一、8-三氮烯嘌呤类化合物的合成和抗肿瘤活性的研究（论文文献综述）
王守亮[1]（2019）在《嘌呤脱氧核糖核苷类似物的合成工艺及抗病毒活性研究》文中研究说明胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤是天然的2’-脱氧核苷碱基,在抑制肿瘤细胞或病毒的核酸合成方面表现出一定的活性,但用于治疗肿瘤或病毒性疾病的效果不理想;另外随着新病原体的出现和旧病原体的进化,使宿主自身的免疫反应被迷惑,失去了对肿瘤或病毒的抑制能力。核苷膦酸盐具有等排、异极和等电子等特点,在酶作用下,可被膦酸化转为相应的具有较强抗病毒或抗肿瘤生物活性的三磷膦酸盐类似物。本文参考恩替卡韦和替诺福韦艾拉酚胺等抗病毒药物的化学结构,采用生物电子等排理论设计并合成了一系列核苷膦酸酯新化合物,并对新化合物的抗病毒活性进行了评价,研究内容如下:（1）将鸟嘌呤的碳氧双键进行烷基化成为鸟嘌呤类似物,并将核糖2位的羟基修饰后与鸟嘌呤类似物反应,再与三氯氧磷发生取代反应,最后与L-丙氨酸酯对甲苯磺酸盐和维生素B6酯化衍生物反应,获得支链状嘌呤核苷膦酸酯化合物。通过抗病毒活性测试,(3-（（（R）-（（（2R,3R,4R,5R）-5-（2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基）-4-氟-3-羟基-4-（甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（（（S）-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基）氨基）磷酰基）氧基）-5-（羟甲基）-2-甲基吡啶-4-基）甲基异丁酸酯（7α）表现出了弱抗病毒活性,在200μg/ml时,才出现细胞毒性,因此具有潜在继续研究的价值,需进一步的开发。（2）以尿嘧啶作为碱基,并以核糖作为糖基进行反应,再与三氯氧磷发生取代反应,最后加入L-丙氨酸酯对甲苯磺酸盐和吡哆醇二醋酸酯,获得支链状嘧啶核苷膦酸酯目标化合物,经抗病毒活性测试,基本无抗病毒活性且表现出一定的细胞毒性。（3）以苯酚为起始原料,通过取代反应、水解反应、酯化反应得到具有两个反应位点的（S）-环戊基-2-羟基-2-（2-羟基苯基）乙酸酯化合物,再通过三氯氧磷与核苷类似物进行取代并环合,获得环状嘌呤核苷膦酸酯化合物,经抗病毒活性测试,未发现有活性。（4）将L-焦谷氨酸的羧基和氨基分别用Bn和Boc进行保护,然后水解得到醇类物质,将所得醇类物质进行磺化和成醚,然后还原得到硫醇,再与三氯氧磷反应并环合,最后与核苷类似物进行取代,获得杂环嘌呤核苷膦酸酯化合物。通过抗病毒活性测试,（2S,4S）-2-（（（2R,3R,4R,5R）-5-（2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基）-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）-1,3,2-噻唑磷杂环庚烷-4-羧酸苄酯-2-氧化物（20β）表现出了中等抑制能力,但在45μM时,就出现了较强细胞毒性,因此需降低毒性并提高活性,有待进一步研究。通过对碱基、糖基或膦酸酯三个结构片段的修饰设计,最终合成了系列核苷膦酸酯化合物并进行抗病毒活性评价,发现仅有7α和20β两个化合物具有一定的潜在价值,为后续的研究奠定了基础。
李波[2]（2006）在《抗肿瘤药物的定量构效关系研究》文中研究说明癌症是严重威胁人民生命和健康的一类常见病和多发病。尽管科学技术不断进步,但癌症的发生仍有上升趋势。肿瘤的化学治疗药物发展很快,各国均对抗肿瘤药物的开发予以高度重视和大量投资。定量构效关系（QSAR）作为药物设计研究中的一个重要计算方法和常用手段,在新药的开发和研制过程中占据了重要位置。近半个世纪以来,QSAR研究对有机合成化学、药物化学及药物设计的发展起了巨大的推动作用,已经成为研究物质理化性质与生物活性以寻求分子解释的一个强有力工具。本文在实验室已有的良好基础上,应用和发展了基于分子二维结构信息的系列分子电性距离矢量（MEDV）和基于分子三维结构信息的三维原子场全息作用矢量（3D-HoVAIF）。结合逐步回归（SMR）、遗传算法、多元线性回归（MLR）、偏最小二乘法（PLS）、误差反向传播神经网络（BPANN）、支持向量机（SVM）等变量筛选方法和QSAR建模技术,对系列抗肿瘤药物及其活性作了定量构效关系研究,多数体系取得了与文献相近或者更优的结果。本文开展的工作主要有以下几个方面:（1）利用三维原子场全息作用矢量对苯并[a]吩嗪类衍生物进行QSAR研究,结果表明静电、立体、疏水三种相互作用对该组化合物的活性均有影响,并设计了4个新的苯并[a]吩嗪类衍生物,经活性预测表明它们都具有较高的活性;QSAR模型复相关系数（R2）以及交互校验的复相关系数（R2CV）分别为0.854、0.601,取得了较好的结果。对二芳基磺酰脲衍生物的研究得到一个包含12变量的QSAR模型,模型用4个主成分,累计解释了Y变量92.4%的方差,交互校验累计解释了Y变量76.3%的方差,研究认为,适当调整sp2杂化的氧原子、硫原子的取代位置和数量,可以提高化合物的活性。（2）对喹诺酮衍生物进行QSAR研究后得到一个5变量PLS模型,模型用4个主成分,分别解释了Y变量83.9%、8.1%、2.8%、1.2%的方差,累计解释了96.0%的方差,交互校验累计解释了Y变量90.1%的方差。研究表明,取代基中sp3杂化的氧原子与喹诺酮上的羰基氧间的立体作用对活性的影响显着。对57个芳基异喹啉类衍生物建立了QSAR模型,模型拟合复相关系数R2以及交互校验复相关系数R2CV分别为:0.876,0.762,结果良好。（3）在对喹啉二酮衍生物的研究中发现疏水作用对该组化合物的影响显着,得到的4变量模型用2个主成分,包含了原始X变量77.3%的信息,累计解释了Y变量95.6%的方差,交互校验累计解释了Y变量91.9%的方差。选取了一组大环席夫碱及其相应的10组抗肿瘤活性数据建立QSAR模型,研究表明,该组化合物对
张茜[3]（2017）在《草乌多糖金属配合物的制备和抗癌活性研究及1,2,4-三氮唑三氮烯类化合物的合成和生物活性研究》文中指出草乌是毛茛科北乌头的干燥块根,含有多种生物活性物质,能够治疗风湿、关节疼痛等疾病,是一种常用中药材。本文对草乌中的活性物质多糖进行提取工艺优化,并对制备的草乌多糖金属配合物进行抗癌活性研究,其研究的具体内容有:1.以水为提取溶剂从草乌中提取多糖时,确定了草乌多糖（RPS）的最佳提取工艺条件为提取温度90℃,提取时间4 h,料液比1:50;2.以草乌多糖为配体,制备4种多糖金属配合物（RPS-Ca、RPS-Zn、RPS-Cu、RPSFe）,并采用MTT法,以配体草乌多糖为对照,测试4种多糖金属配合物对肝癌细胞（HepG2）、乳腺癌细胞（MCF-7）和结肠癌细胞（HT-29）的抑制作用。实验结果表明,草乌多糖铜配合物对所测试的3种癌细胞表现出较强的抑制作用。草乌多糖铜配合物的结构经红外光谱（IR）、紫外光谱（UV）、圆二色谱（CD）、电镜扫描（SEM）和热重分析（TGA）得到表征。三氮烯类化合物被广泛用于金属离子的检测,官能团的转化和杂环的合成。随着研究的深入,人们发现三氮烯类化合物还具有抗癌活性,并因此开发出达卡巴嗪（DTIC）、替莫唑胺（TMZ）等抗癌药物,但存在吸收差、副作用大等缺点,针对这些缺点,本文以具有多种生物活性的1,2,4-三氮唑为先导化合物,三氮烯结构为取代基,利用拼合原理合成30个新型1,2,4-三氮唑三氮烯类化合物,以期得到活性高,副作用低的化合物。其研究的主要内容有:1.以对氨基苯甲酸为原料,依次经过酯化、重氮盐偶联反应、肼解、关环,再与取代苄氯反应,合成16个新型1,2,4-三氮唑三氮烯类化合物。2.以硫醇和硫脲为原料与中间体3-[（4-三氮烯-1-基）苯基]-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑反应,得到了14个3-[（4-三氮烯-1-基）苯基]-4-氨基-5-二硫醚-1,2,4-三氮唑类化合物。采用MTT（噻唑蓝）法,对合成的化合物进行体外抗肿瘤活性测试,结果表明部分化合物具有抗肿瘤活性。
霍金海[4]（2017）在《基于代谢组学的北青龙衣质量评价及炮制减毒机制研究》文中研究表明目的明确北青龙衣化学成分组成,构建整体质量评价方法,确定适宜采收期;阐明北青龙衣炮制前后化学成分变化,以生化指标及组织病理学观察为基础,结合代谢组学技术阐明其毒性及炮制解毒机制。从而保证北青龙衣药用质量及安全性。方法（1）采用UPLC-Q-TOF/MS技术分析北青龙衣化学成分,在研究系列对照品二级质谱裂解规律的基础上,结合胡桃属药用植物 3 67种化合物一级质谱数据库、Natural products HR-MS/MS Spectral Library 1.0及chem spider数据库。通过精确质量数和同位素峰度比确定分子式,再通过对照品比对或质谱裂解规律分析鉴定或推断化合物结构式。（2）采用 UPLC-Q-TOF/MS技术,以黑龙江省 1 3个产地的78批样品共有离子（化合物）提取峰构建北青龙衣化学成分指纹图谱,并建立共有离子（化合物）二级质谱库。利用UPLC一维的保留时间锁定化合物,通过相对保留时间、二级碎片及相对离子强度评价药材真伪及优劣,进一步采用多变量模式识别（PCA）技术发现不同产地北青龙衣化学成分的差异性。（3）结合 UV、HPLC、UPLC-Q-TOF/MS 技术,对 3 个产区 6个采集期北青龙衣主要活性物质萘醌的总含量、主成分含量以及有效成分群相对含量进行全面分析,找出其有效成分的动态积累规律,结合药材产量确定适宜采收期。（4）采用UPLC-Q-TOF/MS技术对北青龙衣鲜品（生品）与干品（低温变温炮制品）化学成分进行对比分析,结合多变量模式识别（PCA）技术,找出二者之间化学成分的差异性,探讨其含量变化规律与炮制减毒增效的关系。（5）首先,通过小鼠急毒试验初步确定北青龙衣鲜品、干品及胡桃醌毒性大小;进一步在对大鼠给药4周的生化指标分析及组织病理学观察基础上,采用UPLC-Q-TOF/MS技术对尿液、血液及发现毒性变化的脏器样本的内源性代谢产物即代谢组进行定性定量分析,应用多变量模式识别技术（PCA及OPLS-D A）揭示北青龙衣鲜干品及胡桃醌对大鼠体液及组织代谢轮廓的影响,结合代谢物数据库（HMDB、KEGG）筛选并鉴定毒性生物标志物（Biomarkers）,并通过MetPA代谢通路分析,从代谢组学角度解释其毒性作用机制及炮制解毒机制;最后,通过3个月及6个月长期毒性试验证实北青龙衣炮制品用药的安全性。结果1.北青龙衣化学成分分析鉴定或推断了北青龙衣中1 93个化合物的结构,包括68个萘醌类化合物,20个二芳基庚烷类化合物,29个黄酮类化合物,20个三萜类化合物,28个酚酸类化合物,5个香豆素类化合物,8个脂肪族化合物及1 5个其他类化合物。2.北青龙衣指纹图谱研究确定了 3 6个共有离子,鉴定或推断了 3 1个化合物的结构。在0.1S范围内提取了 3 6个共有峰离子色谱图,以12.94m in的20号峰Juglanin A为基准确定了色谱峰的相对保留时间。以 78个样本的 3 6个共有离子平均峰面积作为北青龙衣品质初步评价的半定量依据,确定方正、嘉荫、宾县产地质量相对较好,五常、哈尔滨质量相对较差。北青龙衣正品的36个共有化合物均被检出,而过季采收或贮存过期及伪品样本,均有部分化合物未检出,且萘醌类抗肿瘤活性成分明显降低,证实该指纹图谱具有鉴别北青龙衣药材真伪、优劣的能力。通过主成分分析,五常、集贤、嘉荫、宝清、宾县、海林、通河、铁力产地的北青龙相似度较高,而哈尔滨、黑河、汤原、桦南、方正产地偏离整体,鉴定了 32个差异性化合物的结构。3.北青龙衣适宜采收期研究3个产区各采集时期样本的总萘醌含量,胡桃醌、胡桃酮含量之和均呈逐渐下降趋势,8月1 5日以后含量下降明显,变化规律基本一致。UPLC-Q-TOF/MS技术从细节入手扩大了成分分析范围,PCA模式识别表明萘醌是各采集期的主要差异性化合物。随着采收时间的变化,已鉴定的3 8个萘醌类化合物中大多数含量表现为逐渐下降趋势,其中离子强度较高的13个化合物含量均表现为逐渐下降。因此,北青龙衣中萘醌类化合物随着采收时间的变化含量逐渐下降的规律是普遍存在。结合药材产量,哈尔滨、五常、方正产区北青龙衣有效成分的动态积累体现出相似的规律。7月初有效成分含量较高,但产量较低。7月初至8月初,有效成分逐渐积累,在 7月中旬到8月初达到最大值,8月中旬以后有效成分逐渐下降,9月以后急剧下降。确定适宜采收期为7月中旬到8月初,选择“初伏”作为采收期起始点,适宜采收时间为15-20天。4.北青龙衣鲜干品化学成分对比研究鉴定或推断了炮制前后8 1个差异性化合物的结构,3 5个萘醌类化合物发生了明显的变化,具有胡桃醌（5-羟基 1,4-萘醌）母核或相似结构的25个化合物在炮制过程中发生转化,产生了胡桃酮等系列衍生物,是其减毒增效的重要机制;炮制后11种具有显着抗肿瘤活性的二芳基庚烷类化合物含量均得到了显着的提高,最低8倍,最高可达91倍,是其增效的另一重要机制;黄酮类化合物炮制前后变化不明显,10个酚酸类成分含量显着下降,可能为二芳基庚烷含量的增加提供了前体原料;新型三萜类成分的产生及含量的提高可能是其增效的第三个重要机制。5.北青龙衣毒性评价研究急性毒性试验表明:北青龙衣鲜品（生品）口服相当于人的临床用量的31倍（体重法）或4倍（体表面积法）,即出现了轻微的神经抑制毒性反应,而干品（炮制品）相当于人的临床用量的83倍（体重法）或1 1倍（体表面积）未见任何毒性反应。胡桃醌经口给药的小鼠LD50为221.54mg/Kg,腹腔注射的小鼠LD50为5.47mg/Kg,毒性作用明显。给药4周后,北青龙衣干品对大鼠体重、血液生化、血常规、尿液生化指标、脏器指数及组织病理学均无明显影响。而北青龙衣鲜品及胡桃醌可导致体重下降,且各剂量组均有个别大鼠死亡。血清中ALT和AST、BUN和CREA的普遍升高以及尿蛋白的出现,提示北青龙衣鲜品及胡桃醌可导致肝、肾损伤,病理学观察表明北青龙衣鲜品及胡桃醌可导致肝、肾、脑产生明显的病理改变。正负离子模式下各体液、组织样本代谢组学分析表明:北青龙衣干品高、中、低剂量组均与空白对照组基本聚类在同一区域,说明北青龙衣干品对大鼠代谢轮廓影响较小。而北青龙衣鲜品及胡桃醌的高、中、低剂量组均远离空白对照组区域,说明北青龙衣鲜品及胡桃醌长期作用可引起正常大鼠体液及组织代谢轮廓的紊乱。共鉴定出北青龙衣鲜品及胡桃醌24个尿液（8个共有）、11个血液（9个共有）、33个肝脏（1 3个共有）、55个肾脏（18个共有）、78个脑组织（54个共有）潜在标志物,说明北青龙衣鲜品与胡桃醌具有相似的毒性。通过代谢通路结合相关文献,逐步聚焦并明确了毒性核心代谢通路及标志物为苯丙氨酸代谢（苯丙氨酸、酪氨酸）、色氨酸代谢（色氨酸、犬尿氨酸）、亚油酸代谢（亚油酸）、亚麻酸代谢（α-亚麻酸）、鞘脂代谢（S 1 P、鞘氨醇）、甾类激素生物合成（醛固酮）、视黄醇代谢（维生素A、脂化视黄醇）、嘌呤代谢（cAMP、黄嘌呤、黄嘌呤核苷）、初级胆汁酸合成（牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨胆酸）、谷胱甘肽代谢（GSH、GSSG、焦 谷 氨酸）、柠 檬酸循 环与丙 酮 酸循 环（S-Acetyldihydrolipoamide）、烟酸和烟酰胺代谢（烟酰胺）、甘油磷脂代谢与醚脂类代谢（溶血卵磷LysoPC（16:0）、3-磷酸甘油）、半胱氨酸和蛋氨酸代谢（S-腺苷高半胱氨酸、蛋氨酸）、精氨酸和脯氨酸代谢（羟谷氨酸半醛、L-精氨酸）、组氨酸代谢（L-组氨酸）、柠檬酸循环（柠檬酸、异柠檬酸）、色氨酸代谢（色氨酸）、半乳糖代谢（半乳糖）等1 9条代谢通路中的33生物标志物,这些标志物的生物学意义与文献报导的肝、肾、脑损伤等密切相关。而上述33个生物标志物中,24个在干品各剂量组的表达均与空白对照组无显着性差异,说明干品不扰动这些标志物的变化,从代谢组学层面提示其用药相对安全。大鼠给药6 个月后,北青龙衣干品对体重、血液生化、血常规、尿液生化指标、脏器指数及组织病理学均无明显影响,证明其长期用药的安全性。结论UPLC-Q-TOF/MS技术可快速分析表征北青龙衣化学成分,为质量评价指标的选择提供依据;建立的基于相对保留时间和二级质谱判别的北青龙衣指纹图谱,实现了对药材真伪的快速鉴定,并通过相对峰面积初步判断质量的优劣,为其全面质量控制提供了更加有效的分析方法。不同产地差异成分鉴定有助于北青龙衣药材产地鉴别及道地性评价;总含量、主成分含量以及有效成分群相对含量从宏观到微观的全面分析,可找出其有效成分的动态积累规律,结合药材产量确定适宜采收期,可有效保证药材质量。UPLC-Q-TOF/MS 技术为北青龙衣鲜干品化学成分的分析与鉴定提供了一种高效的方法,从化学层面阐释了炮制减毒增效的机制,可为中药鲜熟异用以及炮制方法的研究提供方法借鉴;病理学指标、生理生化指标、毒性标志物及代谢通路相关联的从宏观到微观的研究模式,可阐明宏观的毒性靶器官病理变化,关键的生理生化指标变化及微观的内源性代谢物变化,揭示了北青龙衣及其主要毒性成分胡桃醌的致毒机制及炮制减毒机制。
蒋昆明[5]（2017）在《基于多肿瘤靶点的药物分子设计合成及其抗肿瘤活性研究》文中认为当前癌症已成为全球死亡率的主要原因,每年数十亿美元被用于研究如何来治愈癌症或者改善癌症治疗的医疗水平。小分子靶向药物是近年来在细胞生物学和信号转导通路研究的基础上开发的化学合成药物。新型低毒分子靶向药物已经显示了良好的治疗肿瘤的效果,可以确信,必将会取代传统的化疗药物。利用计算机辅助药物设计,我们能基于相应的靶点更快的设计出具有较高特异性和功效的化合物,以及具有良好的药代动力学疗效、功能特性和机制的化合物,这些方法都导致了发现抗癌药物效率的大幅度提高,肿瘤药物学研究相比之前的盲目性,要变得更加的科学。肿瘤药物学研究相比之前的盲目性,要变得更加的科学。本文通过计算机辅助药物设计的方法以及天然药物小分子骨架为参考,设计合成了五类以抗肿瘤药物小分子为母核的,结构新颖的抗肿瘤化合物。并对所合成的化合物抗肿瘤活性进行了测试和分析,为今后设计出活性更好,副作用更小的抗肿瘤化合物提供了基础。研究内容主要包括以下几部分:第一章抗肿瘤药物分子生物学的研究进展主要综述了肿瘤发生的机理,目前治疗肿瘤的一些方法以及化学药物在治疗肿瘤过程其起到的重要作用,并介绍了目前比较快捷设计结构新颖且具有靶向性的药物小分子工具——计算机辅助药物设计。第二章三芳基丙烯酰胺类微管蛋白抑制剂的设计合成及其活性研究通过计算机辅助药物设计的方法,设计了一类以苯乙酰胺为母核的微管蛋白抑制剂分子。通过以取代苯甲醛1和取代苯乙酸2为原料,得到丙烯酸类中间体3,再在缩合剂的缩合作用下与取代苯胺反应,形成酰胺键,得到了一系列结构新颖的苯乙酰胺类微管蛋白抑制剂4,并对其生物活性进行了测试和分析,发现其中化合物4h具有较好的抗肿瘤活性（IC50[A549]=8.9 μM,IC50[SKNMC]=6.4μM,IC50[SK-OV-3]=5.3μM）。第三章新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的设计合成及其活性研究通过计算机辅助药物设计的方法,设计了两类VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂。（1）以取代的苯甲酸1和甲酰胺为原料,先合成得到中间体2,再通过发烟硝酸进行硝化反应,得到喹唑啉酮中间体3,再与取代苯胺4发生亲核取代反应,得到中体5,在H2作用下,通过Pd/C催化,将硝基还原成氨基,得到中间体6,然后再与苯基异氰酸酯7反应,得到了一系列结构新颖的喹唑啉酮类VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂8,并对化合物进行了抗肿瘤活性测试,其中化合物8e（IC50=6.10 μM）和81（IC50=6.39 μ4）对Hela细胞表现出了较好的细胞毒活性。（2）从原料邻苯二胺1出发,通过与1,4-二溴-丁二酮2进行环化反应,生成具有喹喔啉母核的中间体化合物3,再与苯酚类物质4进行亲核取代反应,得到一系列结构新颖的以喹喔啉为母核的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂5,并对化合物进行了抗肿瘤活性测试,其中化合物5i和Sn对OVCAR8细胞表现出了较好的活性,在10μM的浓度下,其抑制率分别为57.15%和53.69%。第四章多环恶二唑类杂环化合物的多样性导向合成及抗肿瘤活性研究（1）发展了以邻氯苯甲醛肟或氯代甲醛肟1和取代吲哚醌2为原料,不需要使用任何金属催化剂,在比较温和的反应条件下,仅通过一步反应就能以较高的产率获得结构新颖的1,2,4-恶二唑并吲哚酮类抗肿瘤化合物,并完成了部分化合物的抗肿瘤活性测试,其中化合物3a（IC50[OVCAR8]=3.65μM）和3e（IC50[SKOV3]=0.79 μM）表现出了较好的抗肿瘤活性。（2）发展了用邻氯苯甲醛肟和2-氯代苯并咪唑或2-氯-4-硝基咪唑反应,仅通过一步反应,就能实现新型咪唑并1,2,4-恶二唑杂环骨架的构建的新方法,我们对此类结构新颖的化合物进行了抗肿瘤活性测试和分析,部分化合物表现出了优异的抗肿瘤活性,其中化合物4y在10 的浓度下,对NCI/ADR-RES肿瘤细胞的抑制率达到了 90.83%。
雷强[6]（2015）在《三氮烯类化合物的合成及生物活性研究》文中进行了进一步梳理三氮烯类化合物被广泛应用于金属离子检测的显色剂,有机合成的保护基,杂环化合物合成的关键中间体。随着研究的深入,人们发现三氮烯类化合物还具有抗肿瘤活性,并因此开发出了达卡巴嗪（DTIC）,替莫唑胺（TMZ）等抗癌药物。但其存在着吸收差,副作用大,作用效果不理想等缺点。针对上述不良作用,本文利用拼合原理将具有生物活性的查尔酮,氨基嘧啶,苯甲酰腙,1,3,4-恶二唑等结构与三氮烯结构相拼合以期得到活性高,毒副作用低的化合物。主要研究包括以下内容:1.以4-氨基苯乙酮为原料,经重氮化反应,与二甲胺偶联得到4-（3,3-二甲基-1-三氮烯基）苯乙酮。以此为基本原料分别与糖基取代的苯甲醛反应得到糖基修饰的查尔酮三氮烯衍生物。2.以查尔酮三氮烯衍生物为原料,与硝酸胍在乙醇中回流,发生Michael加成反应,合成了2-氨基嘧啶类三氮烯衍生物。3.以4-氨基苯甲酸为原料,经重氮化反应,与二甲胺偶联得到4-（3,3-二甲基-1-三氮烯基）苯甲酸。以此为基本原料,经酯化、肼解,合成4-（3,3-二甲基-1-三氮烯基）苯甲酰肼,再与不同取代的苯甲醛反应,得到苯甲酰腙类三氮烯衍生物。4.以得到的三氮烯基苯甲酰腙类化合物为原料,在分子碘催化下,合成了1,3,4-恶二唑类三氮烯衍生物。测定了所合成化合物的体外抗肿瘤活性,结果显示部分化合物具有抗肿瘤活性。测试了1,3,4-恶二唑类的抑菌活性,结果显示该类化合物并没有表现出对细菌的抑制作用。
郝长波[7]（2019）在《6-取代大黄酸衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究》文中提出癌症的有效治疗是目前人类需要解决的难题之一。大黄（Rhubarb,Rheum palmatum）作为我国的传统中药材之一,其主要化学成分为大黄蒽醌类化合物,具有抑菌,抗病毒,抗肿瘤等活性。其中,大黄酸作为大黄的有效和标志性成分,对于其药理活性和衍生化研究有一定的报道,但基于抗肿瘤活性的大黄酸衍生化研究相对较少,构-效关系不够深入。基于此,本论文主要开展了以下三方面工作:第一部分,在本课题组前期研究的基础上,设计合成了系列6-烷氧基取代的大黄酸-氨基酸加合物,并研究了其体外抗肿瘤活性及构-效关系。我们以大黄素为起始原料,经乙酰化、氧化、去乙酰化、酯化、醚化、水解和缩合等步骤,合成了11个结构新颖的6-烷氧基取代的大黄酸-氨基酸加合物（2-7aa2-7ee）,其结构经1H NMR、13C NMR和HR-MS表征。采用四甲基偶氮唑盐法（MTT法）考察了目标化合物对四株肿瘤细胞（Hela、MCF-7、HEK-293T和SGC-7901）的体外抑制活性。结果表明,2-7ea对四株肿瘤细胞都有一定的抑制活性,并体现了较好的选择性,对SGC-7901的抑制活性(IC50=9.78μmol·L-1),与阳性对照物（阿霉素和顺铂）的活性相当。第二部分,基于1,2,3,-三氮唑的药理活性及在有机合成中的特殊用途,我们采用点击化学策略,以三氮唑为连接体,在大黄酸的6-位引入芳香环,设计合成了10个结构新型的6-三氮唑取代的大黄酸衍生物,其结构经1H NMR、13C NMR和HR-MS表征。采用四甲基偶氮唑盐法（MTT法）考察了目标化合物对四种肿瘤细胞（Hela、MCF-7、HEK-293T和SGC-7901）的体外抑制活性,结果表明,该系列的化合物总体活性不高,只有苄基或4-甲基苄基三氮唑取代的大黄酸衍生物具有一定的活性。第三部分,针对第二部分6-三氮唑大黄酸衍生物合成的重要关键步骤,我们开展了相应的方法学研究。建立了Cu（II）-吡咯亚胺配合物（C1C4）催化的芳基硼酸、NaN3和端炔的一锅法合成三氮唑方法。该方法具有催化剂用量少,产率高和底物适应性广的特点。将建立的方法应用到6-三氮唑-大黄酸衍生物的合成中,顺利的实现了6-三氮唑-大黄酸的合成,但产率相对不高,可能是由于底物的反应惰性及溶解性不高所致。
武鼎铭[8]（2012）在《新型催化体系下多取代嘌呤化合物的合成研究》文中研究说明嘌呤化合物是生物体重要的内源物质，广泛参与遗传和代谢等多种生命活动。嘌呤衍生物具有良好的生物医学活性，是一类很重要的抗病毒药物中间体。本论文主要研究嘌呤衍生物快速高效的合成方法，通过采用新型的催化体系构建多样化的嘌呤衍生物库，便于发现新的高活性的嘌呤类药物。以6-氯嘌呤衍生物为反应底物，4-氨基吡啶为催化剂，甲醇为溶剂合成了6-烷氧基取代嘌呤化合物。当反应条件为n（6-氯嘌呤）:n（4-氨基吡啶）:n（三乙胺）=10:1:4，回流反应57h时，6-烷氧基嘌呤化合物的收率大于85%。研究表明，体系中6-氯嘌呤，4-氨基吡啶，三乙胺的相对量对反应有很大影响，用4-氨基吡啶-三乙胺混合催化剂体系催化效果更好。以4,6-二氯-5-氨基嘧啶为反应底物，经过三步反应（嘧啶4位胺解反应、合环反应和嘌呤6位胺解反应）得到一系列6,8,9-三取代嘌呤衍生物。三步反应均以聚乙二醇酸性离子液体(PEG1000-DAIL)做催化剂完成。与其它方法相比，此方法不仅提高了目标化合物的收率，而且避免了在进行嘌呤合环的过程中6位氯水解成羟基的问题。通过简便的方法分离出目标化合物的同时还能够对催化剂进行回收再利用，并且催化剂活性没有明显减弱。以2,6-二取代-9H-嘌呤为反应底物，碱性离子液体1-丁基-3-甲基咪唑咪唑盐（[Bmim]Im）作催化剂，与溴代烷烃进行嘌呤N9位的烷基化反应合成9-烷基取代嘌呤衍生物。当反应条件为n（2,6-二取代-9H-嘌呤化合物）:n（溴代烷烃）=1:1.4，10.0mmol2,6-二取代-9H-嘌呤化合物加入6.0g碱性离子液体，0℃下在30mL的溶剂DMF中反应时，9-烷基取代嘌呤化合物的收率可达86%。实验解决了反应过程中生成7-烷基嘌呤副产物的问题，提高了目标化合物收率的同时也使得实验的后处理过程更为方便。根据确定的最佳的反应条件和路线制备了一系列多取代嘌呤衍生物，并通过1H NMR、MS、元素分析等方法对合成的化合物进行了表征。
葛瑶,任婷,崔鑫,赵丽娇,钟儒刚[9]（2018）在《新型多功能抗癌烷化剂研究进展》文中认为癌症是危害全球人类健康的重大疾病,烷化剂类药物广泛应用于癌症的治疗过程中。但是,在长期临床实践中发现,单功能烷化剂普遍存在治疗效率较低、毒副作用强等缺陷,很难达到理想的化疗效果。随后,发展起来的多功能烷化剂引入了新的生物活性基团,具有选择性好、药物活性高等特点,其临床效果明显优于单功能烷化剂,近年来已成为抗癌药物的研究热点。综述了近年来作为抗癌药物的多功能烷化剂,并阐述了其抗癌作用机理的研究进展,为新型多功能烷化剂类抗癌药物的进一步研发提供依据。
张亮泽[10]（2011）在《6,8,9-三取代嘌呤衍生物的合成》文中认为嘌呤类化合物是一类重要的抗病毒药物,同时也是制备核苷药物的中间体。在嘌呤环的6,8或9位上引入某些取代基后,可以得到一些具有抗病毒、抗癌和降血压等生物活性的嘌呤衍生物。研究嘌呤衍生物的快速合成方法,构建结构多样化嘌呤衍生物库,有助于发现多个生物过程调节剂,发明原创新药。本论文以4,6-二氯-5-氨基嘧啶为起始原料,在乙醇作为溶剂,盐酸催化作用下,经过用胺类取代后便得到邻胺基嘧啶。用得到的邻胺基嘧啶与羧酸类化合物在PPA催化作用下合成嘌呤环。在合环的过程中,由于C6上的氯原子很容易水解,为了对C6进行修饰,我们利用POCl3将C6上的羟基氯化成氯原子以后,再用胺和醇对C6上的氯进行取代。另外,在嘌呤合环的同时,我们也在嘌呤环的C8位上引入了取代基,而且其条件比较温和,避免了直接在C8上取代时的苛刻条件,在这一过程完成的同时,也达到了对N9修饰的目的。另外,在用4-氨基吡啶对C6取代修饰时,我们意外的发现,反应的结果并没有得到相应的目标产物而是得到6-烷氧基嘌呤,经研究4-氨基吡啶对C6位上的烷氧基化具有催化的作用,利用这种方法,避免了在对嘌呤烷氧基化时制备醇钠的必要步骤,减少了实验过程中的危险。实验成功的合成新的嘌呤类化合物50多个,所合成的化合物结构经1H NMR和MS以及元素分析予以证实。
二、8-三氮烯嘌呤类化合物的合成和抗肿瘤活性的研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、8-三氮烯嘌呤类化合物的合成和抗肿瘤活性的研究（论文提纲范文）
（1）嘌呤脱氧核糖核苷类似物的合成工艺及抗病毒活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 核苷类化合物的简介 |
| 1.1.1 核苷类化合物的简介 |
| 1.1.2 核苷类化合物的分类 |
| 1.2 核苷类化合物的作用机理 |
| 1.2.1 转录酶抑制剂 |
| 1.2.2 聚合酶的抑制剂 |
| 1.2.3 拮抗核苷酸 |
| 1.3 病毒简介及核苷类化合物的用途 |
| 1.3.1 病毒的生命周期 |
| 1.3.2 预防和防病毒策略 |
| 1.3.3 核苷类化合物的用途 |
| 1.4 核苷类化合物的研究现状及展望 |
| 1.4.1 核苷类化合物在抗病毒功效的研究应用 |
| 1.4.2 不同侧链膦酸酯在抗病毒中的研究应用 |
| 1.4.3 核苷类化合物的结构修饰的合成研究现状 |
| 1.4.4 病毒性肝炎的研究 |
| 1.5 选题意义 |
| 第二章 核苷膦酸酯新化合物的结构设计及活性评价策略 |
| 2.1 核苷膦酸酯新化合物的设计思路 |
| 2.1.1 碱基部分的修饰 |
| 2.1.2 糖基部分的改造 |
| 2.1.3 膦酸酯部分的改造 |
| 2.2 本文的总体设计思路 |
| 2.3 实验仪器及材料 |
| 2.3.1 主要实验仪器 |
| 2.3.2 主要物料与试剂 |
| 2.3.3 试剂的干燥处理 |
| 2.3.4 细胞株 |
| 2.3.5 HepG22.2.15 细胞使用前的细胞培养 |
| 2.4 新核苷膦酸酯化合物抗病毒活性评价 |
| 2.4.1 引言 |
| 2.4.2 抗病毒活性测试 |
| 第三章 新型开环膦酸酯嘌呤类似物的合成工艺研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 合成路线 |
| 3.2.1 鸟嘌呤类似物膦酸酯的合成路线 |
| 3.2.2 尿嘧啶类似物膦酸酯的合成路线 |
| 3.3 化学实验部分 |
| 3.3.1 (R)-异丙基-2-氨基丙酸酯对甲苯磺酸盐(化合物2)的合成 |
| 3.3.2 3,3,8-三甲基-1,5-二氢-[1,3]二氧杂环庚烷并[5,6-c]吡啶-9-异丁酸酯(化合物3)的合成 |
| 3.3.3 (3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基)甲基异丁酸酯(化合物4)的合成 |
| 3.3.4 化合物5α和5β的制备 |
| 3.3.5 化合物6α和6β的制备 |
| 3.3.6 化合物7α和7β的制备 |
| 3.3.7 化合物8α和8β的制备 |
| 3.4 抗病毒活性评价 |
| 3.5 结果及讨论 |
| 3.5.1 化合物4 合成条件优化 |
| 3.5.2 化合物结构表征 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 新型环状磷酸酯嘌呤类似物的合成工艺研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 合成路线 |
| 4.3 化学实验部分 |
| 4.3.1 (2S)-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-2-羟基-2-(2-羟基苯基)乙酸酯(化合物9)的合成 |
| 4.3.2 (S)-2-羟基-2-(2-羟基苯基)乙酸(化合物10)的合成 |
| 4.3.3 (S)-环戊基-2-羟基-2-(2-羟基苯基)乙酸酯(化合物11)的合成 |
| 4.3.4 化合物12α和12β的制备 |
| 4.3.5 (S)-5-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-酮(化合物13)的合成 |
| 4.3.6 (S)-2-氧代-5-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物14)的合成 |
| 4.3.7 (S)-苄基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-羟基戊酸酯(化合物15)的合成 |
| 4.3.8 (S)-苄基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((甲基磺酰基)氧基)戊酸酯(化合物16 )的合成 |
| 4.3.9 (2S,2'S)-二苄基-5,5'-二磺酰二基双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸酯)(化合物17)的合成 |
| 4.3.10 (S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-巯基戊酸苄酯(化合物18)的合成 |
| 4.3.11 (4S)-2-氯-1,3,2-噻唑磷杂环庚烷-4-羧酸苄酯-2-氧化物(化合物19)的合成 |
| 4.3.12 化合物20α、20β和20γ的制备 |
| 4.4 抗病毒活性评价 |
| 4.5 结果及讨论 |
| 4.5.1 合成路线的筛选 |
| 4.5.2 核磁共振谱图 |
| 4.5.3 质谱 |
| 4.6 本章小结 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 附图 部分化合物的核磁质谱图 |
| 缩略语 |
| 硕士期间发表论文 |
| 致谢 |
（2）抗肿瘤药物的定量构效关系研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1 绪论 |
| 1.1 定量构效关系研究概述 |
| 1.2 常用QSAR 方法介绍 |
| 1.2.1 Hansch-Fujita 方法介绍 |
| 1.2.2 分子连接性指数 |
| 1.2.3 全息定量构效关系 |
| 1.2.4 比较分子力场法 |
| 1.2.5 4D QSAR、5D QSAR 及6D QSAR |
| 1.3 QSAR 研究方法比较 |
| 1.4 抗肿瘤药物的定量构效关系研究 |
| 1.5 生物活性数据 |
| 1.6 本文的主要研究内容与特色 |
| 2 分子结构表征 |
| 2.1 系列MEDV 描述子 |
| 2.1.1 原子类型 |
| 2.1.2 原子属性 |
| 2.1.3 相对键长和相对电负性 |
| 2.1.4 理论 |
| 2.1.5 MEDV 和HMEDV 的计算 |
| 2.1.6 MHDV 及MEHV 的计算 |
| 2.1.7 MEEV 的计算 |
| 2.2 三维原子场全息作用矢量 |
| 2.2.1 原子种类及作用划分方式 |
| 2.2.2 原子作用势场 |
| 2.2.3 作用矢量的计算 |
| 3 QSAR 建模方法与技术 |
| 3.1 多元线性回归 |
| 3.2 逐步回归 |
| 3.3 偏最小二乘回归 |
| 3.4 遗传算法 |
| 3.5 人工神经网络 |
| 3.6 支持向量机分类和回归 |
| 3.7 QSAR 模型质量评价 |
| 3.7.1 几个重要的统计量 |
| 3.7.2 模型的质量评价 |
| 4 苯并吩嗪、磺酰脲及苯醌衍生物的定量构效关系研究 |
| 4.1 苯并[a]吩嗪的定量构效关系研究 |
| 4.1.1 数据选取 |
| 4.1.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 4.2 芳基磺酰脲的定量构效关系研究 |
| 4.2.1 数据选取 |
| 4.2.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 4.3 苯醌衍生物的定量构效关系研究 |
| 4.3.1 数据选取 |
| 4.3.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 4.4 小结 |
| 5 喹诺酮、芳基异喹啉衍生物的定量构效关系研究 |
| 5.1 喹诺酮的定量构效关系研究 |
| 5.1.1 数据选取 |
| 5.1.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 5.2 芳基异喹啉的定量构效关系研究 |
| 5.2.1 数据选取 |
| 5.2.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 5.3 小结 |
| 6 喹啉二酮、大环席夫碱衍生物的定量构效关系研究 |
| 6.1 喹啉二酮的定量构效关系研究 |
| 6.1.1 数据选取 |
| 6.1.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 6.2 大环席夫碱的定量构效关系研究 |
| 6.2.1 数据选取 |
| 6.2.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 6.3 小结 |
| 7 喜树碱类衍生物的定量构效关系研究 |
| 7.1 7 位取代喜树碱的定量构效关系研究 |
| 7.1.1 数据选取 |
| 7.1.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 7.2 7 位甲硅烷取代喜树碱的定量构效关系研究 |
| 7.2.1 数据选取 |
| 7.2.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 7.3 喜树碱链烷酯衍生物的定量构效关系研究 |
| 7.3.1 数据选取 |
| 7.3.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 7.4 7, 10 位取代喜树碱的定量构效关系研究 |
| 7.4.1 数据选取 |
| 7.4.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 7.5 7 位氨甲基、亚氨甲基取代喜树碱的定量构效关系研究 |
| 7.5.1 数据选取 |
| 7.5.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 7.6 7 位芳亚氨甲基取代喜树碱的定量构效关系研究 |
| 7.6.1 数据选取 |
| 7.6.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 7.7 9, 10, 11 位取代喜树碱的定量构效关系研究 |
| 7.7.1 数据选取 |
| 7.7.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 7.8 7, 9, 10, 11 位取代喜树碱的定量构效关系研究 |
| 7.8.1 数据选取 |
| 7.8.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 7.9 小结 |
| 8 三氮烯、羟基呋喃酮、芳香胺衍生物的定量构效关系研究 |
| 8.1 三氮烯、羟基呋喃酮的定量构效关系研究 |
| 8.1.1 数据选取 |
| 8.1.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 8.2 芳香胺、杂环芳胺的定量构效关系研究 |
| 8.2.1 数据选取 |
| 8.2.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 8.3 小结 |
| 9 苄脒衍生物的定量构效关系研究 |
| 9.1 苄脒的定量构效关系研究 |
| 9.1.1 数据选取 |
| 9.1.2 结构表征及QSAR 模型的建立 |
| 9.2 对苄脒类衍生物的进一步研究 |
| 9.3 小结 |
| 10 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录： |
| A. 三维原子场全息作用矢量涉及到的相关参数 |
| B. 中英文缩写一览表 |
| C. 已发表或待发表论文情况 |
| 独创性声明 |
| 学位论文版权使用授权书 |
（3）草乌多糖金属配合物的制备和抗癌活性研究及1,2,4-三氮唑三氮烯类化合物的合成和生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 草乌多糖金属配合物的制备和抗癌活性研究 |
| 1 引言 |
| 1.1 草乌的研究现状 |
| 1.1.1 草乌的主要化学成分 |
| 1.1.2 草乌的药理作用 |
| 1.1.3 乌头碱的毒性 |
| 1.1.4 草乌应用前景 |
| 1.2 天然产物有效成分中多糖的研究价值及意义 |
| 1.2.1 植物多糖的生物学活性 |
| 1.2.2 多糖的提取与纯化 |
| 1.3 多糖金属配合物的研究进展 |
| 1.4 本课题研究的意义与主要内容 |
| 2 实验部分 |
| 2.1 试剂和仪器 |
| 2.2 草乌多糖提取与多糖金属配合物的制备、表征及抗癌活性研究 |
| 2.2.1 草乌中多糖的提取 |
| 2.2.2 草乌多糖的分离 |
| 2.2.3 草乌多糖提取工艺的优化 |
| 2.2.4 多糖金属配合物的制备 |
| 2.2.5 草乌多糖金属配合物抗癌活性的测定 |
| 2.2.6 草乌多糖和草乌多糖铜配合物的结构表征 |
| 3 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 1,2,4-三氮唑三氮烯类化合物的合成与生物活性研究 |
| 1.1 三氮烯研究进展 |
| 1.1.1 三氮烯用作金属离子显色剂 |
| 1.1.2 三氮烯作为配体用作催化剂 |
| 1.1.3 三氮烯在合成杂环方面的应用 |
| 1.1.4 三氮烯在官能团转化方面的应用 |
| 1.1.5 三氮烯在医药方面的应用 |
| 1.2 1,2,4-三氮唑研究进展 |
| 1.2.1 1,2,4-三氮唑的合成方法 |
| 1.2.2 1,2,4-三氮唑的生物活性 |
| 1.3 有机硫化合物 |
| 1.3.1 芳基硫醚在医药研究中的应用 |
| 1.3.2 二硫醚类化合物在生物活性方面的研究 |
| 1.4 本课题研究的意义与主要内容 |
| 2 实验部分 |
| 2.1 试剂与仪器 |
| 2.2 1,2,4-三氮唑三氮烯类化合物的合成 |
| 2.2.1 化合物1的合成 |
| 2.2.2 化合物 2b_1-2b_2的合成 |
| 2.2.3 化合物 3c_1-3c_2的合成 |
| 2.2.4 化合物 4d_1-4d_2的合成 |
| 2.2.5 化合物 5e_1-5e_2的合成 |
| 2.2.6 化合物 6f_1-6f_(16)的合成 |
| 2.2.7 小结 |
| 2.3 3-[(4-三氮烯1基)苯基]4氨基5二硫醚-1,2,4-三氮唑类化合物的合成 |
| 2.3.1 化合物 7g_1-7g_7的合成 |
| 2.3.2 化合物 8h_1-8h_(14)的合成 |
| 2.3.3 小结 |
| 2.4 化合物生物活性测试 |
| 2.4.1 抗肿瘤活性测试 |
| 2.4.2 抑菌活性测试 |
| 2.5 结果与讨论 |
| 2.5.1 1,2,4-三氮唑三氮烯类化合物的结构表征 |
| 2.5.2 3-[(4-三氮烯1基)苯基]4氨基5二硫醚-1,2,4-三氮唑类化合物的结构表征 |
| 2.5.3 化合物 2b_1-2b_2合成路线的优化 |
| 2.5.4 1,2,4-三氮唑三氮烯类化合物反应机理的推测 |
| 2.5.5 3-[(4-三氮烯1基)苯基]4氨基5二硫醚-1,2,4-三氮唑类化合物反应机理的推测 |
| 2.6 活性测试结果 |
| 2.6.1 抗癌活性测试结果 |
| 2.6.2 抑菌活性测试结果 |
| 3 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（4）基于代谢组学的北青龙衣质量评价及炮制减毒机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 课题研究背景与意义 |
| 第一章 文献综述 |
| 第一节 北青龙衣及胡桃属药用植物研究概述 |
| 第二节 植物代谢组学在中药质量评价中的应用 |
| 第三节 中药毒性代谢组学研究进展 |
| 第二章 北青龙衣化学成分分析 |
| 1.仪器与材料 |
| 2.实验方法 |
| 3.结果与讨论 |
| 4.讨论 |
| 第三章 北青龙衣指纹图谱研究 |
| 1.仪器与材料 |
| 2.实验方法 |
| 3.结果与讨论 |
| 4.讨论 |
| 第四章 北青龙衣适宜采收期研究 |
| 第一节 不同采收期北青龙衣总萘醌含量测定 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法与结果 |
| 3 讨论 |
| 第二节 不同采收期北青龙衣胡桃醌及胡桃酮含量测定 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 讨论 |
| 第三节 不同采收期北青龙衣成分变化分析 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果与讨论 |
| 4 讨论 |
| 第四节 北青龙衣适宜采收期的确定 |
| 1 数椐统计与分析 |
| 2 适宜采收期的确定 |
| 3 讨论 |
| 第五章 北青龙衣鲜干品化学成分对比研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果与讨论 |
| 4 讨论 |
| 第六章 北青龙衣毒性评价研究 |
| 第一节 实验用样品的制备及质量控制 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 第二节 北青龙衣急性毒性试验 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 第三节 北青龙衣毒性代谢组学研究 |
| 1 材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 第四节 北青龙衣长期毒性试验 |
| 1 材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 第七章 综合结论 |
| 1.北青龙衣化学成分分析 |
| 2.北青龙衣指纹图谱研究 |
| 3.北青龙衣适宜采收期研究 |
| 4.北青龙衣鲜干品化学成分对比研究 |
| 5.北青龙衣毒性评价研究 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
（5）基于多肿瘤靶点的药物分子设计合成及其抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 抗肿瘤药物分子生物学的研究进展 |
| 1.1 肿瘤概论 |
| 1.2 化疗研究的进展 |
| 1.3 计算机辅助药物分子设计及虚拟筛选研究进展 |
| 1.4 计算软件Discovery Studio的应用 |
| 1.4.1 Discovey Studio简介 |
| 1.4.2 LigandFit |
| 1.4.3 Gold Dock |
| 1.4.4 AutoDock |
| 1.5 实验仪器和试剂 |
| 1.6 参考文献 |
| 第二章 三芳基丙烯酰胺类微管蛋白抑制剂的设计合成及其活性研究 |
| 2.1 微管蛋白及其功能 |
| 2.2 微管蛋白抑制剂简介 |
| 2.2.1 秋水仙碱 |
| 2.2.2 Combretastatin A-4 |
| 2.2.3 其它微管蛋白抑制剂 |
| 2.3 合成路线设计 |
| 2.4 三芳基丙烯酰胺类化合物的合成 |
| 2.4.1 原料的制备 |
| 2.4.2 中间体3的合成 |
| 2.4.3 目标化合物4的合成 |
| 2.4.4 三芳基丙烯酰胺类化合物库的构建 |
| 2.5 三芳基丙烯酰胺化合物库的抗肿瘤活性研究 |
| 2.5.1 体外细胞毒活性的测试 |
| 2.5.2 实验目的 |
| 2.5.3 实验方法 |
| 2.5.4 实验结果 |
| 2.5.5 构效关系分析 |
| 2.5.6 活性测试结果分析 |
| 2.6 结果与讨论 |
| 2.7 实验数据 |
| 2.8 参考文献 |
| 第三章 新型血管内皮生长因子受体抑制剂的设计合成及其活性研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.1.1 血管内皮生长因子简介 |
| 3.1.2 常见的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂 |
| 3.2 喹唑啉酮类VEGFR-2抑制剂的设计合成及其活性研究 |
| 3.2.1 论文选题依据 |
| 3.2.2 合成路线设计 |
| 3.2.3 原料的制备 |
| 3.2.4 中间体2的合成 |
| 3.2.5 中间体3的合成 |
| 3.2.6 中间体5的合成 |
| 3.2.7 中间体6的合成 |
| 3.2.8 目标化合物的合成 |
| 3.2.9 MTT实验 |
| 3.2.10 结果与讨论 |
| 3.2.11 实验数据 |
| 3.3 喹喔啉类VEGFR-2抑制剂的设计合成及其活性研究 |
| 3.3.1 论文选题依据 |
| 3.3.2 合成路线的设计 |
| 3.3.3 原料的制备 |
| 3.3.4 中间体2的合成 |
| 3.3.5 目标化合物的合成 |
| 3.3.6 MTT实验 |
| 3.3.7 抗肿瘤活性结果与讨论 |
| 3.3.8 结果与讨论 |
| 3.3.9 实验数据 |
| 3.4 参考文献 |
| 第四章 多环恶二唑类杂环化合物的多样性导向合成及其抗肿瘤活性研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.1.1 1,3-偶极环加成反应简介 |
| 4.1.2 多样性导向合成 |
| 4.1.3 1,2,4-恶二唑杂环化合物简介 |
| 4.1.4 1,3-偶极子原料合成 |
| 4.2 1,2,4-恶二唑吲哚酮衍生物的合成 |
| 4.2.1 论文依据 |
| 4.2.2 1,2,4-恶二唑并吲哚酮衍生物的设计 |
| 4.2.3 1,2,4-恶二唑并吲哚酮衍生物的合成 |
| 4.2.4 反应机理 |
| 4.2.5 MTT实验 |
| 4.2.6 结果与讨论 |
| 4.2.7 实验数据 |
| 4.3 咪唑并12,4-恶二唑杂环化合物的合成 |
| 4.3.1 论文选题依据 |
| 4.3.2 咪唑并1,2,4-恶二唑衍生物的合成 |
| 4.3.3 目标化合物的合成 |
| 4.3.4 反应机理 |
| 4.3.5 MTT实验 |
| 4.3.6 克隆形成实验 |
| 4.3.7 结果与讨论 |
| 4.3.8 实验数据 |
| 4.4 参考文献 |
| 附录 |
| 1. 三芳基丙烯酰胺类化合物4a、4d、4e、41谱图 |
| 2. 喹唑啉酮类化合物8c、8g、8n、8o谱图 |
| 3. 喹喔啉类化合物4d、4e、4f、4m谱图 |
| 4. 1,2,4-恶二唑并吲哚酮衍生物3r、3s、3v、3w谱图 |
| 5. 咪唑并1,2,4-恶二唑衍生物5h、5j、5m、5q谱图 |
| 攻读博士期间完成的科研成果 |
| 一、在校期间科研工作总结 |
| 二、工作展望 |
| 三、博士期间成果 |
| 3.1 参与基金 |
| 3.2 已发表科研论文 |
| 3.3 专利 |
| 3.4 正在投稿的科研论文 |
| 致谢 |
（6）三氮烯类化合物的合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 三氮烯类化合物的研究进展 |
| 1.1.1 三氮烯类化合物用作金属离子显色剂 |
| 1.1.2 以三氮烯为配体用作催化剂 |
| 1.1.3 通过三氮烯合成杂环化合物 |
| 1.1.4 三氮烯作为有机合成的中间体 |
| 1.1.5 三氮烯在药物化学中的应用 |
| 1.2 生物活性查尔酮类化合物的研究进展 |
| 1.2.1 查尔酮类化合物的抑菌活性 |
| 1.2.2 查尔酮类化合物的抗癌活性 |
| 1.2.3 查尔酮类化合物的抗疟活性 |
| 1.2.4 查尔酮类化合物的其他活性 |
| 1.3 生物活性 2-氨基嘧啶类化合物研究进展 |
| 1.4 生物活性苯甲酰腙类化合物研究进展 |
| 1.4.1 苯甲酰腙类化合物的抑菌活性 |
| 1.4.2 苯甲酰腙类化合物的除草活性 |
| 1.4.3 苯甲酰腙类化合物的其他生物活性 |
| 1.5 生物活性 1, 3, 4-恶二唑类化合物研究进展 |
| 1.5.1 1, 3, 4-恶二唑类化合物的抑菌活性 |
| 1.5.2 1, 3, 4-恶二唑类化合物的抗肿瘤活性 |
| 1.5.3 1, 3, 4-恶二唑类化合物的抗病毒活性 |
| 1.5.4 1, 3, 4-恶二唑类化合物的其他活性 |
| 1.6 课题的提出与意义 |
| 第二章实验部分 |
| 2.1 实验主要试剂与仪器 |
| 2.2 查尔酮类衍生物的合成 |
| 2.2.1 糖酯类化合物的合成 |
| 2.2.2 糖苷类化合物的合成 |
| 2.2.3 1, 2, 3-三氮唑类化合物的合成 |
| 2.2.4 小结 |
| 2.3 2-氨基嘧啶类衍生物的合成 |
| 2.3.1 化合物 12k1-12k7的合成 |
| 2.3.2 化合物 13l1-13l7的合成 |
| 2.3.3 小结 |
| 2.4 苯甲酰腙类衍生物的合成 |
| 2.4.1 化合物14的合成 |
| 2.4.2 化合物15的合成 |
| 2.4.3 化合物16的合成 |
| 2.4.4 化合物17的合成 |
| 2.4.5 苯甲醛4O-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成 |
| 2.4.6 化合物 18m1-18m10的合成 |
| 2.4.7 小结 |
| 2.5 1, 3, 4-恶二唑类衍生物的合成 |
| 2.5.1 化合物 20o1-20o11的合成 |
| 2.5.2 小结 |
| 2.6 化合物生物活性测试 |
| 2.6.1 抗肿瘤活性测试 |
| 2.6.2 抑菌活性测试 |
| 第三章 结果与讨论 |
| 3.1 化合物结果表征 |
| 3.1.1 糖酯类化合物的表征 |
| 3.1.2 糖苷类化合物的表征 |
| 3.1.3 1, 2, 3-三氮唑类化合物的表征 |
| 3.1.4 2-氨基嘧啶类化合物的表征 |
| 3.1.5 苯甲酰腙类化合物的表征 |
| 3.1.6 1, 3, 4-恶二唑类衍生物的表征 |
| 3.2 讨论 |
| 3.2.1 糖酯类化合物 |
| 3.2.2 糖苷类化合物 |
| 3.2.3 1, 2, 3-三氮唑类化合物 |
| 3.2.4 2-氨基嘧啶类化合物 |
| 3.2.5 苯甲酰腙类化合物 |
| 3.2.6 1, 3, 4-恶二唑类衍生物 |
| 3.3 活性测试结果 |
| 3.3.1 抗癌活性测试结果 |
| 3.3.2 抑菌活性测试结果 |
| 第四章 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（7）6-取代大黄酸衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 大黄酸的药理作用 |
| 1.1.1 抗炎作用 |
| 1.1.2 抗氧化作用 |
| 1.1.3 肾保护作用 |
| 1.1.4 抗病毒作用 |
| 1.1.5 抑菌作用 |
| 1.1.6 抗肿瘤作用 |
| 1.2 大黄酸衍生化的研究进展 |
| 1.3 课题的提出 |
| 第二章 6-烷氧基大黄酸-氨基酸加合物的合成及抗肿瘤活性研究 |
| 引言 |
| 2.1 设计思路与合成路线 |
| 2.2 主要仪器与试剂 |
| 2.2.1 仪器 |
| 2.2.2 试剂 |
| 2.2.3 实验细胞株 |
| 2.3 实验部分 |
| 2.3.1 合成部分 |
| 2.3.2 活性测试(MTT法) |
| 2.4 实验数据 |
| 2.4.1 产物结构表征具体数据 |
| 2.4.2 体外抗肿瘤测试数据 |
| 2.5 结果与讨论 |
| 2.5.1 合成结果与讨论 |
| 2.5.2 活性测试结果与讨论 |
| 2.6 小结 |
| 第三章 6-三氮唑-大黄酸衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性 |
| 引言 |
| 3.1 设计思路与合成路线 |
| 3.2 主要仪器与试剂 |
| 3.2.1 仪器 |
| 3.2.2 试剂 |
| 3.2.3 实验细胞株 |
| 3.3 实验部分 |
| 3.3.1 合成 |
| 3.3.2 活性测试 |
| 3.4 实验数据 |
| 3.4.1 产物结构表征具体数据 |
| 3.4.2 体外抗肿瘤测试数据 |
| 3.5 结果与讨论 |
| 3.5.1 合成结果与讨论 |
| 3.5.2 活性测试结果与讨论 |
| 3.6 小结 |
| 第四章 1,2,3-三氮唑的合成方法学研究及在三氮唑-大黄酸衍生物合成中的应用 |
| 引言 |
| 4.1 主要仪器和试剂 |
| 4.1.1 仪器 |
| 4.1.2 试剂 |
| 4.2 结果与讨论 |
| 4.2.1 反应条件的筛选 |
| 4.2.2 最优条件下不同底物的反应结果 |
| 4.2.3 优化条件在6-三氮唑-大黄酸衍生物合成中的应用 |
| 4.3 合成方法和具体表征数据 |
| 4.3.1 1 ,4-二取代-1,2,3-三唑的合成方法 |
| 4.3.2 产物的表征数据 |
| 4.4 小结 |
| 第五章 总结与展望 |
| 5.1 总结 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 部分化合物的谱图 |
| 作者简介 |
| 导师评阅表 |
（8）新型催化体系下多取代嘌呤化合物的合成研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 嘌呤化合物概述 |
| 1.2 嘌呤化合物的生物活性研究现状 |
| 1.2.1 嘌呤类化合物的抗肿瘤活性 |
| 1.2.2 嘌呤类化合物具有腺苷受体相关的心血管活性 |
| 1.2.3 嘌呤类化合物具有抗肺结核分枝杆菌的活性 |
| 1.2.4 嘌呤类化合物的其它生物活性 |
| 1.3 嘌呤化合物的合成研究现状 |
| 1.3.1 直接对嘌呤环进行修饰 |
| 1.3.2 由嘧啶合成嘌呤化合物 |
| 1.3.3 由咪唑合成嘌呤化合物 |
| 1.4 本论文的研究内容及选题意义 |
| 1.4.1 本论文的研究内容 |
| 1.4.2 本论文的选题意义 |
| 第2章 4-氨基吡啶催化 6-烷氧基嘌呤化合物的合成 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验仪器和试剂 |
| 2.2.2 6-烷氧基嘌呤化合物的合成 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 反应过程中副产物的分析 |
| 2.3.2 反应温度的选择 |
| 2.3.3 反应时间的确定 |
| 2.3.4 催化体系的选择 |
| 2.3.5 4-氨基吡啶与 6-氯嘌呤相对摩尔分数的选择 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 酸性离子液体(PEG_(1000-)DAIL)催化 6, 8, 9-三取代嘌呤化合物的合成 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验仪器和试剂 |
| 3.2.2 4, 5-二胺基-6-氯嘧啶化合物的合成 |
| 3.2.3 6-氯-8, 9-二取代嘌呤化合物的合成 |
| 3.2.4 6-胺基取代嘌呤化合物的合成 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 4, 5-二胺基-6-氯嘧啶化合物合成条件的优化 |
| 3.3.2 6-氯-8, 9-二取代嘌呤化合物合成条件的优化 |
| 3.3.3 6-胺基取代嘌呤化合物合成条件的优化 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 碱性离子液体([Bmim]Im)催化 9-烷基取代嘌呤化合物的合成 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验仪器和试剂 |
| 4.2.2 9-烷基取代嘌呤化合物的合成 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 催化剂的选择及其用量对反应的影响 |
| 4.3.2 反应温度的选择 |
| 4.4 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 致谢 |
| 附录 |
（9）新型多功能抗癌烷化剂研究进展（论文提纲范文）
| 1 新型氮芥类烷化剂 |
| 2 新型亚硝基脲类烷化剂 |
| 3 新型三氮烯类烷化剂 |
| 4 新型铂类烷化剂 |
| 5 其他新型多功能烷化剂 |
| 6 结论 |
（10）6,8,9-三取代嘌呤衍生物的合成（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 嘌呤类衍生物的生物活性 |
| 1.2.1 嘌呤类衍生物具有抗肿瘤活性 |
| 1.2.2 嘌呤类衍生物具有抗肺结核分枝杆菌的活性 |
| 1.2.3 嘌呤类衍生物具有腺苷受体相关的心血管活性 |
| 1.2.4 嘌呤类衍生物的其它生物活性 |
| 1.3 嘌呤类衍生物的研究现状 |
| 1.3.1 直接在嘌呤环上进修修饰 |
| 1.3.2 由嘧啶合成嘌呤类化合物 |
| 1.4 本课题的研究内容及研究意义 |
| 1.4.1 课题的研究内容 |
| 1.4.2 课题的研究意义 |
| 第2章 6-氯嘌呤化合物的合成 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验试剂与仪器 |
| 2.2.2 样品的制备 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 4,5-二胺基-6-氯嘧啶的合成研究 |
| 2.3.2 由4,5-二胺基-6-氯嘧啶合成嘌呤的研究 |
| 2.3.3 6-羟基嘌呤的合成研究 |
| 2.3.4 氯化反应条件的确定 |
| 2.3.5 6-氯嘌呤的合成研究 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 6,8,9-三取代嘌呤衍生物的合成 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验试剂与仪器 |
| 3.2.2 样品的制备 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 6,8,9-三取代嘌呤的合成研究 |
| 3.3.2 图谱解析 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 4-氨基吡啶催化烷氧基化反应 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验试剂与仪器 |
| 4.2.2 样品的制备 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 4-氨基吡啶催化作用的确定 |
| 4.3.2 反应机理的研究 |
| 4.3.3 催化剂用量对反应的影响 |
| 4.3.4 6-烷氧基嘌呤的合成研究 |
| 4.3.5 图谱分析 |
| 4.4 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 详细摘要 |
四、8-三氮烯嘌呤类化合物的合成和抗肿瘤活性的研究（论文参考文献）
- [1]嘌呤脱氧核糖核苷类似物的合成工艺及抗病毒活性研究[D]. 王守亮. 西北民族大学, 2019(01)
- [2]抗肿瘤药物的定量构效关系研究[D]. 李波. 重庆大学, 2006(01)
- [3]草乌多糖金属配合物的制备和抗癌活性研究及1,2,4-三氮唑三氮烯类化合物的合成和生物活性研究[D]. 张茜. 郑州大学, 2017(11)
- [4]基于代谢组学的北青龙衣质量评价及炮制减毒机制研究[D]. 霍金海. 黑龙江中医药大学, 2017(05)
- [5]基于多肿瘤靶点的药物分子设计合成及其抗肿瘤活性研究[D]. 蒋昆明. 云南大学, 2017(05)
- [6]三氮烯类化合物的合成及生物活性研究[D]. 雷强. 郑州大学, 2015(01)
- [7]6-取代大黄酸衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 郝长波. 石河子大学, 2019(01)
- [8]新型催化体系下多取代嘌呤化合物的合成研究[D]. 武鼎铭. 江苏科技大学, 2012(04)
- [9]新型多功能抗癌烷化剂研究进展[J]. 葛瑶,任婷,崔鑫,赵丽娇,钟儒刚. 化学试剂, 2018(08)
- [10]6,8,9-三取代嘌呤衍生物的合成[D]. 张亮泽. 江苏科技大学, 2011(01)