一、新型胰岛素类似物生殖毒性研究（论文文献综述）
刘宇轩[1]（2021）在《基于ERK1/2-CREB信号途径研究卡马西平对雄性大鼠的生殖毒性》文中指出目的观察卡马西平对正常雄性大鼠生殖毒性,从影响睾酮合成及ERK1/2-CREB信号通路角度,分析卡马西平产生生殖毒性的可能作用机制,为临床安全用药提供实证依据。方法取120只6～8周龄,体重200～220g的雄性SD级大鼠适应性饲养一周,随机分为正常对照组和卡马西平50、100、200、400 mg/kg剂量组,每组24只。各组按剂量灌胃给药,连续给药90天,正常组给予等容量蒸馏水。分别于卡马西平给药30、60、90天以及停药30天称重取材,每次实验前禁食不禁水12h,3%水合氯醛麻醉动物,腹主动脉采血,摘取睾丸、附睾等脏器。计算脏器系数、检测精子活率及活力;酶联免疫吸附（Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）法检测血液以及睾丸组织性激素睾酮（Testoserone,T）、黄体生成素（Luteinizing hormone,LH）、卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone,FSH）、雌二醇（Estradiol,E2）、催乳素（Prolactin,PRL）和孕酮（Progesterone,P）六项;苏木精伊红（Hematoxylin-eosin staining,HE）染色法观察睾丸组织病理变化;免疫组化（Immunohistochemistry）染色观察StAR、3β-HSD、17β-HSD在睾丸组织上表达情况;蛋白免疫印迹（Western blot,WB）法检测睾丸组织StAR、3β-HSD、17β-HSD、ERK1/2、CREB、p-ERK1/2、p-CREB蛋白表达;实时荧光定量聚合酶链反应（Real time quantitative-polymerase chain reaction,RT-qPCR）检测睾丸组织ERK1/2、CREBmRNA表达情况。结果1.卡马西平对大鼠脏器系数影响:连续灌胃90天,卡马西平各组与正常组相比睾丸重量和睾丸脏器系数减小,其中200、400mg/kg剂量组下降明显,具有统计学意义（p<0.05或p<0.01）。2.卡马西平对大鼠精子质量及睾丸病理的影响:连续灌胃90天以及停药30天后,卡马西平各组与正常组相比精子活动率、精子活力均明显降低,差异均具有统计学意义（p<0.05或p<0.01）,其中以400mg/kg组精子活率及活力降低最为显着。与正常组比较,卡马西平各组睾丸出现不同程度的病变,生精小管上皮退化,各级生精细胞排列紊乱,部分间质细胞空泡化,其中400mg/kg剂量组病变明显。3.卡马西平对大鼠血清及睾丸组织性激素水平影响:血清性激素六项水平结果显示,连续灌胃90天,与正常组相比卡马西平给药各组T水平明显降低,并随药物浓度升高呈梯度性下降,差异具有统计学意义（p<0.05）,停药30天后,给药各组与正常组相比T水平下降,且停药后各组T水平与给药90天时相比无明显差异;LH、FSH水平于给药30、60、90天时明显升高,差异具有统计学意义（p<0.05）,停药30天后,给药各组与正常组相比LH、FSH水平下降,且停药后各组LH、FSH水平与给药90天时相比无明显差异。睾丸组织性激素六项水平结果显示,连续灌胃90天,与正常组相比卡马西平给药各组T、P水平明显降低,给药组T水平在30、60、90天时随药物浓度升高呈梯度性下降,P水平在60、90天时随药物浓度升高呈梯度性下降,差异具有统计学意义（p<0.05）,停药30天后,给药各组与正常组相比T、P水平下降,且停药后各组T、P水平与给药90天时相比无明显差异;LH、FSH水平于给药30、60、90天时明显升高,差异具有统计学意义（p均<0.05）,停药30天后,给药各组与正常组相比LH、FSH水平下降,且停药后各组LH、FSH水平与给药90天时相比无明显差异。4.卡马西平对大鼠睾丸睾酮合成相关蛋白StAR、3β-HSD、17β-HSD的影响:连续给药90天,与正常组比较,卡马西平给药各组StAR、3β-HSD、17β-HSD蛋白表达显着降低,且随药物浓度升高呈梯度性下降,差异具有统计学意义（p<0.05或p<0.01）。5.卡马西平对大鼠ERK1/2-CREB信号通路的影响:连续给药90天,与正常组比较,卡马西平给药各组ERK1/2、CREBmRNA含量显着降低,差异具有统计学意义（p<0.05或p<0.01）。给药各组ERK1/2、CREB、p-ERK1/2、p-CREB蛋白表达降低,差异具有统计学意义（p<0.05或p<0.01）。结论卡马西平对正常雄性大鼠的生殖系统具有明显毒性,其作用机制之一可能是通过调控ERK1/2-CREB信号通路转导,抑制了间质细胞睾酮合成相关酶蛋白的表达导致睾酮合成减少,从而应激HPT轴产改变了激素及相关受体水平,最终导致大鼠精子质量下降。
曹康平[2]（2020）在《索马鲁肽类似物合成及其降糖活性研究》文中研究指明索马鲁肽是丹麦诺和诺德生物技术有限公司研发的一款长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物,具有优异的、安全可靠的降糖作用。同时其在减重及心血管系统获益等方面也表现出了较好的作用。其巨大的市场价值和学术价值吸引了国内外众多巨头制药公司和科研机构竞相研发。目前索马鲁肽主要制备方法有生物发酵法和固相合成法,其中生物发酵法产生的杂质易引起免疫原性等,影响多肽药物的生物活性,且生产规模不易放大。而固相法起步晚,技术相对不成熟,开发索马鲁肽的新合成方法,为多肽药物的固相合成研究提供参考,有着重要的科学意义。本文经过充分的文献调研,设计了多种新的合成方法,并对合成方法进行筛选和反应条件优化,开发出一条合成效率比较优的索马鲁肽及其类似物的合成方法,通过应用缺失肽、消旋肽、插入肽、水解产物、替代产物、还原肽等方式制得了一系列索马鲁肽类似化合物Mp1-Mp18,并对这些新化合物结构进行了飞行时间质谱和肽序列测试确证。通过转染技术构建高度表达胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的HEK293细胞,让GLP-1R激动剂作用于高度表达GLP-1R的HEK293细胞,测定化合物刺激细胞产生c AMP的含量评价索马鲁肽类似化合物Mp1-Mp18的激动活性。结果表明,在索马鲁肽类似物的构效关系研究中,Gly37的缺失肽、Gln23的水解产物、Gly35的插入肽表现出一定的降糖活性,而Arg36的异构体则表现出优于索马鲁肽的降糖活性,其EC50可达0.01663±0.00312n M。因此,对索马鲁肽类似物及其生物活性的研究,有利于为索马鲁肽构效学研究提供基础数据和参考。
吴迪[3]（2020）在《双酚AF对小鼠血睾屏障和精子发生的影响及其机制研究》文中指出环境污染是伴随社会化进程不可避免的社会生态学问题,其对生物个体及生态链的影响亦日益备受关注。生殖系统作为传递动物遗传物质的器官,同时也是对环境污染物最敏感的系统之一。人类生殖障碍导致人口缓慢或负增长以及新生儿出生缺陷等严重社会和经济学问题,就畜牧业而言,动物生殖障碍则会影响市场经济效益。因此,从分子水平阐明环境污染物的作用机制对于改善和提高人类和动物生殖能力具有重要意义。双酚AF（Bisohenol AF,BPAF）作为双酚A（Bisohenol A,BPA）的氟化同系物广泛应用于食品包装聚合物和医药中间体等产品中,在生产和使用过程中被释放至环境中,对生态环境和动物具有潜在的危害。环境介质、消费产品、食品乃至人体体液中均能检测到BPAF的存在,而且BPAF在雌激素、抗雌激素和抗雄激素活性方面具有比BPA更高的内分泌干扰效应,同时具有神经毒性、发育毒性和生殖毒性。但目前仍缺乏饮食和非饮食性接触BPAF是否对动物生殖健康具有潜在危害的系统性研究。本研究以雄性小鼠为研究对象,经口分别连续28天给予0,5,20和50 mg/kg/d BPAF,建立对照及低,中,高剂量BPAF亚急性接触模型,通过检测小鼠生长,睾丸脏器系数,精子数量,精子活力,精子内ATP,ROS和钙离子水平,血清中雄激素水平及血睾屏障完整性等全面评估BPAF的生殖毒性,并探究BPAF诱导雄性生殖损伤的作用机制。主要研究结果如下:（1）与对照组相比,BPAF接触对动物体重增长和睾丸附睾发育无显着影响,曲细精管结构和附睾尾上皮结构完整无显着变化。然而,BPAF接触会导致血清中睾酮水平显着下降。此外,中剂量组（20 mg/kg/d BPAF）和高剂量组（50 mg/kg/d BPAF）附睾尾精子数量分别下降30.9%和44.6%。（2）与对照组相比,高剂量组（50 mg/kg/d BPAF）附睾尾精子内ROS和钙离子水平显着增加。中剂量组（20 mg/kg/d BPAF）和高剂量组（50 mg/kg/d BPAF）精子内抗氧化酶PRDX5和SDHB蛋白表达水平显着下降,抗氧化酶GPX4和DNA损伤蛋白γH2AX表达水平显着上升,表明BPAF能破坏精子内抗氧化体系。此外,20 mg/kg/d和50 mg/kg/d剂量组精子顶体完整率显着下降表明畸形精子产生增加。（3）中剂量组（20 mg/kg/d BPAF）和高剂量组（50 mg/kg/d BPAF）附睾尾精子内蛋白质翻译后修饰方式发生改变,表现为泛素化和SUMO2/3螯合物水平下调而SUMO1螯合物水平上调。此外,作为转录抑制表观遗传学标记的H3K27me3修饰水平也显着性上调。（4）在对照组中睾丸中,生物素示踪剂被限制在靠近基底膜的基膜处,而中剂量（20 mg/kg/d BPAF）和高剂量（50 mg/kg/d BPAF）处理组睾丸内生物素示踪剂可穿过血睾屏障弥散至近腔小室,同时高剂量组（50 mg/kg/d BPAF）睾丸内紧密连接蛋白ZO-1、缝隙连接蛋白p-Connexin 43和细胞骨架调节蛋白Palladin的表达水平出现显着下调,表明BPAF能破坏血睾屏障的完整性和功能。（5）为进一步证实BPAF对血睾屏障的影响,本研究采用0,5,25,50μM BPAF（对支持细胞活力无显着影响）处理原代支持细胞以探究其作用机制。结果表明,50μM BPAF处理能显着下调支持细胞TER,同时紧密连接蛋白ZO-1、紧密连接调节蛋白FAK、缝隙蛋白p-Connexin 43和细胞骨架调节蛋白Palladin的表达水平也出现明显下调,进一步证实了BPAF能破坏支持细胞屏障功能。。（6）中剂量组（20 mg/kg/d BPAF）和高剂量组（50 mg/kg/d BPAF）睾丸内丝裂原蛋白激酶,磷酸化ERK/MAPK水平显着增加。为进一步探究BPAF是否通过激活ERK信号通路从而破坏BTB功能,在50μMBPAF处理前,使用10μM ERK特异性抑制剂U0126预处理支持细胞1h。结果表明,U0126处理能显着缓解BPAF诱导支持细胞屏障功能下降,并抑制BPAF诱导的紧密连接调节蛋白FAK和细胞骨架调节蛋白Palladin表达水平的下调以及支持细胞骨架的紊乱。综上所述,本研究发现BPAF损伤雄性小鼠睾丸功能,通过靶向支持细胞激活ERK/MAPK信号通路从而扰乱细胞骨架,破坏BTB结构和功能,进而影响精子发生过程。本研究初步探讨BPAF影响精子发生的作用机制,为双酚类化合物的生殖危害评价以及缓解和预防BPA替代物带来的潜在危害提供重要参考依据。
张石磊[4]（2020）在《低剂量持续暴露双酚A对小鼠生殖毒性的影响》文中进行了进一步梳理双酚A（Bisphenol A,BPA）是制造塑料制品和涂层的原料,被认为具有生殖毒性,孕期暴露于BPA可导致母体和后代糖代谢紊乱,激素紊乱和子代死亡等严重后果。本试验主要研究小鼠在整个繁殖周期中口服暴露BPA所引起的子代小鼠生殖器官损伤和生殖相关基因表达的异常及其机制。通过在母鼠孕期和哺乳期以及仔鼠断奶后至性成熟期使小鼠饮水摄入不同浓度的BPA,分析BPA损伤仔鼠生殖发育的机制,并通过对卵巢颗粒细胞和睾丸间质细胞体外培养印证动物试验中BPA引起的基因表达差异。1.BPA对孕鼠生殖毒性研究:本研究给予孕鼠BPA 口服剂量为50mg·kg-1·d-1。分别于孕3 d、6 d、9 d、12 d、15 d、18 d处死孕鼠采样。试验统计了母鼠怀孕不同阶段胚胎个数、卵巢和子宫在不同妊娠阶段的细胞凋亡和卵巢、子宫中雌激素受体 α（estrogen receptor α,ERα）、雌激素受体 β（estrogen receptor β,ERβ）。结果显示,暴露BPA后孕鼠血清BPA含量显着升高（P<0.05）。另一方面,由于BPA的雌激素特性,BPA暴露导致孕鼠的生殖器官中ER的表达发生变化。卵巢ERα在孕15 d后显着升高（P<0.05）,ERβ的表达量在整个孕期均显着升高（P<0.05）;子宫ERβ在孕6 d之后显着升高（P<0.05）。孕3～9 d时卵巢细胞凋亡显着增多（P<0.05）;孕3 d时子宫细胞凋亡显着降低（P<0.05）。孕鼠在孕18 d时子宫胚胎数目显着减少（P<0.05）。本研究结果表明,低剂量BPA暴露影响子宫和卵巢ER的表达,影响子宫内胚胎正常生长,致孕鼠子宫胚胎数目显着减少。2.BPA对子代雄鼠生殖毒性研究:试验统计了 21日龄、45日龄仔鼠生殖器官病理损伤、细胞凋亡和睾丸中雄激素受体（androgen receptor,AR）、联会复合体蛋白3（synaptic complex protein 3,Scp3）的表达变化,检测了 45 日龄仔鼠的精子质量。同时对21日龄、45日龄仔鼠睾丸进行转录组学测序,观测仔鼠卵巢发育等情况。试验结果证实,低于50 mg·kg-1·d-1的BPA暴露引起仔鼠睾丸发育异常。BPA暴露使21日龄和45日龄子代雄鼠血清和睾丸中BPA含量均显着升高（P<0.05）,睾丸出现一定的病理组织学变化,睾丸生殖细胞凋亡增加（P<0.05）,AR表达减少（P<0.05）。另外低剂量的BPA引起45日龄子代小鼠睾丸精子质量下降（P<0.05）,与生精细胞分化相关的Scp3表达减少（P<0.05）,进一步证实了 BPA对睾丸发育和精子生成的不良影响。转录组测序显示BPA影响了睾丸剪切体基因表达,其中21日龄仔鼠睾丸Snrnp40上调、Hnrnpu下调,45日龄仔鼠睾丸Snrpc和Hnrnpu表达下调。Hnrnpu在mRNA前体与剪切体结合时起到连接作用,其下调导致mRNA转录后修饰第一步受阻,睾丸间质细胞的体外培养结果印证了 BPA对Hnrnpu的影响。3.BPA对子代雌鼠生殖毒性研究:试验统计了 21日龄、45日龄仔鼠生殖器官病理损伤、细胞凋亡和卵巢、子宫中ERα、ERβ的表达变化,同时对21日龄、45日龄仔鼠卵巢进行转录组学测序,以研究BPA对仔鼠生殖器官发育成熟情况及生殖功能的变化。研究结果表明低于50 mg·kg-1·d-1的BPA暴露即引起仔鼠卵巢发育异常。21日龄和45日龄子代雌鼠血清和卵巢中BPA均显着升高（P<0.05）,21日龄仔鼠卵巢器官指数增大（P<0.05）、卵泡颗粒细胞层出现破损。但45日龄仔鼠卵巢器官指数均无显着变化和病理损伤。BPA可引起21日龄和45日龄小鼠卵巢颗粒细胞凋亡增加（P<0.05）,ERα和ERβ表达紊乱。转录组测序显示BPA影响了卵巢核糖体基因表达,其中21日龄仔鼠卵巢Rpl3、Rpl21、Rpsa显着下调、Rps2、Rps28、Rpl26、Rpl32、Rpl10a显着上调;45日龄仔鼠卵巢Rpl21、Rpsa显着下调,Rpl3、Rps2、Rpl7a、Rps26、Rpl26显着上调。仔鼠卵巢发育异常可能与核糖体功能改变有关。卵巢颗粒细胞的体外培养结果印证了 BPA对Rps2的影响。综上所述,BPA低剂量长时期暴露引起孕鼠子宫内胚胎发育中止,子代小鼠睾丸、卵巢发育异常。子代雄鼠生殖功能受到损害。对于子代雄鼠睾丸的发育而言,BPA阻断了剪切体的功能,可能Hnrnpu是关键基因;对于子代雌鼠而言,BPA影响了核糖体的功能,Rps2可能是关键基因。
孟希[5]（2019）在《计算机辅助抗前列腺癌的新型化合物结构设计及其毒性研究》文中研究指明目的:在全球范围内,前列腺癌的发病率和死亡率分别排在男性肿瘤的第二位和第五位,其中去势抵抗性前列腺癌治疗难度较大,且易发生肿瘤转移,因此,新型药物的研发对前列腺癌的治疗具有重要意义。本文对两类具有抗前列腺癌活性的化合物进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）、分子对接、毒性预测等研究,为设计和开发低毒性、高活性的新型抗前列腺癌化合物提供思路和理论指导。方法:本论文应用计算机辅助药物设计的方法对两类具有抗前列腺癌活性的化合物进行了一系列研究。首先运用3D-QSAR的方法构建计算模型,探讨影响化合物活性的重要结构因素,再应用分子对接的方法研究化合物在蛋白质中的活性位点、优势构象与结合情况,初步探讨化合物与蛋白之间的作用机理。在上述研究的基础上,设计具有抗前列腺癌活性的新型化合物,并通过活性预测和分子对接结果进行初步筛选。最后,利用计算毒理学的方法,用OSIRIS Property Explorer软件对筛选出的化合物进行诱变毒性、致癌毒性、刺激毒性、生殖毒性和类药性等预测和分析。结果:1、对34个姜黄素类似物进行了3D-QSAR研究,应用比较分子相似性指数（CoMSIA）法建立了预测能力较强的、可靠的3D-QSAR模型(q2=0.540,R2=0.984,SEE=0.063,F值为258.377,R2boot=0.993,SEEboot=0.040,Rp2=0.703),通过构建模型所得到的等势图,分析化合物结构与其活性之间的关系。再结合分子对接的结果,设计了186个新型化合物并对其进行活性预测,从中筛选出10个活性最佳的化合物。此外,使用OSIRIS Property Explorer软件预测和分析这10个化合物的毒性及类药性等性质。综合分析上述实验结果,认为新设计化合物4i为最优结构。2、基于3D-QSAR和分子对接方法对62个黄酮醇类化合物进行研究,根据化合物的结构和活性构建3D-QSAR模型,其中3D-QSAR应用了比较分子力场法（CoMFA）和CoMSIA两种方法,通过一系列验证证明所建模型可靠且有较强的预测能力(CoMFA:q2=0.520,R2=0.989,SEE=0.067,F值为348.091,R2boot=0.995,SEEboot=0.046,Rp2=0.677;CoMSIA:q2=0.367,R2=0.977,SEE=0.097,F值为182.406,R2boot=0.988,SEEboot=0.069,Rp2=0.704)。通过分析等势图和分子对接的结果,设计了118个具有抗前列腺癌活性的新型化合物,并预测了化合物的活性,筛选出了9个活性最高的化合物。通过OSIRIS Property Explorer软件对9个新型化合物进行了毒性及类药性等评价。通过综合分析,认为新设计的17050和17064号化合物值得进一步进行研究。结论:应用3D-QSAR和分子对接的方法,较为系统的研究了两类具有抗前列腺癌活性的化合物,并根据研究结果设计出了一系列活性更高的新型化合物,并对化合物的毒性进行了预测。结果表明,新设计的4i、17050和17064号化合物是活性较高且毒性风险低的新型化合物,值得进一步进行研究,为开发低毒性、高活性的抗前列腺癌药物提供新的思路和理论依据。
尚淑娜[6]（2019）在《邻苯二甲酸二丁酯免疫检测方法的研究》文中认为本文制备了一种能够特异性识别邻苯二甲酸二丁酯的多克隆抗体,建立了检测邻苯二甲酸二丁酯的间接竞争酶联免疫检测方法;利用上转换荧光纳米材料和磁性纳米微球,建立了邻苯二甲酸二丁酯上转换荧光标记-磁分离免疫检测方法。实验以4-氨基邻苯二甲酸为原料,通过酯化反应合成半抗原4-氨基邻苯二甲酸二丁酯,将合成的半抗原通过重氮化反应与钥孔血蓝蛋白（KLH）进行偶联制备免疫抗原,与牛血清白蛋白（BSA）进行偶联制备包被抗原,建立邻苯二甲酸二丁酯间接竞争酶联免疫（ELISA）检测方法,通过对方法工作条件的优化,确定了间接竞争ELISA的最佳工作条件为:包被原的包被量为0.05μg/孔,抗体稀释比为1:5000;封闭液为0.5%的脱脂乳粉,酶标二抗稀释比为1:20000,该方法的灵敏度（IC50）为40.68 μg/L,最低检测限（IC15）为1.98 μg/L,方法对邻苯二甲酸二丁酯具有较好的特异性。对白酒、牛奶、食用油样品进行检测,添加回收率在84.57-102.4%之间,用气相色谱-质谱法（GC-MS）进行验证,两种方法呈现良好的相关性（R2=0.9908）,证明方法的准确度较高。实验通过重氮化法制得4-氨基邻苯二甲酸二丁酯包被原（DBAP-BSA）,利用热分解法、配体交换法获得水溶性上转换荧光纳米材料。通过活化酯法将包被原与聚苯乙烯磁性微球偶联制备免疫感应探针,将上转换荧光纳米材料与邻苯二甲酸二丁酯抗体偶联制备荧光信号探针,经过优化后,感应探针和邻苯二甲酸二丁酯标准溶液添加量为40 μL,信号探针添加量为50μL,反应时间为30 min,在最佳工作条件下建立了邻苯二甲酸二丁酯的上转换荧光标记-磁分离免疫检测方法,方法的检测限为0.01μg/L,检测线性范围为0.01-20 μg/L,与其它邻苯二甲酸二丁酯的结构类似物无明显的交叉反应,方法的特异性良好。对白酒、牛奶、食用油样品进行检测,添加回收率在85.57-98.79%之间,与GC-MS方法的测定结果呈现良好的相关性（R2=0.9905）,说明该方法较为准确。
熊楠[7]（2019）在《典型地区二恶英及其类似物的暴露水平评估及标准物质研制》文中研究说明二恶英及其类似物是典型持久性有机污染物,具有高毒性、亲脂性、生物蓄积性等,并能通过食物链进入人体。膳食摄入是人类摄入二恶英类化合物的主要途径,尤其是动物源性食品,例如:鱼类、肉类、蛋类、乳制品类等,长期暴露可导致严重健康威胁。因此,食品中二恶英类化合物污染状况以及由此导致的人体暴露受到全球的重点关注。因此本论文主要围绕动物源性食品中二恶英类化合物进行了如下的工作:（1）典型地区猪油中二恶英及其类似物水平及膳食暴露评估;（2）湖北省动物源性食品中NDL-PCBs水平及膳食暴露评估;（3）鱼肉中二恶英、多氯联苯标准物质研制。研究的主要内容与结果如下:1.在某省5个地区（GXGPN、GXYLBB、GXHCJCJ、GXGLYS、GXWECW）共采集猪油样品30份。样品经过前处理后,用同位素稀释-高分辨气相色谱/高分辨磁质谱法进行检测分析,结果显示GXGGPN地区猪油中PCDD/Fs的浓度最高,为1.65 pg?g-1 fat。猪油样品中PCDD/Fs的总含量范围为0.245.5 pg?g-1 fat,平均值为1.4 pg?g-1 fat;DL-PCBs的总含量范围为2.426 pg?g-1 fat,平均值为9.9 pg?g-1 fat。猪油中TEQPCDD/Fs+DL-PCBs含量范围为0.0280.26 pg?g-1 fat,平均值为0.073pg?g-1 fat。其中,OCDD对PCDD/Fs总含量的贡献率最高,占72.3%,平均值为1.0 pg?g-1 fat;PCB118对DL-PCBs总含量的贡献率最高,占61.6%,平均值为6.1pg?g-1 fat。由此可推断出猪油中二恶英及其化合物主要来源于垃圾焚烧厂、化工厂及油漆厂等废气、废渣的排放。该省居民食用猪油的平均膳食暴露水平为0.47pg TEQ-1kg bw-1month,处于较低健康风险水平。2.在湖北省9个地区共采集300份动物源性食品样品（水产类、肉类、奶类、蛋类）。经过前处理后,用同位素稀释-高分辨气相色谱/高分辨磁质谱法对其中6种指示性PCBs进行检测分析,结果显示湖北省地区鱼类中NDL-PCBs平均含量最高,为266.255 pg?g-1 ww;其次是肉类,为48.712 pg?g-1 ww;奶类和蛋类分别为26.535 pg?g-1 ww、18.543 pg?g-1 ww。PCB28、PCB153对总含量的贡献率最高,分别为31.43%、30.49%。由此可以推断出指示性PCBs主要来源于电力电容器的浸渍剂以及油漆、树脂、结合剂等材料的添加剂。湖北省居民水产类膳食摄入量为0.256 ng?kg-1bw?day-1,肉类膳食摄入量为0.054 ng?kg-1bw?day-1,奶类膳食摄入量为0.01 ng?kg-1bw?day-1,蛋类膳食摄入量为0.01 ng?kg-1bw?day-1。水产类占4种膳食摄入总量的79.56%,是居民摄入NDL-PCBs的主要来源。3.本研究选择满足候选物筛选原则和要求的鱼肉样品作为标准物质候选物,经过混匀、分装、冻干、粉碎制成鱼粉。然后,对鱼粉样品进行前处理,再用同位素稀释-高分辨气相色谱/高分辨磁质谱法对鱼粉中二恶英、多氯联苯进行测定,经均匀性和稳定性试验后,采用多家实验室协作定值的方法对鱼肉中二恶英、多氯联苯的含量进行定值以及不确定度分析,结果显示经单因素分析和F检验,瓶间均匀性试验的检验值F均小于临界值F0.01（9,20）。稳定性试验结果显示定值化合物满足一元线性拟合方程中斜率|b1|<t（0.95,2）?s（b1）,表明特征值变化趋势无统计学意义。该标准物质的研制为二恶英、多氯联苯检测提供指控参考和能力评价。
尹华静,余珊珊,尹茂山,王寅,吴爽,李峥,胡晓敏[8]（2018）在《重组人胰岛素类似物研发进展和安全性特点》文中研究表明胰岛素是目前治疗糖尿病的首选药物之一,而利用重组DNA技术研制生产的胰岛素类似物,在临床应用上更加接近人体的正常分泌状态,从而具有更好的安全性。研究者们一方面在临床实践中不断优化胰岛素的治疗方案,另一方面在新型胰岛素类似物和非注射胰岛素制剂的研发方面取得新进展。本文着重讨论重组人胰岛素类似物的研发进展及潜在致癌性和生殖毒性等方面的安全性问题。
张新丽,丁发明,尹茂山[9]（2018）在《新型胰高血糖素样肽-1类似物——索马鲁肽》文中研究指明胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂一直是糖尿病治疗领域中备受瞩目的多肽类产品。索马鲁肽为长效GLP-1受体激动药,于2017年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。本文对索马鲁肽的药学信息、药理毒理及临床试验数据进行了概括,并对其疗效及安全性进行了讨论,希望为医患用药提供借鉴。
王敏珠[10]（2018）在《αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在糖尿病神经痛模型上的镇痛活性研究与安全性初步评价》文中研究指明芋螺毒素（Conotoxin,Conopeptide）是由生活在热带海洋中的肉食性软体动物芋螺（Conus）的毒腺分泌出来的活性多肽,一般由1246个氨基酸残基组成,富含二硫键。它们在序列,二硫键连接和修饰氨基酸方面的多样性不同于陆生动物分泌的肽类毒素和蛋白质,能特异性地作用于动物体内各种离子通道和细胞膜上神经递质和激肽受体。具有种类多、分子量小、结构多样、作用靶点广泛、功能专一、作用快等特性。其中作用于烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）的α-芋螺毒素是最早被发现的亚家族。nAChRs广泛分布于昆虫类、鱼类和人类,遍及中枢和外周神经系统,是由五个跨膜亚基围绕中央孔道对称排列组成的五聚体化合物。已证实nAChRs是筛选、诊断和治疗一大类相关疾病的关键靶点,包括药物滥用及成瘾、神经疼痛、肺癌、精神分裂症、帕金森症、阿尔兹海默症、抑郁、重症肌无力、糖尿病等疑难杂症。最近的研究表明,α9α10nAChRs与神经痛、癌症化疗、乳腺癌、肺癌和伤口愈合等疾病的发病机制密切相关。特异性地作用于α9α10 nAChRs的强阻断剂,为基础神经科学和潜在新型镇痛药物的开发具有重要意义。αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]是本实验室筛选发现的选择性拮抗α9α10 nAChRs的新型配体。本论文研究的目的是针对GeXIVA[1,2]在糖尿病诱发神经病理性疼痛的大鼠模型上镇痛活性进行研究和对它的安全性进行初步评价。采用链脲佐菌素（STZ）单次腹腔注射100 mg/kg成功诱导Ⅰ型糖尿病神经病理性疼痛模型对αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]进行了镇痛药效学活性研究。结果显示,αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在Ⅰ型糖尿病诱发的神经病理性疼痛模型上显示很好的剂量依赖性镇痛效果,很有意义的是,GeXIVA[1,2]大剂量（20 nmol和50 nmol）单次肌肉注射给药停药后第5、6、7天检测发现仍然保持镇痛活性。为了初步评价αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]的安全性,以昆明种（KM）小鼠为受试动物,给药组每只连续7天肌肉注射10nmol的αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2],对照组给予等容积的生理盐水。实验期间监测小鼠的体重变化,观察小鼠的毒性反应,给药结束24 h后,即第8天摘除眼球采血,检测小鼠的血常规、血液生化等指标,同时剖取主要脏器称重,计算脏器系数来评价GeXIVA[1,2]的毒性作用,对该药物剂量安全性进行初步评价。实验结果表明,αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在本实验剂量范围内安全性好,无明显毒副作用。αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]具有很好的镇痛活性且持续时间长,在一定给药剂量范围内安全性较好,有望开发成为原创性新型镇痛药物,以期为其在临床应用提供理论基础和实验依据。
二、新型胰岛素类似物生殖毒性研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、新型胰岛素类似物生殖毒性研究（论文提纲范文）
（1）基于ERK1/2-CREB信号途径研究卡马西平对雄性大鼠的生殖毒性（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文词缩略表(Abreviation) |
| 前言 |
| 第一部分 卡马西平对于雄性大鼠生殖毒性作用 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 动物 |
| 1.2 药物 |
| 1.3 主要试剂 |
| 1.4 仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 动物分组与给药 |
| 2.2 标本采集 |
| 2.3 检测指标 |
| 2.3.1 脏器系数测定 |
| 2.3.2 精子计数、精子活动率及活力测定 |
| 2.3.3 血清及睾丸组织性激素含量测定 |
| 2.3.4 睾丸组织病理检查 |
| 2.4 统计学分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 卡马西平连续用药90 天对大鼠体重及脏器系数的影响 |
| 3.2 卡马西平连续用药90 天对大鼠精子计数、精子活率及活力的影响 |
| 3.3 卡马西平连续用药90 天对大鼠血清及睾丸组织性激素水平的影响 |
| 3.4 卡马西平连续用药90 天对大鼠睾丸组织结构影响 |
| 3.5 卡马西平停药30 天对大鼠精子质量及睾丸组织激素水平影响 |
| 4 小结 |
| 第二部分 卡马西平对于雄性大鼠睾酮合成及ERK1/2-CREB信号通路影响 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 动物 |
| 1.2 药物 |
| 1.3 主要试剂 |
| 1.4 主要仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 动物分组与给药 |
| 2.2 检测指标 |
| 2.2.1 免疫组化染色睾丸组织StAR、3β-HSD、17β-HSD表达 |
| 2.2.2 蛋白免疫印迹检测睾丸组织St AR、3β-HSD、17β-HSD、ERK1/2、CREB、p-ERK1/2、p-CREB表达 |
| 2.2.3 实时qPCR法检测睾丸组织ERK1/2、CREBmRNA表达 |
| 2.3 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 卡马西平对正常雄性大鼠睾丸St AR、3β-HSD、17β-HSD表达影响 |
| 3.1.1 免疫组化测定卡马西平对正常雄性大鼠睾丸组织St AR、3β-HSD、17β-HSD表达影响 |
| 3.1.2 采用Western印迹法检测睾酮合成关键酶蛋白的表达水平 |
| 3.2 卡马西平对大鼠睾丸ERK1/2、p-ERK1/2、CREB、p-CREB表达影响 |
| 3.3 卡马西平对大鼠睾丸ERK1/2、CREBmRNA表达影响 |
| 4 小结 |
| 全文总结 |
| 1 实验结果 |
| 2 讨论 |
| 2.1 ERK1/2-CREB信号通路与雄性生殖系统关系 |
| 2.1.1 ERK1/2-CREB信号通路 |
| 2.1.2 ERK1/2-CREB信号通路与睾酮合成关系 |
| 2.1.3 ERK1/2-CREB信号通路影响Leydig Cells合成睾酮 |
| 2.2 睾酮水平与下丘脑-垂体-睾丸轴关系 |
| 2.3 抗癫痫药生殖毒性动物模型研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述 抗癫痫药物对男性生殖系统的影响研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 攻读学位期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（2）索马鲁肽类似物合成及其降糖活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 索马鲁肽化合物研究综述 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 索马鲁肽化合物的合成 |
| 1.2.1 生物发酵法制备索马鲁肽化合物 |
| 1.2.2 固相法合成索马鲁肽化合物 |
| 1.2.3 最新索马鲁肽化合物合成工艺 |
| 1.3 索马鲁肽的临床应用研究进展 |
| 1.3.1 降糖及减肥功效 |
| 1.3.2 对心血管效果 |
| 1.4 作用机制、药理、毒理、药动、安全性研究资料综述 |
| 1.4.1 作用机制及药理学研究 |
| 1.4.2 药动学 |
| 1.4.3 毒理学 |
| 1.4.4 安全性与不良反应 |
| 1.5 国内外对GLP-1降糖药物的研究进展 |
| 1.5.1 索马鲁肽构效特点及临床优势 |
| 1.5.2 GLP-1降糖药物同类品种市场分析 |
| 1.5.3 索马鲁肽类似物对GLP-1研究的影响 |
| 1.5.4 GLP-1类似物降糖活性研究进展 |
| 1.6 基于研究综述的课题提出与设计 |
| 第2章 索马鲁肽新合成方法的筛选及其优化 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 仪器试剂 |
| 2.2.2 合成路线设计及筛选 |
| 2.2.3 新路线工艺优化 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 合成工艺优化结果 |
| 2.3.2 纯化工艺优化结果 |
| 第3章 索马鲁肽类似物的合成及其降糖活性研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 仪器试剂 |
| 3.2.2 索马鲁肽类似物的合成 |
| 3.2.3 索马鲁肽类似物的降糖活性研究 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 索马鲁肽类似物的合成结果 |
| 3.3.2 索马鲁肽类似物的降糖活性测试结果 |
| 结论 |
| 附录 1：索马鲁肽类似物的结构确证结果 |
| 附录 2: 部分化合物的 HPLC、质谱和肽序列测定谱图 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（3）双酚AF对小鼠血睾屏障和精子发生的影响及其机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 1 前言 |
| 1.1 内分泌干扰物简介及危害 |
| 1.2 双酚AF研究进展 |
| 1.2.1 BPAF在环境中的普遍性 |
| 1.2.2 BPAF的毒理学效应 |
| 1.3 精子发生与血睾屏障 |
| 1.3.1 精子发生 |
| 1.3.2 支持细胞与血睾屏障 |
| 1.3.3 血睾屏障调控机制 |
| 1.4 研究的目的和意义 |
| 2 实验材料及研究方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 试验动物和伦理申明 |
| 2.1.2 主要生化试剂 |
| 2.1.3 实验所需溶液及配方 |
| 2.1.4 实验仪器设备 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 试验动物灌胃处理方案 |
| 2.2.2 样品采集 |
| 2.2.3 精子质量分析 |
| 2.2.4 血清睾酮测定 |
| 2.2.5 睾丸和附睾形态学检测 |
| 2.2.6 血睾屏障功能完整性分析 |
| 2.2.7 支持细胞分离和体外培养 |
| 2.2.8 细胞毒性试验 |
| 2.2.9 支持细胞内ROS和Ca~(2+)浓度检测 |
| 2.2.10 支持细胞屏障功能检测 |
| 2.2.11 免疫荧光(Immunofluorescent,IF)和激光共聚焦 |
| 2.2.12 免疫印迹(Western blot) |
| 2.2.13 统计分析 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 BPAF对小鼠生长发育的影响 |
| 3.2 BPAF对小鼠睾丸和附睾组织结构的影响 |
| 3.3 BPAF降低小鼠血清中睾酮水平 |
| 3.4 BPAF对小鼠精子数量和质量的影响 |
| 3.5 BPAF诱导精子氧化损伤 |
| 3.6 BPAF降低精子顶体膜完整性并改变蛋白质翻译后修饰方式 |
| 3.7 BPAF破坏血睾屏障完整性 |
| 3.8 BPAF损伤支持细胞屏障功能 |
| 3.9 BPAF破坏支持细胞骨架结构 |
| 3.10 BPAF通过ERK1/2 信号通路干扰支持细胞屏障功能 |
| 4 讨论 |
| 全文结论 |
| 创新与不足 |
| 创新之处 |
| 不足之处 |
| 参考文献 |
| 附表1:实验所用抗体信息 |
| 附录2 :在读期间学术成果 |
| 致谢 |
（4）低剂量持续暴露双酚A对小鼠生殖毒性的影响（论文提纲范文）
| 资助项目 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 1 引言 |
| 1.1 双酚A的来源与污染 |
| 1.2 低剂量BPA的潜在危害 |
| 1.3 BPA对孕鼠孕期的影响 |
| 1.4 BPA对仔鼠的影响 |
| 1.4.1 BPA对仔鼠卵巢的影响 |
| 1.4.2 BPA对仔鼠睾丸的影响 |
| 1.5 转录组学测序 |
| 1.6 研究的目的和意义 |
| 2 孕期暴露BPA对母体子宫和卵巢的影响 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 试验动物与分组处理 |
| 2.1.2 母鼠饮水量和体重统计 |
| 2.1.3 窝产子数、仔鼠初生重和雌雄比 |
| 2.1.4 母鼠孕期血清BPA含量测定 |
| 2.1.5 母鼠孕期卵巢和子宫器官指数测定 |
| 2.1.6 母鼠孕期卵巢和子宫雌激素受体检测 |
| 2.1.7 母鼠孕期卵巢和子宫细胞凋亡检测 |
| 2.1.8 统计分析 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 BPA暴露期间母鼠饮水量和体重 |
| 2.2.2 暴露不同剂量BPA对产仔的影响 |
| 2.2.3 孕鼠孕期血清BPA含量 |
| 2.2.4 BPA对母鼠孕期卵巢、子宫指数及胚胎数目的影响 |
| 2.2.5 不同妊娠日期孕鼠卵巢和子宫ER表达水平 |
| 2.2.6 BPA暴露引起孕鼠卵巢细胞凋亡的变化 |
| 2.2.7 孕鼠子宫细胞凋亡结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 BPA对孕鼠生殖毒性模型的建立 |
| 2.3.2 BPA对孕鼠孕期胎儿数量的影响 |
| 2.3.3 BPA对孕鼠卵巢和子宫ER表达的影响 |
| 2.3.4 BPA对孕鼠卵巢和子宫细胞凋亡的影响 |
| 2.4 小结 |
| 3 BPA低剂量长期暴露对睾丸发育的影响 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 试验动物分组与处理 |
| 3.1.2 仔鼠饮水量和体重统计 |
| 3.1.3 仔鼠血清和睾丸BPA含量测定 |
| 3.1.4 睾丸器官指数 |
| 3.1.5 仔鼠睾丸病理组织切片制作 |
| 3.1.6 单细胞凝胶电泳(彗星试验)检测睾丸DNA损伤 |
| 3.1.7 仔鼠精子活力、密度和畸形率 |
| 3.1.8 仔鼠睾丸AR的检测 |
| 3.1.9 小鼠睾丸Scp3的免疫组织化学检测 |
| 3.1.10 转录组测序分析及差异基因荧光定量PCR验证 |
| 3.1.11 BPA对小鼠TM3细胞的影响 |
| 3.1.12 统计分析 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 仔鼠饮水量和体重 |
| 3.2.2 仔鼠血清和睾丸中BPA含量 |
| 3.2.3 BPA对子代雄鼠睾丸器官指数的影响 |
| 3.2.4 长期暴露BPA后21日龄和45日龄仔鼠睾丸的病理学变化 |
| 3.2.5 长期暴露于BPA后子代雄鼠睾丸彗星试验 |
| 3.2.6 仔鼠精子活率、密度和畸形率 |
| 3.2.7 长期暴露于BPA后21日龄子代睾丸AR表达变化 |
| 3.2.8 Scp3在子代45d雄鼠睾丸生精细胞上的表达 |
| 3.2.9 BPA暴露对21日龄仔鼠睾丸转录组测序结果 |
| 3.2.10 45日龄仔鼠睾丸转录组测序结果 |
| 3.2.11 BPA对小鼠TM3细胞的影响 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 孕期和哺乳期暴露于BPA对21日龄仔鼠的影响 |
| 3.3.2 长期暴露于BPA对45日龄雄鼠的影响 |
| 3.3.3 BPA对睾丸间质细胞剪切体相关基因的影响 |
| 3.4 小结 |
| 4 BPA长期低剂量暴露对仔鼠卵巢发育的影响 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 动物分组与处理 |
| 4.1.2 BPA对仔鼠血清和卵巢BPA含量的影响 |
| 4.1.3 卵巢器官指数的计算 |
| 4.1.4 仔鼠卵巢病理组织切片的制备 |
| 4.1.5 TUNEL检测卵巢细胞凋亡 |
| 4.1.6 仔鼠卵巢ERα和ERβ的免疫组化检测 |
| 4.1.7 RNA-seq及差异基因qPCR验证 |
| 4.1.8 BPA对小鼠卵巢颗粒细胞的影响 |
| 4.1.9 统计分析 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 子代雌鼠血清和卵巢组织BPA含量 |
| 4.2.2 卵巢器官指数 |
| 4.2.3 仔鼠卵巢组织病理学变化 |
| 4.2.4 BPA对仔鼠卵巢DNA损伤的测定结果 |
| 4.2.5 暴露BPA后子代21日龄雌鼠卵巢ERα、ERβ表达变化 |
| 4.2.6 暴露BPA对子代45日龄雌鼠卵巢ERα、ERβ表达的影响 |
| 4.2.7 21日龄仔鼠卵巢基因表达变化 |
| 4.2.8 45日龄仔鼠卵巢转录组测序 |
| 4.2.9 BPA对小鼠卵巢颗粒细胞的影响 |
| 4.3 讨论 |
| 4.3.1 孕期和哺乳期暴露BPA对子代21日龄雌鼠卵巢发育的影响 |
| 4.3.2 长期暴露于BPA环境对子代45日龄小鼠卵巢发育的影响 |
| 4.4 小结 |
| 5 结论 |
| 6 本研究创新点 |
| 参考文献 |
| 博士期间发表论文及申请专利 |
| 作者简历 |
| 致谢 |
| 附件 |
（5）计算机辅助抗前列腺癌的新型化合物结构设计及其毒性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一章 姜黄素类似物的计算机辅助药物设计及毒性研究 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.2.1 数据集及来源 |
| 1.2.2 构象优化和分子叠合 |
| 1.2.3 CoMSIA模型的研究 |
| 1.2.4 偏最小二乘法分析 |
| 1.2.5 Y随机分析 |
| 1.2.6 分子对接研究 |
| 1.2.7 OSIRIS Property Explorer毒性及类药性评价 |
| 1.3 结果与讨论 |
| 1.3.1 分子叠合结果 |
| 1.3.2 CoMSIA模型的统计学结果 |
| 1.3.3 CoMSIA模型的验证结果分析 |
| 1.3.4 CoMSIA模型等势图结果分析 |
| 1.3.5 分子对接结果分析 |
| 1.3.6 新化合物的设计与活性预测 |
| 1.3.7 新化合物的OSIRIS Property Explorer评价 |
| 1.3.8 毒性分析 |
| 1.4 小结 |
| 参考文献 |
| 第二章 黄酮醇类化合物的3D-QSAR、分子对接研究及其毒性预测 |
| 2.1 研究背景 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 研究数据及来源 |
| 2.2.2 研究方法 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 分子叠合结果 |
| 2.3.2 CoMFA、CoMSIA模型的统计学结果 |
| 2.3.3 CoMFA、CoMSIA模型的验证结果分析 |
| 2.3.4 CoMFA、CoMSIA模型等势图及分子对接结果分析 |
| 2.3.5 新化合物的设计与活性预测 |
| 2.3.6 新化合物的OSIRIS Property Explorer评价 |
| 2.3.7 毒性分析 |
| 2.4 小结 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 附录(缩略词表) |
| 致谢 |
（6）邻苯二甲酸二丁酯免疫检测方法的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 前言 |
| 1.1 塑化剂概述 |
| 1.2 邻苯二甲酸二丁酯概述 |
| 1.2.1 邻苯二甲酸二丁酯基本性质 |
| 1.2.2 邻苯二甲酸二丁酯的毒性 |
| 1.2.3 邻苯二甲酸二丁酯的限量 |
| 1.2.4 邻苯二甲酸二丁酯检测方法研究进展 |
| 1.3 上转换荧光纳米材料 |
| 1.3.1 上转换荧光纳米材料概述 |
| 1.3.2 上转换荧光纳米材料的合成 |
| 1.3.3 上转换荧光纳米材料表面修饰 |
| 1.3.4 上转换荧光纳米材料的应用 |
| 1.4 磁性纳米材料 |
| 1.4.1 磁性纳米材料及其特点 |
| 1.4.2 磁性纳米材料的应用 |
| 1.5 研究目的及意义 |
| 1.6 研究内容 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 主要仪器 |
| 2.1.3 主要药品和试剂 |
| 2.1.4 实验溶液的配置 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 半抗原4-氨基邻苯二甲酸二丁酯的合成与鉴定 |
| 2.2.2 4-氨基邻苯二甲酸二丁酯人工抗原的制备 |
| 2.2.3 邻苯二甲酸二丁酯多克隆抗体的制备 |
| 2.2.4 邻苯二甲酸二丁酯间接竞争ELISA的建立 |
| 2.2.5 邻苯二甲酸二丁酯间接竞争ELISA特异性分析 |
| 2.2.6 邻苯二甲酸二丁酯间接竞争ELISA实际样品测定 |
| 2.2.7 GC-MS的验证 |
| 2.2.8 上转换荧光纳米材料的合成与表面修饰 |
| 2.2.9 上转换荧光纳米材料的表征 |
| 2.2.10 邻苯二甲酸二丁酯上转换荧光标记-磁分离免疫检测方法的建立 |
| 2.2.11 邻苯二甲酸二丁酯上转换荧光标记-磁分离免疫检测方法特异性分析 |
| 2.2.12 邻苯二甲酸二丁酯上转换荧光标记-磁分离免疫检测方法实际样品测定 |
| 2.2.13 GC-MS的验证 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 4-氨基邻苯二甲酸二丁酯的合成与鉴定 |
| 3.2 邻苯二甲酸二丁酯多克隆抗体的制备 |
| 3.3 邻苯二甲酸二丁酯间接竞争ELISA的建立 |
| 3.3.1 包被量及抗体稀释倍数的优化 |
| 3.3.2 封闭液的优化 |
| 3.3.3 酶标二抗稀释倍数的优化 |
| 3.3.4 邻苯二甲酸二丁酯间接竞争ELISA标准曲线的建立 |
| 3.3.5 特异性分析 |
| 3.3.6 实际样品的测定 |
| 3.3.7 仪器方法验证 |
| 3.4 上转换荧光纳米材料的表征 |
| 3.4.1 透射电镜鉴定 |
| 3.4.2 荧光光谱特性鉴定 |
| 3.4.3 傅里叶红外光谱鉴定 |
| 3.5 邻苯二甲酸二丁酯上转换荧光标记-磁分离免疫检测方法的建立 |
| 3.5.1 免疫感应探针包被原添加量的优化 |
| 3.5.2 荧光信号探针抗体添加量的优化 |
| 3.5.3 感应探针添加量的优化 |
| 3.5.4 孵育时间的优化 |
| 3.5.5 邻苯二甲酸二丁酯上转换荧光标记-磁分离免疫检测方法标准曲线的建立 |
| 3.5.6 特异性分析 |
| 3.5.7 实际样品测定 |
| 3.5.8 仪器方法验证 |
| 4 结论 |
| 4.1 全文总结 |
| 4.2 论文的创新点 |
| 4.3 论文的不足之处 |
| 5 展望 |
| 6 参考文献 |
| 7 研究生期间发表论文情况 |
| 8 致谢 |
（7）典型地区二恶英及其类似物的暴露水平评估及标准物质研制（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 综述 |
| 1.1 二恶英、多氯联苯的理化性质 |
| 1.1.1 二恶英的理化性质 |
| 1.1.2 多氯联苯的理化性质 |
| 1.2 二恶英、多氯联苯的来源 |
| 1.2.1 二恶英的来源 |
| 1.2.2 多氯联苯的来源 |
| 1.3 二恶英、多氯联苯的危害及毒性评价方法 |
| 1.3.1 二恶英的危害 |
| 1.3.2 多氯联苯的危害 |
| 1.3.3 二恶英、多氯联苯的毒性评价方法 |
| 1.4 二恶英、多氯联苯的分析方法 |
| 1.4.1 化学检测分析法 |
| 1.4.2 生物学检测法 |
| 1.5 二恶英、多氯联苯的污染水平 |
| 1.5.1 二恶英的污染水平 |
| 1.5.2 多氯联苯的污染水平 |
| 1.6 标准物质研究现状 |
| 1.6.1 标准物质定义及作用 |
| 1.6.2 国内外标准物质研究进展 |
| 1.6.3 二恶英及其类似物标准物质标准物质 |
| 1.6.4 标准物质研制方法 |
| 1.7 本文研究的目的、意义及内容 |
| 第2章 典型地区猪油中二恶英及其类似物水平及膳食暴露评估 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 样品的采集 |
| 2.2.2 仪器与试剂 |
| 2.2.3 实验方法 |
| 2.2.4 结果表示及膳食摄入评估 |
| 2.2.5 质量保证与控制 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 各地区猪油中PCDD/Fs和DL-PCBs的污染水平 |
| 2.3.2 各地区猪油中PCDD/Fs和DL-PCBs的TEQ水平 |
| 2.3.3 猪油样品中PCDD/Fs和DL-PCBs的污染水平 |
| 2.3.4 猪油中PCDD/Fs和DL-PCBs的TEQ水平 |
| 2.3.5 猪油中PCDD/Fs和DL-PCBs的污染来源分析 |
| 2.3.6 猪油中PCDD/Fs和DL-PCBs的膳食暴露分析 |
| 2.4 小结 |
| 第3章 湖北省动物源性食品中指示性PCBS水平及膳食暴露评估 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 样品采集 |
| 3.2.2 仪器与试剂 |
| 3.2.3 实验方法 |
| 3.2.4 结果表示及膳食摄入估计 |
| 3.2.5 质量保证与控制 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 各地区样品中NDL-PCBs污染水平 |
| 3.3.2 动物源性食品中NDL-PCBs污染状况 |
| 3.3.3 食品中指示性PCBs浓度与其他地区对比分析 |
| 3.3.4 湖北省NDL-PCBs污染来源分析 |
| 3.3.5 湖北省地区居民摄入PCBs情况 |
| 3.3.6 减少NDL-PCBs饮食摄入的建议 |
| 3.3.7 控制指示性PCBs污染的建议 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 鱼肉中二恶英、多氯联苯标准物质的研制 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 鱼肉中二恶英、多氯联苯标准物质制备 |
| 4.2.1 制备原则 |
| 4.2.2 原料样品的采集 |
| 4.2.3 样品的混匀及分装 |
| 4.3 鱼肉中二恶英、多氯联苯分析方法 |
| 4.3.1 主要试剂与仪器 |
| 4.3.2 样品前处理过程 |
| 4.3.3 仪器分析 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 鱼肉中二恶英、多氯联苯标准物质均匀性检验 |
| 4.4.2 鱼肉中二恶英、多氯联苯标准物质稳定性检验 |
| 4.4.3 鱼肉中二恶英、多氯联苯协作定值研究 |
| 4.4.4 量值的评定研究 |
| 4.5 小结 |
| 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间的科研成果 |
（8）重组人胰岛素类似物研发进展和安全性特点（论文提纲范文）
| 1 重组人胰岛素类似物 |
| 1.1 研发概述 |
| 1.2 上市胰岛素类似物 |
| 1.2.1 速效胰岛素类似物 (rapid-acting insulin ana-logues) |
| 1.2.2 长效胰岛素类似物 (long-acting insulin ana-logues) |
| 1.3 研发趋势 |
| 1.3.1 超速效胰岛素类似物 |
| 1.3.2 长效胰岛素类似物 |
| 1.3.3 生物类似药 |
| 1.3.4 胰岛素类似物复方制剂 |
| 1.3.5 非注射胰岛素制剂 |
| 2 安全性特点 |
| 2.1 潜在的致癌性 |
| 2.2 生殖毒性 |
| 3 展望 |
（9）新型胰高血糖素样肽-1类似物——索马鲁肽（论文提纲范文）
| 1 药学 |
| 2 临床药理学 |
| 2.1 药代动力学 |
| 2.2 药效学 |
| 3 毒理学 |
| 3.1 致癌性 |
| 3.2 致畸性 |
| 3.3 生殖毒性 |
| 4 临床有效性 |
| 4.1 单药与安慰剂的疗效对比研究[2] |
| 4.2 联合二甲双胍和/或噻唑烷二酮与西格列汀的疗效对比研究[3] |
| 4.3 与缓释艾塞那肽的疗效对比研究[4] |
| 4.4 与甘精胰岛素U100的疗效对比研究[5] |
| 4.5 联合胰岛素疗效的对比研究[6] |
| 4.6 心血管系统获益的试验研究[7] |
| 4.7 与度拉鲁肽“头对头”对照试验研究[8] |
| 5 临床安全性 |
| 6 讨论 |
（10）αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在糖尿病神经痛模型上的镇痛活性研究与安全性初步评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 引言 |
| 1.1 芋螺毒素的研究进展 |
| 1.1.1 芋螺与芋螺毒素 |
| 1.1.2 芋螺毒素及其分类 |
| 1.1.3 α-芋螺毒素 |
| 1.1.4 作用于α9α10 nAChR受体亚型的α-芋螺毒素 |
| 1.2 神经痛 |
| 1.2.1 神经痛的概述 |
| 1.2.2 神经病理性疼痛模型 |
| 1.2.3 糖尿病诱发神经病理性疼痛 |
| 1.3 多肽药物安全性评价 |
| 1.3.1 多肽药物安全性的概述 |
| 1.3.2 多肽药物安全性评价方法 |
| 1.4 本研究的目的意义 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.1.3 实验仪器设备 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]的合成 |
| 2.2.2 αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在糖尿病神经痛模型上的镇痛活性研究 |
| 2.2.3 αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]的安全性初步评价 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 GeXIVA[1,2]的化学合成 |
| 3.2 GeXIVA[1,2]在糖尿病神经痛模型上的镇痛活性研究 |
| 3.2.1 STZ成功诱发Ⅰ型糖尿病 |
| 3.2.2 Ⅰ型糖尿病诱发神经痛 |
| 3.2.3 αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在糖尿病神经痛模型上的镇痛研究 |
| 3.2.4 αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]对大鼠空腹血糖值的影响 |
| 3.3 αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]连续7天给药安全性初步评价 |
| 3.3.1 一般毒性表现 |
| 3.3.2 芋螺多肽GeXIVA[1,2]对KM小鼠体重的影响 |
| 3.3.3 GeXIVA[1,2]对KM小鼠脏器系数(%)的影响 |
| 3.3.4 GeXIVA[1,2]对KM小鼠血常规的影响 |
| 3.3.5 GeXIVA[1,2]对KM小鼠血液生化指标的影响 |
| 4 讨论 |
| 4.1 αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在糖尿病神经痛模型上的镇痛活性研究 |
| 4.2 αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]连续7天给药安全性初步评价 |
| 5 结论 |
| 5.1 αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在糖尿病神经痛模型上的镇痛活性的研究 |
| 5.2 αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]的安全性初步评价 |
| 参考文献 |
| 缩略表语 |
| 附录 |
| 致谢 |
四、新型胰岛素类似物生殖毒性研究（论文参考文献）
- [1]基于ERK1/2-CREB信号途径研究卡马西平对雄性大鼠的生殖毒性[D]. 刘宇轩. 安徽中医药大学, 2021(01)
- [2]索马鲁肽类似物合成及其降糖活性研究[D]. 曹康平. 西南民族大学, 2020(03)
- [3]双酚AF对小鼠血睾屏障和精子发生的影响及其机制研究[D]. 吴迪. 华中农业大学, 2020
- [4]低剂量持续暴露双酚A对小鼠生殖毒性的影响[D]. 张石磊. 河北农业大学, 2020(01)
- [5]计算机辅助抗前列腺癌的新型化合物结构设计及其毒性研究[D]. 孟希. 青岛大学, 2019(03)
- [6]邻苯二甲酸二丁酯免疫检测方法的研究[D]. 尚淑娜. 天津科技大学, 2019(07)
- [7]典型地区二恶英及其类似物的暴露水平评估及标准物质研制[D]. 熊楠. 中南民族大学, 2019(08)
- [8]重组人胰岛素类似物研发进展和安全性特点[J]. 尹华静,余珊珊,尹茂山,王寅,吴爽,李峥,胡晓敏. 中国新药杂志, 2018(21)
- [9]新型胰高血糖素样肽-1类似物——索马鲁肽[J]. 张新丽,丁发明,尹茂山. 中国临床药理学杂志, 2018(20)
- [10]αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在糖尿病神经痛模型上的镇痛活性研究与安全性初步评价[D]. 王敏珠. 海南大学, 2018(08)
标签：邻苯二甲酸二丁酯论文; 睾丸疼痛论文; 细胞毒性论文; 动物细胞论文; 畸形精子论文;