一、可溶性白细胞介素－2受体与系统性红斑狼疮疾病活动性的关系（论文文献综述）
王楠,杜玄一[1]（2021）在《贝利尤单抗在肾脏相关疾病治疗中的现状与展望》文中研究说明贝利尤单抗（Belimumab）是一种全人源化的单克隆抗体,它能阻断可溶性B淋巴细胞刺激因子（BLyS）与其受体在B细胞上的结合,通过抑制B细胞的增殖及分化,诱导自身反应性B细胞凋亡,从而减少血清中的自身抗体的形成,达到治疗目的。
李红岩,牟兆新,侯振江[2]（2021）在《Th17细胞及其分泌的细胞因子在自身免疫性疾病中的研究进展》文中指出辅助性T细胞（Th细胞）17是一种新型的CD4+T细胞亚群,与Th1和Th2细胞不同,其具有独立的分化和调节机制。Th17细胞分泌的白细胞介素-17、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等细胞因子可介导炎症和感染的发生,在机体促炎反应中具有重要作用。同时,Th17细胞还可特异性表达视黄酸相关孤儿受体γt（RORγt）等核转录因子,在免疫抑制中发挥重要作用。Th17细胞及其分泌的细胞因子与RORγt共同参与机体的炎症反应以及自身免疫性疾病（AID）的发生发展过程。随着对Th17细胞亚群研究的不断深入,拓展对AID发病机制的认识,可以为AID的精准治疗和有效预防提供依据。
夜雪敏[3]（2021）在《Dickkopf-1及IL-6在类风湿关节炎病情活动、骨破坏中的预测价值》文中指出目的探讨类风湿关节炎（RA）患者血清中Dickkopf-1（DKK-1）及白细胞介素-6（IL-6）表达水平,分析两者与RA病情活动、骨破坏之间的关系,并对其临床应用价值进行探究。方法随机纳入2019年10月至2020年12月期间在延安大学附属医院风湿免疫科诊断为RA的住院患者82例。根据疾病活动指数（DAS28）评分将RA患者分为病情活动组、稳定组;进一步根据DAS28评分将RA病情活动组为:低、中、高度病情活动组;根据患者手及腕关节X线表现,将RA患者分为骨侵蚀组和非骨侵烛组。另纳入门诊同期健康体检者61例作为对照。采用酶联免疫吸附试验（The enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）法测定所有研究对象血清DKK-1水平,电化学发光法测定血清IL-6水平;应用统计学方法分析不同分组依据下RA患者血清DKK-1、IL-6水平的差异,同时分析两者与实验室指标、影像学评分的相关性。以2010年ACR/EULAR提出的RA诊断标准和评分系统为“金标准”绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）评估血清DKK-1及IL-6诊断RA及区分RA病情活动的诊断效能。结果1.RA患者病情活动组血清DKK-1及IL-6水平显着高于稳定组,稳定组显着高于对照组,差异均有统计学意义（均P<0.01）。2.RA病情低度活动时血清DKK-1水平较低,随着病情活动的增强而升高至高度活动时达最高,差异有统计学意义（F=19.89,均P<0.01）;与低度活动组比较,病情中度及高度活动组血清IL-6水平显着升高（P<0.01）,高度活动组略高于中度活动组,但差异无统计学意义（P>0.05）。3.RA患者骨侵蚀组血清DKK-1水平显着高于非骨侵蚀组及健康对照组,差异有统计学意义（H=57.389,P<0.01）;RA骨侵蚀组患者血清IL-6水平与非骨侵蚀组相当,差异无统计学意义（P>0.05）,但均显着高于健康对照组（P<0.01）。4.RA患者血清DKK-1及IL-6与临床资料的相关性分析RA患者血清DKK-1与水平ESR、hs-CRP、Anti-CCP、RF、Ig M、Ig A、DAS28评分双手X线片（SHS）评分呈正相关,其中与ESR、DAS28相关关系较为密切（r>0.5）;与RBC、C4呈负相关,相关关系并不明显（r<0.3）。RA患者血清IL-6水平与ESR、hs-CRP、Anti-CCP、RF、Ig G、Ig A、DAS28评分双手X线片（SHS）评分评分呈正相关,其中与ESR、hs-CRP、DAS28评分相关关系较为密切（r>0.5）;与RBC、C4呈负相关（均r>0.3）。5.血清DKK-1及IL-6评估RA的ROC曲线分析:血清DKK-1水平诊断RA的最佳切点值为25.08ng/ml,敏感度为65.85%、特异度为98.36%,AUC面积为0.8575（95%CI:0.7997～0.9220）;血清DKK-1水平区分RA患者活动期与缓解期的最佳切点值为30.27ng/ml,敏感度为76.92%、特异度为80.00%,AUC面积为0.8237（95%CI:0.7330～0.9144）。血清IL-6水平诊断RA的最佳切点值为11.35pg/ml,敏感度为93.90%、特异度为63.16%,AUC面积为0.8647（95%CI:0.7929～0.9347）;血清IL-6水平区分RA患者活动期与缓解期的最佳切点值为19.98ng/ml,敏感度为85.71%、特异度为73.68%,AUC面积为0.8419（95%CI:0.8220～0.9601）。6.RA患者DKK-1阳性组与阴性组IL-6水平比较RA患者DKK-1阳性组和阴性组患者的ESR、hs-CRP、RF、Anti-CCP Ig A、C4、DAS28、SHS的水平显着高于阴性组（P<0.05）;血清DKK-1阳性组IL-6水平较阴性组显着升高,差异有统计学意义（P=0.000）,进一步的相关性分析提示两者呈正相关（r=0.567,P=0.000）。7.血清DKK-1与L-6诊断RA单独检测的阳性率分别为68.30%、82.73%,联合检测的阳性率为90.24%;联合检测的阳性率显着高于各单独检测,差异有统计学意义（P<0.05）;血清DKK-1与IL-6区分RA患者病情活动单独检测的阳性率分别为69.23%、73.08%,联合检测的阳性率为88.46%;联合检测的阳性率高于各单独检测,差异有统计学意义（P<0.05）。结论1.RA患者血清DKK-1及IL-6水平显着升高,且与病情活动、骨破坏程度呈正相关相关性,因此可作为RA患者病情监测、评估预后的生物学标志物;2.RA患者血清DKK-1及IL-6水平均升高,在RA的发生发展中可能有交互的作用机制;3.DKK-1参与骨代谢的调节,有望成为骨破坏的新的治疗靶点4.DKK-1与IL-6联合检测在RA诊断及区分病情活动的诊断效能上明显优于单独检测。
刘雨婷[4]（2021）在《青蒿素衍生物和BTK抑制剂治疗自身免疫性疾病的作用机理研究》文中进行了进一步梳理自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病,包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）,类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）,银屑病,炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）等。其中,SLE由于多器官受累,临床表现复杂,免疫异常的表型多样,几乎覆盖整个免疫系统,被认为是自身免疫性疾病的原型。B细胞功能及表型异常是SLE疾病发生发展的关键因素。记忆性B细胞在自身免疫反应中快速应答,并维持自身反应性抗体分泌细胞的分化。近年发现的一群具有记忆性表型的年龄相关的B细胞（age-associated B cells,ABCs）亚群随SLE疾病进展快速扩增,其变化趋势与SLE应答指数高度相关。因此,探究调控ABCs分化及功能的通路,明确候选药物对ABCs形成及病理效应的影响,将有助于发现指示疾病预后和预测药物疗效的特征性细胞亚群,据此提高SLE治疗手段的有效性。RA与SLE同为典型的自身免疫介导的风湿性疾病,以滑膜炎症、破骨细胞过度分化所致骨破坏为主要病理特征,患者可出现关节变形及进行性关节功能丧失。自身反应性B细胞分泌大量RA相关的自身抗体,通过Fcγ受体交联信号促进破骨前体细胞分化;同时,浸润在RA患者关节滑膜中的B细胞还可通过产生核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB Ligand,RANKL）,增强关节部位破骨形成作用。因此寻找具有理想活性窗口的B细胞胞内信号通路的小分子抑制剂,可望通过多环节干预,阻断RA的病理过程。水溶性青蒿素衍生物马来酸蒿乙醚胺（SM934）是治疗SLE的候选新药,正在开展Ⅱ期临床研究。本课题研究发现,SM934对狼疮模型小鼠MRL/lpr的治疗作用,与其控制淋巴器官和肾脏中ABCs的扩增、改变异常的细胞能量代谢密切相关。ABCs细胞是与SLE患者的疾病活动度和治疗应答指数高度相关的记忆性B细胞亚群。通过在疾病各进展阶段采用SM934干预,检测狼疮相关自身抗体指标及肾炎相关血生化、尿液指标,综合考察免疫细胞表型和能量代谢模式,结果发现:1)MRL/lpr小鼠脾脏和肾脏中ABCs细胞数量快速增加,与疾病活动指征呈正相关性;2)脾脏中B细胞的糖酵解和线粒体呼吸随疾病进展显着增强,而肾脏中浸润的B细胞的代谢水平低于正常小鼠,两者呈现出相反的能量代谢变化趋势;3)SM934在疾病确立阶段干预治疗,显着减少MRL/lpr小鼠免疫器官和肾脏中的ABCs细胞,该抑制作用与治疗作用呈正相关;4)SM934治疗,逆转了疾病进展期MRL/lpr小鼠免疫器官和肾脏中B细胞的异常能量代谢模式。临床近95%的SLE患者并发关节炎和关节痛,狼疮性关节炎的疾病表征与早期RA类似。姥鲛烷（pristane）诱导的狼疮模型是典型的SLE伴随RA的实验动物模型,被广泛用于研究自身免疫反应和炎症的病理机制。本研究运用pristane诱导的类风湿性关节炎（pristane-induced arthritis,PIA）模型开展SM934对狼疮伴发关节炎的治疗作用及机制研究。实验结果表明,SM934口服给药1)显着降低PIA模型小鼠的关节临床评分和关节炎症;2)降低血清中自身抗体和抗Ⅱ型胶原抗体水平。机制研究发现,SM934通过干预巨噬细胞极化,改变关节腔炎症微环境,改善关节损伤。布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase,BTK）是B细胞受体（B cell receptor,BCR）和Fcγ受体（Fc gamma receptor,FcγR）信号的关键调节分子,参与包括RA在内的自身免疫性疾病的病理过程。靶向BTK能够调节多种RA相关的免疫细胞（B细胞和髓系细胞）功能,具有巨大的治疗潜力。SOMCL-17-016是高度激酶选择性的新结构三环类BTK抑制剂,本课题研究发现其具有优异的体内外免疫抑制活性。运用胶原诱导的小鼠关节炎（collagen-induced arthritis,CIA）模型,证实SOMCL-17-016口服治疗显着改善CIA模型小鼠的关节损伤和炎症,且效价高于第一代BTK抑制剂Ibrutinib及第二代BTK抑制剂Acalabrutinib。进一步机制研究发现,SOMCL-17-016通过抑制BTK,1)降低B细胞产生RA相关自身抗体水平;2)减少滑膜炎症部位浸润的RANKL分泌型B细胞数量,改变关节局部破骨细胞的分化环境;3)通过抑制RANK-BTK-PLCγ2信号通路抑制破骨前体细胞分化。SOMCL-17-016靶向BTK,干预激酶调控的多个信号通路及免疫学事件,快速起效缓解CIA症状,有望成为治疗RA的候选药物。综上所述,本课题研究关键细胞亚群和胞内信号分子在SLE和RA疾病进展和组织损伤中的病理作用及调控机制,确证BTK抑制剂SOMCL-17-016的在自身免疫性疾病中的疗效作用,进一步探究了青蒿素衍生物SM934治疗SLE的作用机制,初步建立其疗效作用与对敏感细胞亚群调控作用的内在关联,将有助于发现和确立新型的自身免疫性疾病候选药物和治疗靶点。
李会敏[5]（2021）在《髓系抑制细胞通过增强Th17反应促进原发性膜性肾病的疾病进展》文中研究说明研究背景和目的:原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy,PMN）是一种 Th2 免疫反应导致的以肾小球病变为主要病理改变的自身免疫性疾病,是引起成人肾病综合征的常见病因。大多数PMN病例（约85%）是由磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor,PLA2R）抗体介导的,而其余的与包含7A的血栓蛋白1型结构域（thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A）或不明机制相关。Th17细胞通过介导基本炎症级联作用在肾脏自身免疫中发挥关键作用,能促进自身抗体的形成,这是大多数肾脏自身免疫性疾病的关键,增强组织炎症,并对肾实质细胞有直接影响,然而Th17细胞是否参与PMN的发生发展目前尚不清楚。髓系抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSC）是一群免疫抑制细胞,研究发现狼疮肾炎患者中MDSC可促进Th17分化和疾病进展,但在PMN中MDSC的变化及与Th2和Th17细胞的相互作用至今尚无研究。本研究旨在揭示PMN中MDSC与Th2和Th17免疫反应的关系,为PMN的诊断和治疗提供新的思路。研究方法:（1）PMN患者肾脏组织石蜡和冰冻切片染色,光镜下观察肾组织病理改变;IF检测肾小球基底膜免疫复合物沉积情况;多色免疫组化（multiplex immunohistochemistry,IHC）检测IL-4、CD3和CD11b抗体在肾组织定位和表达强度;应用酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测PMN患者和HC血浆中抗PLA2R抗体的含量及对疾病诊断的灵敏度和特异性。（2）应用FCM和ELISA方法分别检测了 HC和PMN患者中CD4+IL-4+（Th2）和 CD4+IFN-γ+（Th1）细胞比例及相关细胞因子 IL-4、IL-6、IL-10、IL-13和IFN-γ的水平,并分析Th2细胞比例与疾病活动度的相关性及Th1/Th2比例变化;同时检测了 HC和PMN患者中调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）的比例变化。（3）采用流式细胞术（flow cytometry,FCM）测定健康对照组（healthy control,HC）和PMN患者外周血中MDSC及其亚群的比例与数目;并分析了 PMN患者的MDSC 比例和数量与疾病活动度和外周血Th2细胞比例的相关性。（4）磁珠分选HC和PMN患者的初始CD4+T细胞,加入CFSE标记;同时流式分选纯化各自相应的MDSC细胞,将MDSC和初始CD4+T应用CD3和CD28抗体共刺激培养3天,流式检测比较HC和PMN患者的MDSC的抑制功能。（5）磁珠分选HC和PMN患者的初始CD4+T细胞,体外建立诱导分化为Th2细胞的极化体系,分别加入MDSC和（或）Arg-1和iNOS抑制剂及IL-6和IL-10因子,通过FCM方法比较CD4+IL-4+（Th2）细胞的变化。（6）免疫荧光染色法（immunofluorescence,IF）检测PMN患者肾组织中IL-17+细胞和CD11b+细胞的共定位;FCM和ELISA分别检测HC和PMN患者中Th17细胞比例及相关细胞因子IL-17A水平,并分别分析了两者与疾病活动度的相关性;（7）磁珠分选HC和PMN患者的初始CD4+T细胞,体外建立诱导分化为Th17细胞的极化体系,加入MDSC和（或）Arg-1抑制剂,通过FCM和ELISA方法比较CD4+IL-17A+（Th17）细胞和培养上清中IL-17A的变化;（8）ELISA检测HC和PMN患者血浆中Arg-1的含量变化,分析PMN患者中Arg-1含量与疾病活动度和MDSC数量的相关性;流式分选PMN患者的MDSC并加入IL-6或IL-10因子共同培养,利用实时荧光定量核酸扩增技术（real-time Quantitative PCR,qRT-PCR）检测 IL-6 和 IL-10 对 MDSC 中 Arg-1 mRNA表达的影响。（9）应用重组人Ⅳ型胶原蛋白α3链的非胶原（NC）结构域（Non-collagenous（NC）domains of the α3 chain of recombinant human type Ⅳ collagen,rh-α3（IV）NC1）蛋白免疫DBA/1小鼠,构建PMN小鼠模型,并给予吉西他滨（gemcitabine,GEM）去除MDSC,检测小鼠外周血、脾脏和淋巴结中MDSC、Th2、Th17、Th1和Treg细胞的变化;ELISA法检测小鼠尿白蛋白、尿肌酐及血清尿素氮的水平;qRT-PCR检测小鼠脾脏、淋巴结和肾脏组织Th2和Th17相应细胞因子IL-13和IL-17A及相关转录因子GATA3、RORγt和RORα的mRNA表达情况;IF染色检测肾组织内IgG沉积;光镜下观察模型小鼠肾脏病理改变;电镜下观察模型小鼠肾脏的超微结构变化。研究结果:（1）PMN患者外周血Th2细胞及相关因子增加并与疾病活动度正相关;（2）PMN患者外周血中MDSC及其亚群数量显着增加,抑制功能增强,但与疾病活动度正相关;（3）体外实验证实MDSC抑制Th2细胞分化,IL-6和IL-10增强MDSC抑制能力。（4）PMN患者外周血Th17细胞及其相关因子增加并与疾病活动度正相关;（5）PMN患者外周血中MDSC、Arg-1、IL-17三者存在相关性;（6）体外实验证实人MDSC通过产生Arg-1促进Th17细胞分化,并且PMN来源的MDSC有更强的促Th17分化作用且可被Arg-1抑制剂（nor-NOHA）终止;（7）PMN患者血浆中Arg-1含量增加,IL-6和IL-10可以促进MDSC分泌 Arg-1。（8）应用rh-α3NC1成功构建小鼠PMN模型;PMN小鼠外周血中MDSC、Th17和Th2细胞比例随着免疫时间延长增加;而Th1和Treg细胞比例随着免疫时间延长呈下降趋势;（9）去除MDSC减轻PMN模型小鼠的肾组织损伤;（10）去除MDSC降低Th17和Th2细胞比例及相关转录因子的表达;但增加Th1和Treg细胞比例。结论:MDSC在PMN中显着增加,MDSC可能主要通过增强Th17反应促进PMN疾病进展。Th17的分化依赖于MDSC分泌的Arg-1。PMN小鼠模型证实去除MDSC可能主要通过减弱Th17免疫反应减轻小鼠肾脏损伤。
李凤娟[6]（2021）在《结缔组织相关间质性肺疾病临床表型分析》文中进行了进一步梳理目的:结缔组织疾病（Connective tissue disease,CTD）包括:系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）、类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）、系统性硬化症（Systemic sclerosis,SSc）、干燥综合征（Sjogren’s syndrome,SS）、肌炎/皮肌炎（Polymyositis/Dermatomyositis,PM/DM）等。虽然不同类型的结缔组织疾病均可导致间质性肺炎（Interstitial pulmonary disease,ILD）,但是不同类型的结缔组织相关间质性肺疾病（Connective tissue disease-Interstitial pulmonary disease,CTD-ILD）的影像学特征、临床表现及预后不尽相同。因此结缔组织相关间质性肺疾病临床表型分析显得尤为重要。目前尚无明确的CTD-ILD诊断标准,本研究主要通过分析CTD-ILD不同表型临床表现、辅助检查以及危险因素,旨在对诊疗提供参考。方法:1.收集2009年-2020年初次诊断为结缔组织病患者的一般情况、临床表现以及实验室检查。2.对结缔组织病依据有无合并间质肺分为合并间质肺组和未合并间质肺组。3.分别比较不同结缔组织疾病合并间质肺和未合并间质肺的一般情况、临床表现以及实验室检查。4.应用Logistic二元回归分析不同结缔组织疾病发生间质性肺炎的危险因素。结果:1.干燥综合征合并间质肺组平均年龄大于未合并间质肺组（（49）<0.05）。首发症状中,合并间质肺组呼吸系统症状较未合并间质肺组多见（（49）<0.05）。干燥综合征合并间质肺胸部CT/HRCT以斑片影多见。实验室检查中,合并间质肺组白细胞计数、乳酸脱氢酶、甘油三酯较未合并间质肺组水平高（（49）<0.05）,高密度脂蛋白较未合并间质肺组水平低（（49）<0.05）。合并间质肺组核糖体U1RNP抗体、抗线粒体M2抗体干燥综合征合并间质肺组阳性例数较干燥综合征未合并间质肺低（（49）<0.05）,JO-1抗体阳性例数较未合并间质肺组高（（49）<0.05）。老年（年龄≥60岁）（OR=5.541,95%CI:1.409-21.797）、HDL降低（OR=8.192,95%CI:1.065-63.004）者为干燥综合征发生间质肺的危险因素。2.肌炎/皮肌炎患者合并间质性肺疾病组发病年龄高于未合并间质性肺疾病组发病年龄（（49）<0.05）。在首发症状中,合并间质性肺组和未合并间质肺组均以皮疹多见（（49）<0.05）;合并间质肺组呼吸系统症状较未合并间质肺组多见（（49）<0.05）,肌无力18例（46.7%）、皮疹26例（66.7%）比未合并间质肺组少见（（49）<0.05）。肌炎/皮肌炎合并间质肺胸部HRCT/CT以斑片影（29例40.8%）最多见。实验室检查中,合并间质肺组C-反应蛋白、谷氨酰转肽酶、血清球蛋白、Ig M较未合并间质肺组高（（49）<0.05）,血清白蛋白较未合并间质肺组水平低（（49）<0.05）。自身免疫性抗体中,合并间质肺组和未合并间质肺组均以52KD蛋白阳性最常见（（49）<0.05）。CRP（OR=1.187,95%CI:1.052-1.338）升高为肌炎/皮肌炎发生间质性肺炎的独立危险因素。3.类风湿性关节炎患者合并间质性肺疾病组发病年龄高于未合并间质性肺疾病组发病年龄（（49）<0.05）。在首发症状中,合并间质性肺组和未合并间质肺组均以关节疼痛多见（（49）<0.05）;合并间质肺组呼吸困难、全身乏力、咳嗽、咳痰、浮肿、发热较未合并间质肺组多见（（49）<0.05）,晨僵比未合并间质肺组少见（（49）<0.05）。胸部HRCT/CT显示类风湿性关节炎合并间质性肺肺部改变以斑片影最多见。类风湿性关节炎合并间质肺组白细胞、LDH、肌钙蛋白、PCT、λ轻链、C4、CA50、细胞角蛋白19片段、抗O、CA125、鳞状上皮SSc均较类风湿性关节炎未合并间质肺组高（（49）<0.05）,血清总蛋白、白蛋白、白球比、类风湿因子较类风湿性关节炎未合并间质肺组低（（49）<0.05）。合并间质肺组和未合并间质肺组均以52KD蛋白阳性最常见（（49）>0.05）;合并间质肺组干燥综合征SSA抗体、组蛋白抗体较未合并间质肺组阳性率高（（49）<0.05）,史密斯抗体、抗线粒体M2抗体、核糖体P蛋白抗体、抗增殖性细胞核抗体较未合并间质肺组阳性率低（（49）<0.05）。抗O（OR=1.070,95%CI:1.002-1.142）水平增高、细胞角蛋白19片段（OR=21947.218,95%CI:6.139-78461528.392）水平增高为类风湿性关节炎发生间质性肺炎的危险因素。4.系统性红斑狼疮合并间质性肺组平均年龄高于未合并间质肺组（（49）>0.05）。首发症状中,合并间质肺组以关节疼痛多见（P<0.05）,未合并间质肺组以皮疹多见（（49）<0.05）。合并间质肺组关节疼痛、咳嗽、咳痰、呼吸困难较未合并间质肺组多见（（49）<0.05）,皮疹、浮肿比未合并间质肺组少见（（49）<0.05）。胸部HRCT/CT显示以斑片影（52例92.9%）最多见。实验室检查,合并间质肺组血红蛋白、球蛋白、CEA、HCT、CRP、AFP、CA153、神经元特异性烯醇化酶、β2微球蛋白较未合并间质肺组高（（49）<0.05）,LDL、ALB、HDL、Ig A较系统性红斑狼疮未合并间质肺组低（（49）<0.05）。自身免疫性抗体中,合并间质肺组JO-1抗体、抗双链DNA抗体较未合并间质肺组阳性率低（（49）<0.05）。高GP、高CRP、低ALB、高CA153、高β2微球蛋白为发生间质性肺炎的危险因素。5.系统性硬化症合并间质肺组和未合并间质肺组发病年龄比较两组无统计学差异。首发症状中,合并间质肺组发热、雷诺现象、关节肿胀、疼痛较未合并间质肺组多见（（49）<0.05）,皮疹、皮肤硬化比合并间质肺组少见（（49）<0.05）。胸部HRCT/CT显示系统性硬化症合并间质肺以斑片影、囊状影最多见。合并间质肺组淋巴细胞计数较系统性硬化症未合并间质肺组高（（49）<0.05）,血清总蛋白、血清白蛋白较系统性硬化症未合并间质肺组低（（49）<0.05）。自身免疫性抗体中,合并间质肺组和未合并间质肺组均以硬皮病70抗体阳性最常见（（49）>0.05）。结论:1.不同类型CTD患者,合并间质肺时其临床表现、实验室检查及影像学表现有差异。2.同一类型CTD患者,合并间质肺组与未合并间质肺组临床表现、实验室等辅助检查有差异。3.不同CTD患者发生ILD危险因素不同。老年（年龄≥60岁）、HDL降低是干燥综合征患者发生间质性肺炎的危险因素。高CRP水平为肌炎/皮肌炎患者发生间质性肺炎的独立危险因素。高GP、高CRP、低ALB、高CA153、高β2微球蛋白为系统性红斑狼疮患者发生间质性肺炎的危险因素。高抗O水平、高细胞角蛋白19片段水平为类风湿性关节炎患者发生间质性肺炎的危险因素。
陈晓欢[7]（2021）在《系统性红斑狼疮早发动脉粥样硬化与Breg/Th17细胞相关性研究》文中研究指明目的:系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种累及多种系统及器官的自身免疫性疾病,其发生与多种因素相关,常伴有自身抗体产生。国内外学者的研究表明无论诊断SLE的时间长短,心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）始终是导致SLE患者死亡的首要原因,而SLE患者患CVD风险较高,主要与动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）加速有关。既往研究发现辅助性T细胞17（T helper cell 17,Th17）与调节性T细胞（regulatory T cells,Tregs）失衡是导致SLE患者AS高发的重要原因之一。而调节性B细胞（regulatory B cells,Bregs）可间接调节Th17/Treg细胞平衡从而抑制炎性因子的释放。因此,本研究我们通过比较SLE早发AS患者、SLE患者、健康人群血清中Bregs、Th17及Tregs相关细胞因子的表达,并建立LDLr-/-小鼠+Pristane模型,通过RT-PCR、流式细胞、ELISA等实验检测SLE早发AS小鼠Breg细胞的表达及其对调控Th17/Treg细胞平衡以及对下游炎性因子释放的影响,并分析其可能分子机制,为预防及靶向治疗SLE早发AS提供理论依据。方法:1、收集2020年4月～2021年1月在桂林医学院附属医院风湿免疫科住院的SLE患者,依据颈动脉彩色多普勒超声检查结果,将SLE患者进行分组,将颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness,c IMT）≥1.0mm的SLE患者作为SLE-AS组;将c IMT<1.0mm的SLE患者作为SLE-non AS组。收集SLE患者细胞因子（IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α）检测结果和一般临床资料（如性别、年龄）、病程、体重指数（BMI）、疾病活动度（SLEDAI）、球蛋白、血脂组合（TG、CHO、HDL、LDL、APO-A、APO-B、LPa）、免疫一组（Ig M、Ig A、Ig G）、补体（C3、C4）、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、24小时尿蛋白水平。选取同一时间段在桂林医学院附属医院健康体检中心体检与SLE患者的性别、年龄匹配的健康体检者作为Control组,收集细胞因子（IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α）检测结果和一般临床资料（如性别、年龄）,进行统计学分析。2、通过向10只8周龄的LDLr-/-小鼠腹腔注射Pristane试剂构建SLE早发AS小鼠的模型,作为SLE-AS组,同周龄的10只MRL/lpr小鼠作为SLE组,10只C57BL/6小鼠作为正常对照组,均为雌性,高脂饲料喂养14周后称重,记录观察各小鼠的皮肤毛发情况,摘眼球取血后检测白蛋白、血脂四项（TG、CHO、LDL、HDL）、补体C3、免疫球蛋白（Ig G）水平,取血清行酶联免疫吸附（ELISA）法检测抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（ds DNA）抗体、细胞因子（IL-10、IL-17、IL-35、TGF-β、TNF-α）,取肾脏组织行HE染色、PAS染色,取主动脉行油红O染色;取脾脏后通过流式细胞术检测Bregs、Th17、Tregs表达,通过RT-PCR检测IL-10、RORγt、Foxp3 m RNA表达。结果:1、临床研究的结果:（1）共纳入SLE-AS组患者29例,SLE-non AS组患者106例,均无吸烟史,均有使用激素治疗,Control组共纳入242例。（2）SLE-AS组患者的年龄、病程时间、BMI、CHO、LDL、APO-B、LPa、ESR水平均高于SLE-non AS组患者,差异具有统计学意义（P<0.05）。（3）与Control组比较,SLE-non AS组患者血清IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α水平明显升高,SLE-AS组患者血清IL-6水平升高,差异具有统计学意义（P<0.05）。但SLE-AS组和SLE-non AS组患者的细胞因子水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。（4）多因素Logistic回归分析结果显示年龄（OR 1.081,95%CI 1.025,1.141;P=0.004）、BMI（OR 1.402,95%CI 1.134,1.732;P=0.002）是SLE并发AS的危险因素。（5）SLE-AS组患者血清IL-2与疾病活动度SLEDAI呈负相关性（r=-0.517）,IL-6与球蛋白呈正相关性（r=0.388）,IFN-γ与Ig M呈正相关性（r=0.537）,均具有统计学意义（P<0.05）。（6）SLE-AS组患者血清IL-10/IL-17比值与TG、CHO、LDL、APO-B及24小时尿蛋白呈负相关,具有统计学意义（P<0.05）。2、基础研究的结果:（1）LDLr-/-小鼠腹腔注射Pristane试剂并予以高脂饲料喂养后出现脱毛,并随着周龄增加,脱毛症状更加明显,MRL/lpr狼疮小鼠同样出现脱毛表现,普通C57BL/6小鼠则无上述现象。（2）高脂饲料喂养14周后,LDLr-/-+Pristane组小鼠（SLE-AS组）、MRL/lpr+生理盐水组小鼠（SLE组）、C57BL/6+生理盐水组小鼠（Control组）体重无明显差异（P>0.05）,但SLE-AS组小鼠、SLE组小鼠血清白蛋白明显低于Control组小鼠（P<0.05）。（3）SLE-AS组小鼠血清TG、CHO、LDL水平均高于SLE组小鼠、Control组小鼠,HDL水平则降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。（4）与Control组小鼠比较,SLE-AS组小鼠、SLE组小鼠补体C3水平降低,Ig G水平升高,差异具有统计学意义（P<0.05）。（5）SLE-AS组小鼠和SLE组小鼠均有血清ANA、抗ds-DNA抗体水平明显升高（P<0.05）及病理显示的肾脏病变。SLE-AS组小鼠主动脉油红O染色可见到橘红色的脂质沉积,但SLE组小鼠和Control组小鼠均未出现脂质沉积。（6）SLE-AS组小鼠和SLE组小鼠的IL-35水平均低于Control组小鼠,而TNF-α、IL-10水平均高于Control组,差异具有统计学意义（P<0.05）。与Control组小鼠相比,SLE组小鼠的IL-17水平升高,TGF-β水平降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。SLE-AS组小鼠血清IL-10水平明显高于SLE组小鼠,具有统计学意义（P<0.05）,但两者IL-17、IL-35、TGF-β、TNF-α水平的差异无统计学意义（P>0.05）。（7）与Control组小鼠比较,SLE-AS组小鼠和SLE组小鼠脾脏淋巴细胞中Treg细胞数量比例明显降低,而IL-10+Breg、Th17细胞数量比例明显增高,差异具有统计学意义（P<0.05）。SLE-AS组小鼠与SLE组小鼠脾脏淋巴细胞中Treg、Th17细胞数量比例比较,差异无统计学意义（P>0.05）。SLE-AS组小鼠和SLE组小鼠Breg细胞与Th17/Treg细胞比值均呈负相关,具有统计学意义（P<0.05）。（8）与Control组相比,SLE-AS组和SLE组小鼠Foxp3 m RNA的表达水平明显降低,而RORγt m RNA表达水平明显升高,差异有统计学意义（P<0.05）。SLE-AS组小鼠和SLE组小鼠Foxp3、RORγt m RNA表达水平的差异无统计学意义（P>0.05）。SLE-AS组小鼠IL-10 m RNA表达较SLE组和Control组小鼠均明显升高,具有统计学意义（P<0.05）。结论:（1）本研究SLE合并AS患者年龄为（49.17±8.52）岁,提示具有早发趋势。（2）SLE合并AS患者的年龄、病程、BMI、CHO、LDL、APO-B、LPa、ESR水平与SLE未合并AS患者有显着差异;其中年龄、BMI是SLE并发AS的危险因素。（3）SLE患者的血清炎性细胞因子水平明显高于正常健康人群,SLE合并AS患者部分炎性细胞因子与免疫进展相关;IL-10/IL-17的比值与SLE合并AS患者的血脂异常和肾脏病变密切相关。（4）LDLr-/-小鼠通过腹腔注射Pristane可以成功诱导SLE早发AS小鼠模型,表现出与人类SLE患者相似的表型特征、血清学改变、免疫学异常及肾脏病变。LDLr-/-+Pristane小鼠通过高脂饲料喂养可以出现明显的高脂血症及AS斑块病变。（5）SLE早发AS小鼠体内存在明显的炎症反应及Breg/Th17/Treg细胞之间的失衡。（6）Breg细胞可能主要通过分泌IL-10调节Th17/Treg细胞失衡。
刘丹[8]（2021）在《不同剂量的belimumab联合标准疗法治疗系统性红斑狼疮的有效性和安全性》文中研究说明目的:通过网状meta分析来比较不同剂量的belimumab治疗活动性SLE的有效性和安全性。方法:检索Pub Med、EMBASE、Cochrane Library三个医学文献数据库（截止2020年12月）中比较四种治疗方法（belimumab 1mg/kg IV+SOC,belimumab 10mg/kg IV+SOC,belimumab 200mg/周SC+SOC,安慰剂+SOC）治疗活动性SLE的有效性和安全性。所纳入研究的数据,使用STATA 15.0版本的软件进行分析。结果:共纳入5项研究,包含3521例患者。网状meta分析结果显示:与安慰剂+SOC相比,SRI-4应答率的总OR和95%CI分别是:belimumab 200 mg SC+SOC为1.69（1.27-2.26）,belimumab 1mg/kg IV+SOC为1.38（1.10-1.73）,belimumab 10mg/kg IV+SOC为1.67（1.38-2.03）,合并效应量的可信区间均>1,认为差异有统计学意义。与安慰剂+SOC相比,belimumab 1mg/kg IV+SOC、belimumab 10mg/kg IV+SOC的糖皮质激素剂量减少的患者百分率总OR和95%CI分别是:1.59（1.07-2.35）、1.66（1.12-2.46）,合并效应量的可信区间均>1,表明差异有统计学意义;而belimumab 200 mg SC+SOC为1.65（0.96-2.84）可见可信区间包含1,即无统计学差异。SAE与AE发生率合并效应量的可信区间均包含1,表明无统计学差异。在SUCRA曲线图中belimumab 10 mg/kg IV+SOC SRI4应答率最高,曲线下面积为80.8%,其余治疗措施曲线下面积从大到小依次是:belimumab 200 mg SC+SOC为79.4%,belimumab 1 mg/kg IV+SOC为39.7%,安慰剂+SOC为0.00%。在糖皮质激素剂量减少的患者百分率的SUCRA曲线图中belimumab 10 mg/kg IV+SOC应答率最高,曲线下面积为69.8%。在SAE发生率的SUCRA曲线图中belimumab 200 mg SC+SOC面积最小为12.0%,该干预措施安全性最佳。在AE发生率的SUCRA曲线图中belimumab 200 mg SC+SOC面积最小为18.5%,该干预措施安全性最佳。结论:1.在SOC的基础上,Belimumab 1mg/kg IV、10 mg/kg IV和200 mg SC的SRI应答率优于安慰剂治疗;Belimumab 1mg/kg IV和10 mg/kg IV的糖皮质激素剂量减少的患者百分率优于安慰剂治疗。其中Belimumab 10 mg/kg IV有效性相对最佳。2.在AE和SAE发生率中,各组间差异无统计学意义,belimumab 200 mg SC+SOC安全性相对最佳。3.皮下给药有望成为belimumab新的给药方式,提供更加方便的给药途径。
丁瑜[9]（2021）在《贝利尤单抗治疗狼疮性肾炎的临床观察及文献复习》文中研究指明研究背景:系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种慢性自身免疫性结缔组织病,可累及全身多个器官系统。其主要特点为体内大量自身抗体的产生及免疫复合物沉积,主要影响育龄期女性。在过去的50年里,由于早期诊断和应用更适当的治疗方案,患者的生存率有了显着的提高。然而,SLE患者的标准化死亡率仍然比一般人群高4.6倍。狼疮性肾炎（lupus nephritis,LN）发生在25%到60%的SLE患者中,是SLE最严重的临床表现之一,是SLE患者发病和死亡的主要原因。近年来,由于早期诊断以及糖皮质激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯等免疫抑制剂诱导缓解等综合治疗的应用,LN患者的生存率明显提高,但出现肾反应的患者比例仍然很低,且存在维持缓解期长、靶向性差、复发率高及不良反应多等诸多问题,这凸显了寻求LN更好治疗方案的必要性,新型药物及治疗方案不断被探索。贝利尤单抗是一种人源性单克隆抗体,可通过特异性结合B细胞活化因子,阻断其与特异性受体的相互作用,抑制B细胞的存活和分化,促进B细胞凋亡,从而达到治疗SLE的目的。贝利尤单抗于2011年获批用于治疗正在接受标准治疗的活动性自身抗体阳性的SLE患者,是首个被美国食品药品监督管理局批准应用于活动性SLE的生物制剂。随着贝利尤单抗治疗活动性LN的大型随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（BLISS-LN）的研究结果发布,在标准治疗中加用贝利尤单抗可有效改善成人活动性狼疮性肾炎的肾脏结局,贝利尤单抗于2020年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗活动性LN成人患者,为LN患者提供了新的用药选择。然而,贝利尤单抗在中国LN患者中的治疗有效性和安全性还有待进一步验证。研究目的:研究贝利尤单抗治疗活动性狼疮性肾炎的有效性和安全性。研究方法:研究纳入2020年6月至2021年4月在山东大学齐鲁医院肾内科及风湿内科应用贝利尤单抗治疗活动性LN的10例患者,纳入研究的患者均符合LN的诊断标准,且自身抗体阳性（抗核抗体滴度≥1:80和/或抗dsDNA抗体阳性）,SLEDAI-2K评分≥6分。自开始临床观察起,所有患者均规律应用贝利尤单抗1Omg/kg静脉注射治疗,同时联合LN标准治疗,即接受口服泼尼松（或甲泼尼龙）、羟氯喹和（或）免疫抑制剂治疗。每4周对患者病情进行评估,收集相关临床资料:患者的SLEDAI-2K评分、尿蛋白肌酐比值、血清白蛋白、血肌酐、补体（C3、C4）、抗dsDNA抗体水平等。同时,随访时对患者进行细致的病史询问与体格检查以及监测尿常规、血常规、肝肾功能等相关实验室指标以统计用药后不良事件的发生情况。应用统计学软件对收集的相关临床资料进行统计学分析,比较应用贝利尤单抗治疗前、后的临床指标差异,对贝利尤单抗治疗活动性狼疮性肾炎的有效性和安全性进行客观评价。研究结果:本研究共纳入10例活动性LN患者,其中纳入疗效评价患者7例,另外3例患者因贝利尤单抗治疗不满3个月,仅纳入安全性评价。在本研究所纳入疗效评价的7例患者中,应用贝利尤单抗治疗时间为4-9个月,中位治疗时间为7个月。其中,1例（14.29%）达完全缓解,获得完全缓解时间为治疗后第8个月,3例（42.86%）在随访结束时达部分缓解,随着应用贝利尤单抗治疗时间的延长,患者总体缓解率持续上升。虽然各随访时间点患者总体蛋白尿水平均较基线下降,但仅在治疗后第 4个月（5.49±6.54g/gvs.3.61±6.04g/g,P=0.025）和第 5 个月（6.18±6.88g/g vs.3.03±4.88g/g,P=0.046）尿蛋白下降水平较基线有统计学差异（P<0.05）。SLEDAI-2K评分在各时间点都有所改善。治疗过程中血清白蛋白、补体C3及补体C4水平增加,抗dsDNA抗体水平降低。在药物治疗安全性方面,贝利尤单抗的不良事件发生率较低,在纳入安全性评价的10例活动性LN患者中,共有2例（20%）不良事件的发生。分别为上呼吸道感染1例（10%）和输液反应1例（10%）,经治疗后患者症状均好转。此外,未发现死亡、严重感染、严重的输液反应或超敏反应、肿瘤、骨髓抑制等严重不良事件的发生。结论:贝利尤单抗治疗活动性LN起效显着,能有效降低尿蛋白,改善SLE疾病活动度,且尿蛋白及血清学指标的改善随治疗时间的延长逐渐增加。贝利尤单抗的不良事件发生率较低,无死亡、严重感染、严重的输液反应或超敏反应、肿瘤、骨髓抑制等严重不良事件的发生,具有良好的安全性。
张莉莉[10]（2021）在《初发系统性红斑狼疮血液系统损害临床特点及治疗随访分析》文中进行了进一步梳理目的:分析初发系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）血液系统损害的临床特点、治疗及血细胞计数恢复情况。方法:选取2012年4月至2019年7月于蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科住院的365例初发SLE患者作为研究对象。将365例患者根据初诊时有无血液系统损害分为有血液系统损害组和无血液系统损害组,分析血液系统损害分类及占比情况。将365例患者根据初诊时有无贫血分为贫血组和无贫血组,根据初诊时有无白细胞减少症（Leukopenia,LP）分为LP组和无LP组,根据初诊时有无血小板减少症（Thrombocytopenia,TP）分为TP组和无TP组,对两组间一般资料、临床表现、实验室指标进行分析。对贫血组、LP组和TP组的骨髓细胞学、治疗及血细胞计数恢复情况进行分析。结果:1.365例初发SLE患者中,血液系统损害患者298例,占81.6%。贫血为最常见的血液系统损害表现,贫血合并LP为最常见的联合损害表现。2.贫血组患者239例（65.5%）。贫血组发热、黏膜溃疡、浆膜炎、肺动脉高压、狼疮肾炎（Lupus nephritis,LN）的发生率,抗ds-DNA抗体、抗Ribo P抗体阳性率,免疫球蛋白G（Immune Globulin G,Ig G）水平,红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate,ESR）及C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）水平,系统性红斑狼疮疾病活动指数（Systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI）评分高于非贫血组,贫血组补体C3水平、补体C4水平低于无贫血组。最常见贫血类型为慢性病贫血（Anemia of chronic disease,ACD）。自身免疫性溶血性贫血（Autoimmune hemolytic anemia,AIHA）发生率为4.2%。贫血组缓解率为84.5%,AIHA缓解率为55.6%。3.LP组患者191例（52.3%）。LP组发热的发生率,抗ds-DNA抗体、抗Ribo P抗体、抗SSA-Ro60抗体阳性率,CRP水平,SLEDAI评分高于无LP组。LP组补体C3水平、补体C4水平低于无LP组。多因素Logistic回归分析提示抗SSA-Ro60抗体阳性是LP的独立危险因素。87例（45.5%）继发LP患者存在感染,其中最常见感染部位为呼吸系统。继发重度淋巴细胞减少症较非重度淋巴细胞减少症患者感染发生率增加。LP组缓解率为87.5%。4.TP组患者94例（25.8%）。TP组LN的发生率,SLEDAI评分高于无TP组,TP组关节炎的发生率,补体C3水平、补体C4水平低于无TP组。多因素Logistic回归分析提示关节炎是TP的保护性因素。TP组缓解率为73.0%,中度TP的缓解率为68.8%,重度TP的缓解率为50%。5.贫血组骨髓细胞学红系以增生活跃为主;LP组骨髓细胞学粒系以增生活跃为主;TP组骨髓细胞学巨核系增生活跃,以成熟障碍为主。结论:1.初发SLE患者血液系统损害发生率高。2.大部分贫血患者、白细胞减少症患者及血小板减少症患者经过治疗后缓解并能维持。3.约半数自身免疫性溶血性贫血患者和重度血小板减少症患者以及小部分中度血小板减少症患者经过治疗后不能缓解。4.SLE血液系统损害骨髓细胞学表现无特异性,大部分表现为增生活跃骨髓象,巨核细胞以成熟障碍为主。5.抗SSA-Ro60抗体阳性是白细胞减少症的独立危险因素。
二、可溶性白细胞介素－2受体与系统性红斑狼疮疾病活动性的关系（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、可溶性白细胞介素－2受体与系统性红斑狼疮疾病活动性的关系（论文提纲范文）
（1）贝利尤单抗在肾脏相关疾病治疗中的现状与展望（论文提纲范文）
| 1 贝利尤单抗与B细胞 |
| 1.1 BLyS |
| 1.2 贝利尤单抗与B细胞 |
| 2 贝利尤单抗与狼疮性肾炎 |
| 2.1 贝利尤单抗在狼疮性肾炎中的治疗机制 |
| 2.2 贝利尤单抗在狼疮肾炎治疗中的临床研究 |
| 3 贝利尤单抗与膜性肾病 |
| 4 贝利尤单抗与肉芽肿病伴多血管炎和显微镜下多血管炎治疗中的研究 |
| 5 不良反应及评价 |
| 6 前景展望 |
（2）Th17细胞及其分泌的细胞因子在自身免疫性疾病中的研究进展（论文提纲范文）
| 1 Th17细胞的分化与功能 |
| 2 Th17细胞与AID |
| 2.1 Th17细胞与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA) |
| 2.2 Th17细胞与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE) |
| 2.3 Th17细胞与银屑病 |
| 2.4 Th17细胞与炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD) |
| 3 小 结 |
（3）Dickkopf-1及IL-6在类风湿关节炎病情活动、骨破坏中的预测价值（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 引言 |
| 第一章 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 标本的检测 |
| 1.4 统计学处理 |
| 第二章 结果 |
| 2.1 RA组患者一般临床资料,见表(2-1) |
| 2.2 RA活动组、稳定组与对照组血清DKK-1、IL-6水平比较 |
| 2.3 RA不同活动组血清DKK-1及IL-6水平比较 |
| 2.4 RA骨侵蚀组、非骨侵蚀组患者血清DKK-1、IL-6水平比较 |
| 2.5 RA组血清DKK-1及IL-6与临床资料的相关性分析 |
| 2.6 血清DKK-1及IL-6 评估RA的 ROC曲线分析 |
| 2.7 RA患者DKK-1 阳性组与阴性组临床及实验室指标的比较 |
| 2.8 血清DKK-1及IL-6联合检测与单独检测对RA诊断效能的比较 |
| 2.9 血清DKK-1及IL-6联合检测与单独检测对区分RA患者病情活动诊断效能的比较 |
| 第三章 讨论 |
| 3.1 RA现有实验室指标及影像检查的方法学评价 |
| 3.2 RA发展中的信号调控 |
| 3.3 DKK-1 在RA血清中的表达意义及价值 |
| 3.4 细胞因子在RA发展中的作用及机制 |
| 第四章 结论 |
| 第五章 本研究评价及展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 附录 综述Dickkopf-1在风湿免疫性疾病诊断中研究进展 |
| 参考文献 |
（4）青蒿素衍生物和BTK抑制剂治疗自身免疫性疾病的作用机理研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 引言 |
| 1.1 自身免疫性疾病概述 |
| 1.2 系统性红斑狼疮 |
| 1.2.1 系统性红斑狼疮概述 |
| 1.2.2 B细胞异常在系统性红斑狼疮中的致病机制 |
| 1.2.3 系统性红斑狼疮治疗策略 |
| 1.3 类风湿性关节炎 |
| 1.3.1 类风湿性关节炎概述 |
| 1.3.2 类风湿性关节炎致病机理 |
| 1.3.3 类风湿性关节炎疾病动物模型 |
| 1.3.4 类风湿性关节炎治疗策略 |
| 1.4 科学问题与研究意义 |
| 第二章 青蒿素衍生物SM934 调控ABCs细胞分化及代谢状态治疗SLE的作用机制探究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 药物及试剂 |
| 2.2.2 仪器及耗材 |
| 2.2.3 试剂配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 实验动物 |
| 2.3.2 小鼠分组及给药 |
| 2.3.3 小鼠脾脏淋巴细胞制备 |
| 2.3.4 血生化指标检测 |
| 2.3.5 肾脏浸润单核细胞(kidney mononuclear cells,KMNCs)制备 |
| 2.3.6 细胞分选 |
| 2.3.7 Seahorse XF96 线粒体压力细胞代谢测试实验 |
| 2.3.8 流式细胞术 |
| 2.3.9 血清抗自身抗体测定 |
| 2.3.10 蛋白尿检测 |
| 2.3.11 荧光实时定量反转录聚合酶链式反应(qRT-PCR) |
| 2.3.12 组织免疫荧光 |
| 2.3.13 TLR激动剂诱导B细胞反应 |
| 2.3.14 统计学分析 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 MRL/lpr小鼠脾脏中ABCs增加并与疾病活动性相关 |
| 2.4.2 SM934 治疗抑制脾脏中ABCs的同时改善MRL/lpr小鼠疾病指征 |
| 2.4.3 SM934 治疗改善MRL/lpr小鼠脾脏中B细胞分化异常 |
| 2.4.4 SM934 治疗改善MRL/lpr小鼠脾脏B细胞代谢异常 |
| 2.4.5 MRL/lpr小鼠肾脏中ABCs浸润随周龄增大而增多 |
| 2.4.6 SM934 治疗抑制MRL/lpr小鼠肾脏中ABCs细胞浸润 |
| 2.4.7 SM934 抑制TLR受体激活影响的B细胞代谢 |
| 2.5 总结与讨论 |
| 第三章 青蒿素衍生物SM934对Pristane诱导的类风湿性关节炎治疗作用及机制研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 药物及试剂 |
| 3.2.2 仪器及耗材 |
| 3.2.3 试剂配制 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 实验动物 |
| 3.3.2 PIA模型建立及小鼠分组给药 |
| 3.3.3 小鼠关节临床评分 |
| 3.3.4 血清抗体检测 |
| 3.3.5 微计算机断层扫描(micro computed tomography,Micro-CT) |
| 3.3.6 组织病理学分析 |
| 3.3.7 甲苯胺蓝染色 |
| 3.3.8 液相悬浮系统检测血清及结关节组织匀浆中细胞因子水平 |
| 3.3.9 细胞培养 |
| 3.3.10 BMDM提取及分化 |
| 3.3.11 SM934 对巨噬细胞向M1 型极化的影响 |
| 3.3.12 SM934 对巨噬细胞向M2 型极化的影响 |
| 3.3.13 细胞免疫荧光 |
| 3.3.14 荧光实时定量反转录聚合酶链式反应(qRT-PCR) |
| 3.3.15 蛋白免疫印迹(Western Blot) |
| 3.3.16 统计学分析 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 SM934 治疗改善PIA发病严重程度及关节病变 |
| 3.4.2 SM934 治疗降低PIA小鼠血清自身抗体水平 |
| 3.4.3 SM934 治疗降低PIA小鼠脾脏炎性细胞浸润 |
| 3.4.4 SM934 治疗体内调控巨噬细胞极化 |
| 3.4.5 SM934 治疗体外调控巨噬细胞极化 |
| 3.4.6 SM934 影响Stat1和Stat6 的磷酸化调节巨噬细胞极化 |
| 3.5 总结与讨论 |
| 第四章 新型三环类BTK抑制剂SOMCL-17-016 抗类风湿性关节炎药效学及机制研究 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 药物及试剂 |
| 4.2.2 仪器及耗材 |
| 4.2.3 试剂配制 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 实验动物 |
| 4.3.2 小鼠脾脏淋巴细胞制备 |
| 4.3.3 小鼠脾脏淋巴细胞和RAW264.7 细胞毒性实验 |
| 4.3.4 丝裂原(Con A和 LPS)诱导的小鼠脾脏淋巴细胞增殖反应 |
| 4.3.5 OVA诱导的抗原特异性免疫反应 |
| 4.3.6 小鼠CIA模型建立 |
| 4.3.7 CIA小鼠分组及给药 |
| 4.3.8 OVA小鼠血清抗OVA特异性抗体检测 |
| 4.3.9 CIA小鼠临床评分标准 |
| 4.3.10 组织病理学分析 |
| 4.3.11 Micro-CT |
| 4.3.12 免疫组织化学检测 |
| 4.3.13 CIA小鼠血清抗CⅡ特异性抗体检测 |
| 4.3.14 液相悬浮系统检测血清及结关节组织匀浆中细胞因子水平 |
| 4.3.15 荧光实时定量反转录聚合酶链式反应(q RT-PCR) |
| 4.3.16 细胞培养 |
| 4.3.17 组织免疫荧光 |
| 4.3.18 人血细胞沉渣PBMC分离 |
| 4.3.19 PBMC体外刺激体系 |
| 4.3.20 破骨细胞分化 |
| 4.3.21 TRAP染色 |
| 4.3.22 蛋白免疫印迹(Western Blot) |
| 4.3.23 统计学分析 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.1 SOMCL-17-016 体外免疫抑制活性 |
| 4.4.2 SOMCL-17-016 抑制卵清蛋白(OVA)特异性的免疫细胞反应 |
| 4.4.3 SOMCL-17-016 改善CIA小鼠临床评分及骨侵蚀程度 |
| 4.4.4 SOMCL-17-016 抑制自身反应性B细胞效应及病理因子产生 |
| 4.4.5 SOMCL-17-016 抑制滑膜B细胞产生RANKL及破骨前体细胞分化 |
| 4.5 总结与讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（5）髓系抑制细胞通过增强Th17反应促进原发性膜性肾病的疾病进展（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 原发性膜性肾病 |
| 1.1.1 原发性膜性肾病的发病机制 |
| 1.1.2 原发性膜性肾病的研究进展 |
| 1.1.3 治疗上的新进展 |
| 1.2 原发性膜性肾病与免疫细胞间的关系 |
| 1.2.1 原发性膜性肾病与Th2细胞 |
| 1.2.2 原发性膜性肾病与B淋巴细胞 |
| 1.2.3 原发性膜性肾病与Th17细胞 |
| 1.2.4 原发性膜性肾病与自然杀伤细胞(natural killer, NK) |
| 1.2.5 原发性膜性肾病与Treg |
| 1.3 MDSC |
| 1.3.1 MDSC的生物分类和功能特征 |
| 1.3.2 MDSC在自身免疫性疾病中的作用 |
| 1.3.3 MDSC在肿瘤中的作用 |
| 1.3.4 MDSC在免疫相关性肾病中的研究进展 |
| 1.3.5 MDSC与其他免疫细胞相互作用 |
| 1.4 Th17与自身免疫性疾病 |
| 1.4.1 Th17细胞的分化和表达调控 |
| 1.4.2 Th17细胞功能 |
| 1.4.3 Th17细胞在自身免疫性疾病中的促炎作用 |
| 1.4.4 Th17细胞在肾脏炎症和肾脏自身免疫性疾病中的作用 |
| 第2章 原发性膜性肾病患者中MDSC通过促进Th17细胞极化促进疾病进展 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 材料和试剂 |
| 2.2.2 仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 研究对象入组及排除标准 |
| 2.3.2 密度梯度离心法分离外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC) |
| 2.3.3 磁珠分选初始CD4~+ T细胞 |
| 2.3.4 流式分选MDSC |
| 2.3.5 MDSC抑制功能实验 |
| 2.3.6 Th17极化实验 |
| 2.3.7 Th2极化实验 |
| 2.3.8 培养MDSC |
| 2.3.9 细胞外染色 |
| 2.3.10 细胞内IFN-γ/IL-4/IL-17A染色 |
| 2.3.11 Treg染色 |
| 2.3.12 酶联免疫吸附法检测血浆中抗磷脂酶A2受体抗体(PLA2R)IgG |
| 2.3.13 人Th1/Th2/Th17 细胞因子检测 |
| 2.3.14 血浆Arg-1 和IL- 13 检测 |
| 2.3.15 荧光定量PCR |
| 2.3.16 组织染色 |
| 2.3.17 多色免疫组化(Multiplex immunohistochemistry,IHC) |
| 2.3.18 统计分析 |
| 2.4 结果 |
| 2.4.1 PMN患者病变肾组织的特征性病理改变 |
| 2.4.2 PMN患者血浆中抗PLA2R抗体含量与尿蛋白定量正相关 |
| 2.4.3 CD3~+ T细胞与CD11b~+ 细胞在PMN患者病变肾组织中沉积 |
| 2.4.4 PMN患者Th2反应增强并与疾病活动度正相关 |
| 2.4.5 PMN患者外周血Th1细胞比例下调 |
| 2.4.6 PMN患者外周血Treg细胞比例下调 |
| 2.4.7 PMN患者外周血MDSC及亚群数量显着增加并与疾病活动度正相关 |
| 2.4.8 PMN患者的MDSC具有更强的抑制自体初始CD4+ T细胞增殖的功能 |
| 2.4.9 PMN患者Th2比例增加与MDSC增加正相关 |
| 2.4.10 体外IL -6 和IL-10 增强MDSC抑制Th2分化的能力 |
| 2.4.11 IL-17~+ 细胞和CD11b~+ 细胞在PMN患者病变肾组织中沉积 |
| 2.4.12 PMN患者Th17反应增强并与疾病活动度正相关 |
| 2.4.13 PMN患者Th17反应与MDSC正相关 |
| 2.4.14 MDSC以Arg-1 依赖的方式促进Th17细胞分化 |
| 2.4.15 PMN 患者血浆 Arg-1 含量增加并与疾病活动度相关 |
| 2.4.16 IL-6 和IL-10 促进MDSC分泌Arg-1 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 小结 |
| 第3章 去除MDSC缓解PMN模型小鼠的肾脏损伤 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 实验动物 |
| 3.2.2 实验材料和试剂 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 膜性肾病小鼠模型的构建及GEM治疗 |
| 3.3.2 PBMC的分离 |
| 3.3.3 背部和腋窝淋巴结细胞分离 |
| 3.3.4 脾脏单细胞悬液制备 |
| 3.3.5 流式检测MDSC |
| 3.3.6 Treg细胞内染色 |
| 3.3.7 Th1/2/17 细胞内染色 |
| 3.3.8 荧光定量PCR |
| 3.3.9 小鼠尿白蛋白/尿肌酐比率的测定 |
| 3.3.10 小鼠血清尿素氮测定 |
| 3.3.11 肾组织病理染色 |
| 3.3.12 肾脏透射电镜制备 |
| 3.3.13 统计分析 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 应用rh-α3NC1成功构建小鼠PMN模型 |
| 3.4.2 PMN小鼠MDSC及其亚群比例增加 |
| 3.4.3 GEM可有效去除小鼠外周血中MDSC |
| 3.4.4 去除MDSC减轻PMN模型小鼠的肾组织损伤 |
| 3.4.5 去除MDSC减弱PMN小鼠Th17免疫反应 |
| 3.4.6 去除MDSC减弱PMN小鼠Th2免疫反应 |
| 3.4.7 去除MDSC增强PMN小鼠Th1免疫反应 |
| 3.4.8 去除MDSC增加PMN小鼠Treg比例 |
| 3.5 实验讨论 |
| 3.6 小结 |
| 第4章 结论 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（6）结缔组织相关间质性肺疾病临床表型分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 综述 |
| 1.2.1 CTD-ILD发病机制与流行病学 |
| 1.2.2 CTD-ILD临床表现 |
| 1.2.3 CTD-ILD治疗 |
| 第2章 资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 统计学分析 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 CTD-ILD一般情况 |
| 3.2 干燥综合征合并间质肺组与未合并间质肺组组间比较 |
| 3.3 肌炎/皮肌炎合并间质肺组与未合并间质肺组组间比较 |
| 3.4 类风湿性关节炎合并间质肺组与未合并间质肺组组间比较 |
| 3.5 系统性红斑狼疮合并间质肺组与未合并间质肺组组间比较 |
| 3.6 系统性硬化症合并间质肺组与未合并间质肺组组间比较 |
| 第4章 讨论 |
| 4.1 干燥综合征合并间质性肺炎 |
| 4.2 肌炎/皮肌炎合并间质性肺炎 |
| 4.3 类风湿性关节炎合并间质性肺炎 |
| 4.4 系统性红斑狼疮合并间质性肺炎 |
| 4.5 系统性硬化症合并间质性肺炎 |
| 小结 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介 |
| 致谢 |
（7）系统性红斑狼疮早发动脉粥样硬化与Breg/Th17细胞相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英汉缩略词对照表 |
| 前言 |
| 第一部分 系统性红斑狼疮合并动脉粥样硬化患者临床特点及血清细胞因子水平分析 |
| 1 临床资料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分 系统性红斑狼疮早发动脉粥样硬化小鼠Breg/Th17细胞相关性研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 Breg/Th17细胞失衡与系统性红斑狼疮的研究 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 致谢 |
（8）不同剂量的belimumab联合标准疗法治疗系统性红斑狼疮的有效性和安全性（论文提纲范文）
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 常用缩写词中英文对照表 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 制定纳入与排除标准 |
| 1.2 检索策略 |
| 1.3 文献筛选和资料提取 |
| 1.4 纳入研究的偏倚风险评价 |
| 1.5 统计分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 文献筛选流程及结果 |
| 2.2 纳入文献的基本特征 |
| 2.3 纳入文献的质量评价 |
| 2.4 异质性评价 |
| 2.5 网状meta分析结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 以 BAFF/APRIL 为靶点药物治疗系统性红斑狼疮临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（9）贝利尤单抗治疗狼疮性肾炎的临床观察及文献复习（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 学位论文评阅及答辩情祝表 |
（10）初发系统性红斑狼疮血液系统损害临床特点及治疗随访分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录 A 中英文术语和缩略语对照表 |
| 附录 B 美国风湿病学会1997 年推荐的SLE诊断标准 |
| 附录 C 系统性红斑狼疮疾病活动度评分(SLEDAI) |
| 附录 D 难治性/罕见血液系统损害个案总结 |
| 附录 E 个人简历 |
| 附录 F 综述 系统性红斑狼疮血液系统损害相关研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 G 个案报道 |
四、可溶性白细胞介素－2受体与系统性红斑狼疮疾病活动性的关系（论文参考文献）
- [1]贝利尤单抗在肾脏相关疾病治疗中的现状与展望[J]. 王楠,杜玄一. 中国中西医结合肾病杂志, 2021(11)
- [2]Th17细胞及其分泌的细胞因子在自身免疫性疾病中的研究进展[J]. 李红岩,牟兆新,侯振江. 医学综述, 2021(14)
- [3]Dickkopf-1及IL-6在类风湿关节炎病情活动、骨破坏中的预测价值[D]. 夜雪敏. 延安大学, 2021(09)
- [4]青蒿素衍生物和BTK抑制剂治疗自身免疫性疾病的作用机理研究[D]. 刘雨婷. 中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所), 2021(08)
- [5]髓系抑制细胞通过增强Th17反应促进原发性膜性肾病的疾病进展[D]. 李会敏. 吉林大学, 2021(01)
- [6]结缔组织相关间质性肺疾病临床表型分析[D]. 李凤娟. 吉林大学, 2021(01)
- [7]系统性红斑狼疮早发动脉粥样硬化与Breg/Th17细胞相关性研究[D]. 陈晓欢. 桂林医学院, 2021(01)
- [8]不同剂量的belimumab联合标准疗法治疗系统性红斑狼疮的有效性和安全性[D]. 刘丹. 山西医科大学, 2021(01)
- [9]贝利尤单抗治疗狼疮性肾炎的临床观察及文献复习[D]. 丁瑜. 山东大学, 2021(12)
- [10]初发系统性红斑狼疮血液系统损害临床特点及治疗随访分析[D]. 张莉莉. 蚌埠医学院, 2021(01)