索研究,发现LMP1-EX3及LMP2A-EX5是很好的鼻咽癌诊断及治疗靶标,还发现A73是一个潜在的鼻咽癌个性化诊断靶标,为研制鼻咽癌特异性早期诊断试剂和鼻咽癌治疗性抗体药物奠定了基础。
费泰河[5]（2005）在《鼻咽癌放疗结合中医辨证论治的临床研究》文中进行了进一步梳理鼻咽癌是常见的恶性肿瘤之一。放射治疗一直是鼻咽癌治疗的首选方法。早期（Ⅰ,Ⅱ期）病人的5年生存率已达76%～90%。但中晚期（Ⅲ,Ⅳ期）鼻咽癌单纯放射治疗的5年生存率多年来一直徘徊中20%～50%左右。而大部分患者来就诊时已是中晚期,治疗上采用放射治疗为主,化疗为辅。虽然近期疗效有显着提高,但对总生存率的报道至今尚不一致,而且毒性副反应比较严重。因而从中医药中寻找低毒高效的放射增敏药物是鼻咽癌临床研究课题之一。本研究在中医整体观和辨证论治的理论指导下,观察运用中医辨证分型论治结合放疗治疗鼻咽癌,为临床更好地运用中医辨证论治提供依据。 目的 ①中医辨证论治结合鼻咽癌放疗增效的临床观察。 ②中医辨证论治防治鼻咽癌放疗所致急性副反应的临床观察。 ③中医辨证论治提高机体的免疫功能及对鼻咽癌患者生活质量改善的情况分析。 研究方法 采用随机对照前瞻性研究,将被确诊为鼻咽癌并首次进行放疗的患者58例分为两组:治疗组放疗结合中医辨证治疗37例,和对照组单纯放疗21例。治疗组从放疗的第一天起开始口服中药（中药每周开方两次,通过辨证进行适当的调整）至放疗结束,对照组不服中药单纯放疗。放疗中观察肿瘤消退情况,放射剂量和皮肤、口咽粘膜、唾液腺、胃肠道、骨髓反应、患者的生活质量、血分析、肝肾功能、免疫功能等观察指标。 结果 1.两组治疗所有纳入观察的病例,均取得较好的疗效,完全缓解均为“CR”或部分缓解为“PR”。治疗组鼻咽肿瘤完全缓解率（CR）为83.78%,对照组CR为71.4%;治疗组颈转移淋巴结CR为37.9%,对照组CR 31.25%。虽然近期疗效两组比较,无显着性差异,但治疗组疗效较对照组稍高。原发灶所用的放疗剂量治疗组为（71.35±4.81）Gy,对照组为（73.21±2.30）Gy:颈部转移淋巴结所用的放疗剂量治疗组为（61.68±12.33）Gy,对照组为（64.63±15.71）Gy,治疗组所用剂量与对照组相比无显着性差异（p>0.05）,但治疗组所用的放射剂量较对照组小。 2.治疗组对粘膜反应、唾液腺分泌、胃肠道反应的减轻较对照组有非常显着差异（p<0.01）;皮肤反应、白细胞下降较对照组有显着差异（P<0.05）。并且治疗组比对照组反应程度轻。血红蛋白、血小板、中性粒细胞较对照组无显着性差异（P>0.05）。对照组在放疗过程中,WBC下降明显,患者10/21例,治疗期
李连华,黄火文,徐伯平,蔡体育,陈爱珍,李端[6]（1990）在《益气养阴汤加减对鼻咽癌放疗患者免疫功能影响的初步研究》文中研究说明本研究提示,益气养阴汤加减能维持鼻咽癌患者在放疗过程中白细胞数和淋巴细胞敷的稳定,并能提高淋巴细胞的活性:对患者血清IgG、IgM影响不大,而对IgA有降低作用。
李连华,黄火文,徐伯平,蔡体育,陈爱珍,李端[7]（1990）在《鼻咽癌实证与虚证病人的免疫状态初步探讨》文中指出本文对70例鼻咽癌实证和虚证患者的免疫状态进行了初步的探讨。作者发现鼻咽癌实征与虚证患者的未稍血淋巴细胞百分率及绝对数、E玫瑰花结形成率、淋巴细胞转化率均明显低于正常人（P<0.01～0.001）,而虚证病人的淋巴细胞转化率比实证病人更低,两组有非常明显的差异（P<0.001）;实证与虚证患者的血清IgG,IgA,IgM均明显高于正常人（P<0.001）。提出鼻咽癌患者在进行放疗的同时,应用中医扶正培本法以提高患者的细胞免疫功能的必要性,并进行了初步的讨论。
陈世民[8]（1988）在《鼻咽癌免疫》文中研究说明 鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma,NPC）最常见于我国南方和东南亚的一些国家,在我国又以广东省的发病率最高,素有“广东癌”之称,海南岛系广东省的一部分,NPC发病率也占医检统计中原发性恶性肿瘤的第一位。现在人们已知道,肿瘤宿主的免疫功能状态与肿瘤的发生发展不断互相影响,双方各因素的消长对病情和预后起着重要的作用。因此,近年来人们对NPC免疫进行了广泛的研究,下面就NPC病人免疫功
简志瀚[9]（1987）在《鼻咽癌免疫研究的新进展》文中提出 鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）与EB病毒的关系早为人们所熟知。而该病与免疫功能关系的研究,近年亦不断增加。现将鼻咽癌免疫研究的新进展综述如下。
刘庆伦,蔡体育,陈爱珍,简志瀚[10]（1984）在《鼻咽癌病人细胞免疫状态与预后的关系——鼻咽癌病人淋巴细胞转化率与五年生存率》文中指出 机体的免疫状态, 尤其是细胞免疫与肿瘤发生和发展是密切相关的。临床上也观察到乳癌、胃癌、结肠癌等在瘤块中或其周围有淋巴胞、浆细胞,巨噬细胞浸润者,其预后较好在鼻咽癌,也见到癌巢内浸润淋巴细胞量多者其五年生存率明显高于浸润量少者。 淋巴细胞转化反应与机体的细胞免疫性有密切的关系,有些实验资料亦表明:乳腺癌、甲状腺癌、直肠癌、肺癌等治疗后,淋转率恢复至正常人值者,预后较好。已知鼻咽癌患者的平均淋巴细胞转化率明显低于正常人,但鼻咽
二、鼻咽癌病人细胞免疫状态与预后的关系——鼻咽癌病人淋巴细胞转化率与五年生存率（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、鼻咽癌病人细胞免疫状态与预后的关系——鼻咽癌病人淋巴细胞转化率与五年生存率（论文提纲范文）
（1）鼻咽部EB病毒核酸标志物检测在鼻咽癌分子诊断中的应用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 鼻咽部EBV DNA load的检测及其作为鼻咽癌诊断标志物的准确性评价 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 内容与方法 |
| 1.3 统计分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 鼻咽部EBV的产生来源研究 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 内容与方法 |
| 1.3 统计分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 鼻咽部EB病毒其它核酸标志物的诊断价值评价及在盲刷取样下分子标志物的发掘 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 内容与方法 |
| 1.3 统计分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 导师评阅表 |
（2）基于EB病毒潜伏期膜蛋白的鼻咽癌诊治用单克隆抗体的筛选研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 鼻咽癌概述 |
| 1.1.1 鼻咽癌的流行病学概况 |
| 1.1.2 鼻咽癌的临床特征 |
| 1.1.3 鼻咽癌的致病因子 |
| 1.1.4 鼻咽癌的诊断 |
| 1.1.5 鼻咽癌的治疗 |
| 1.2 EB病毒简介 |
| 1.2.1 EB病毒的发现 |
| 1.2.2 EB病毒的形态和结构特征 |
| 1.2.3 EB病毒的生命周期 |
| 1.2.4 EB病毒与肿瘤 |
| 1.3 EB病毒潜伏膜蛋白研究进展 |
| 1.3.1 潜伏期膜蛋白1(LMP1) |
| 1.3.2 潜伏期膜蛋白2(LMP2) |
| 1.4 肿瘤治疗性抗体药物研究进展 |
| 1.4.1 单克隆抗体制备技术 |
| 1.4.2 抗体药物治疗肿瘤的作用机制 |
| 1.4.3 肿瘤抗体药物的靶点(胞内、胞外) |
| 1.5 本研究的目的、意义及思路 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 主要仪器 |
| 2.2 主要耗材 |
| 2.3 主要试剂 |
| 2.3.1 E.coli菌株 |
| 2.3.2 质粒 |
| 2.3.3 细胞株 |
| 2.3.4 实验动物 |
| 2.3.5 分子及细胞生物学实验用常规试剂 |
| 2.3.6 引物与多肽 |
| 2.3.7 免疫佐剂 |
| 2.3.8 其他常规试剂 |
| 2.3.9 临床标本 |
| 2.4 实验用溶液及培养基配制 |
| 2.4.1 分子生物学实验常规溶液的配制 |
| 2.4.2 细胞培养/转染用溶液的配制 |
| 2.4.3 ELISA检测用溶液 |
| 2.4.4 免疫组化相关液体的配制 |
| 2.5 实验方法 |
| 2.5.1 常规分子克隆实验方法 |
| 2.5.2 细胞生物学实验方法 |
| 2.5.3 小鼠单克隆抗体的制备与纯化 |
| 2.5.4 小鼠淋巴细胞的流式分选与检测 |
| 2.5.5 小鼠杂交瘤细胞的抗体可变区基因钓取 |
| 2.5.6 兔单抗平台相关实验 |
| 2.5.7 免疫学相关试验方法 |
| 2.5.8 其他实验方法 |
| 2.6 数据处理及统计学分析方法 |
| 第三章 结果与分析 |
| 第一部分 基于小鼠单抗筛选平台对LMPs相关抗体筛选的探索 |
| 3.1 LMPs相关的抗原研究 |
| 3.1.1 合成肽及其偶联抗原 |
| 3.1.2 原核重组表达抗原 |
| 3.1.3 真核表达系统的重组抗原 |
| 3.1.4 抗原表达细胞株 |
| 3.1.5 核酸免疫抗原的制备 |
| 3.2 LMPs胞外、胞内区抗体筛选免疫方案的制定 |
| 3.3 LMPs相关免疫效果评价 |
| 3.3.1 合成肽免疫组 |
| 3.3.2 原核表达重组抗原免疫组 |
| 3.3.3 细胞与核酸免疫组 |
| 3.4 Anti-LMPs抗体筛选方案探索 |
| 3.4.1 基于抗原表达细胞的筛选 |
| 3.4.2 基于抗原特异性记忆B细胞的流式分选 |
| 3.5 Anti-LMPs单克隆抗体的鉴定与应用 |
| 3.5.1 Anti-LMPs单克隆抗体的鉴定 |
| 3.5.2 Anti-LMPs抗体在免疫组化方面的应用 |
| 3.5.3 Anti-LMP1抗体在鼻咽癌治疗方面的初步探索 |
| 3.6 第一部分小结 |
| 第二部分 兔单抗筛选平台的建立及LMPs特异性兔单抗筛选的探索 |
| 3.7 基于兔B细胞特异性分选的兔单抗筛选平台的建立 |
| 3.7.1 兔抗原特异性B细胞染色方案制定 |
| 3.7.2 兔B细胞单细胞PCR平台的建立 |
| 3.7.3 兔B细胞体外刺激培养平台 |
| 3.7.4 抗体重组表达载体构建 |
| 3.8 兔单抗筛选平台的应用 |
| 3.9 LMPs特异性兔单克隆抗体筛选探索 |
| 3.10 第二部分小结 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 鼻咽癌特异性诊断治疗性抗体开发的必要性和重要性 |
| 4.2 多次跨膜膜蛋白特异性抗体筛选的挑战 |
| 4.3 LMPs膜内区抗体在鼻咽癌个性化诊断及治疗中的潜力 |
| 4.4 基于流式分选的兔单克隆抗体筛选平台的重要性 |
| 第五章 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 在校期间的科研成果 |
| 致谢 |
（3）CD3、CD45RO在鼻咽癌中的表达及临床意义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 临床资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的文章 |
| 英文缩略词表 |
| 致谢 |
（4）鼻咽癌早期诊断和治疗新型标志物的探索研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 鼻咽癌概述 |
| 1.1.1 鼻咽癌的流行病学 |
| 1.1.2 鼻咽癌的致病因子 |
| 1.1.3 鼻咽癌的临床特征 |
| 1.1.4 鼻咽癌的诊断 |
| 1.1.5 鼻咽癌的治疗 |
| 1.2 EB病毒概述 |
| 1.2.1 EB病毒的发现 |
| 1.2.2 EB病毒的分类 |
| 1.2.3 EB病毒的形态学和生物学特征 |
| 1.2.4 EB病毒的生活周期 |
| 1.2.5 EB病毒的流行病学 |
| 1.2.6 EB病毒的治疗 |
| 1.2.7 EB病毒潜伏态的主要转录产物 |
| 1.2.8 EB病毒相关肿瘤 |
| 1.3 本研究的目的、意义及思路 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 主要仪器 |
| 2.2 主要耗材 |
| 2.3 主要试剂及实验动物 |
| 2.3.1 E.coli菌株 |
| 2.3.2 质粒 |
| 2.3.3 细胞株 |
| 2.3.4 实验动物 |
| 2.3.5 分子及细胞生物学实验用常规试剂 |
| 2.3.6 其他常规试剂 |
| 2.3.7 临床标本 |
| 2.4 实验用溶液及培养基配制 |
| 2.4.1 常规分子生物学实验溶液的配制 |
| 2.4.2 细胞培养/转染用溶液的配制 |
| 2.4.3 病毒抗原及抗体检测用溶液的配置 |
| 2.5 实验方法 |
| 2.5.1 常规分子克隆实验方法 |
| 2.5.2 常规细胞生物学实验方法 |
| 2.5.3 稳定细胞株的构建 |
| 2.5.4 单克隆抗体的制备和纯化 |
| 2.5.5 肿瘤细胞的生长抑制实验 |
| 2.5.6 免疫学相关实验方法 |
| 2.5.7 本研究中用到的其他实验方法 |
| 2.6 数据处理及统计学分析 |
| 第三章 结果与分析 |
| 第一部分: 鼻咽癌特异性诊断试剂的研发探索 |
| 3.1 三种鼻咽癌血清诊断试剂的研发探索 |
| 3.1.1 鼻咽癌LMP1/IgA检测试剂雏形的初步建立 |
| 3.1.2 鼻咽癌LMP2A/IgA检测试剂雏形的初步建立 |
| 3.1.3 鼻咽癌BARFI/IgA及BARF1/IgG检测试剂的研发探索 |
| 3.2 鼻咽癌免疫组化检测试剂的建立 |
| 3.2.1 LMP1免疫组化检测试剂的初步建立 |
| 3.2.2 LMP2A免疫组化检测试剂的初步建立 |
| 3.3 第一部分小结 |
| 第二部分: 鼻咽癌个性化诊断靶标的探索 |
| 3.4 A73蛋白的鉴定及其作为鼻咽癌个性化诊断靶标的探索 |
| 3.4.1 血清中抗A73的抗体作为鼻咽癌个性诊断靶标的评估 |
| 3.4.2 细胞或组织中A73蛋白作为鼻咽癌个性诊断靶标的评估 |
| 3.4.3 血清中A73 mRNA作为鼻咽癌个性诊断靶标的探索 |
| 3.5 第二部分小结 |
| 第三部分: 鼻咽癌免疫治疗靶标的探索 |
| 3.6 基于EB病毒蛋白靶标的治疗性抗体探索 |
| 3.6.1 以LMPI为靶标的鼻咽癌治疗性抗体研发探索 |
| 3.6.2 以LMP2A为靶标的鼻咽癌治疗性抗体研发探索 |
| 3.7 第三部分小结 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 鼻咽癌的血清学早期诊断极为重要 |
| 4.2 EB病毒II型潜伏态的基因转录产物为鼻咽癌提供了很好的早期诊断靶标 |
| 4.3 鼻咽癌个性化诊断试剂研发的必要性 |
| 4.4 抗体药物治疗是鼻咽癌治疗的一个重要发展方向 |
| 第五章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 在校期间的科研成果 |
| 致谢 |
（5）鼻咽癌放疗结合中医辨证论治的临床研究（论文提纲范文）
| 一、引言 |
| 二、鼻咽癌的研究进展 |
| (一) 西医学对鼻咽癌的研究概况 |
| 1.流行病学 |
| 2.鼻咽癌的发病因素及病因研究 |
| 3.病理类型及其生物特性 |
| 4.解剖及肿瘤临床概要 |
| 5.诊断依据 |
| 6.治疗 |
| (二) 鼻咽癌放疗结合中医辨证治疗的研究进展及评价 |
| 1.古文献对鼻咽癌的认识及论述 |
| 2.鼻咽癌放疗结合中医辨证治疗研究进展 |
| (三) 研究设想 |
| 三、资料与方法 |
| (一) 研究对象 |
| 1.病例选择标准 |
| 2.鼻咽癌临床分期 |
| 3.中医辨证标准 |
| 4.纳入标准 |
| 5.排除标准 |
| (二) 研究方法 |
| 1.研究中遵循的原则 |
| 2.病例分组 |
| 3.治疗方法 |
| 4.观测指标 |
| 5.疗效评定标准 |
| (三) 统计分析 |
| 四、研究结果 |
| (一) 治疗前两组患者一般情况的比较 |
| 1.治疗前年龄、性别、营养、性格比较 |
| 2.两组治疗前工作环境、患鼻病情况、家族癌史的比较 |
| 3.两组治疗前首发症状及出现时间的比较 |
| 4.两组治疗前临床分期(UICC分期)、病理类型的比较 |
| (二) 两组放疗效果近期比较 |
| 1.两组放疗总剂量及近期疗效的比较 |
| 2.两组鼻咽肿块和颈部转移淋巴结不同放射剂量的消失率比较 |
| (三) 急性放射反应比较 |
| 1.两组急性放射反应程度的比较 |
| 2.两组WBC、Hb、PLT、NEU、LYM的比较 |
| 3.两组治疗前后肝肾功能比较 |
| (四) 两组病人生活质量、一般情况及体重的比较 |
| 1.两组患者生活质量比较 |
| 2.两组病人一般情况的比较 |
| 3.两组治疗前后体重的比较 |
| (五) 治疗组治疗前后免疫功能的比较 |
| 1.治疗组治疗前后T淋巴细胞亚群及NK(自然杀伤细胞)活性比较 |
| 2.治疗组治疗前后体液免疫及补体检测比较 |
| (六) 治疗组放疗过程与中医辨证分型的关系 |
| 五、讨论 |
| (一) 两组近期疗效比较分析 |
| (二) 两组急性治疗反应的比较分析 |
| (三) 两组生活质量的改善情况和提高机体的免疫功能分析 |
| 1.两组病人治疗生活质量的改善情况 |
| 2.治疗组前后免疫功能分析 |
| (四) 放疗过程与中医辨证分型的关系分析 |
| (五) 存在的问题和展望 |
| 1.存在的问题 |
| 2.展望 |
| 六、结论 |
| 七、参考文献 |
| 八、附表临床辨证观察表 |
| 九、致谢 |
（10）鼻咽癌病人细胞免疫状态与预后的关系——鼻咽癌病人淋巴细胞转化率与五年生存率（论文提纲范文）
| 材料与方法 |
| 讨论 |
四、鼻咽癌病人细胞免疫状态与预后的关系——鼻咽癌病人淋巴细胞转化率与五年生存率（论文参考文献）
- [1]鼻咽部EB病毒核酸标志物检测在鼻咽癌分子诊断中的应用研究[D]. 郑小辉. 新疆医科大学, 2020(07)
- [2]基于EB病毒潜伏期膜蛋白的鼻咽癌诊治用单克隆抗体的筛选研究[D]. 李睿. 厦门大学, 2018(06)
- [3]CD3、CD45RO在鼻咽癌中的表达及临床意义[D]. 朱小红. 苏州大学, 2014(04)
- [4]鼻咽癌早期诊断和治疗新型标志物的探索研究[D]. 桂勋. 厦门大学, 2014(04)
- [5]鼻咽癌放疗结合中医辨证论治的临床研究[D]. 费泰河. 广州中医药大学, 2005(06)
- [6]益气养阴汤加减对鼻咽癌放疗患者免疫功能影响的初步研究[J]. 李连华,黄火文,徐伯平,蔡体育,陈爱珍,李端. 中医研究, 1990(03)
- [7]鼻咽癌实证与虚证病人的免疫状态初步探讨[J]. 李连华,黄火文,徐伯平,蔡体育,陈爱珍,李端. 癌症, 1990(02)
- [8]鼻咽癌免疫[J]. 陈世民. 海南大学学报(自然科学版), 1988(02)
- [9]鼻咽癌免疫研究的新进展[J]. 简志瀚. 中国病理生理杂志, 1987(04)
- [10]鼻咽癌病人细胞免疫状态与预后的关系——鼻咽癌病人淋巴细胞转化率与五年生存率[J]. 刘庆伦,蔡体育,陈爱珍,简志瀚. 癌症, 1984(02)