一、肝纤维化病理学分级分期及与非创伤性诊断检测关系的初步研究（论文文献综述）
沈小飞[1]（2021）在《FibroTouch联合肝脏血清生化指标评估HBeAg阴性慢乙肝进展期肝纤维化的临床研究》文中指出研究背景:各种慢性肝脏疾病患者的治疗和预后与肝脏纤维化程度具有密切关联,而肝脏纤维化通过诱发的肝内结缔组织异常增生,进一步影响了肝脏的结构及其功能[1,2]。其中最主要是持续的肝损害因素将引起持续性慢性炎症,激活肝脏内的肝星状细胞[3]。这种细胞导致原有肝脏结构的改变,破坏了肝内外正常血流动力学以及引起肝功能异常,进而肝纤维化进一步向肝失代偿、肝硬化及肝癌方向进展[4]。因此,及时准确的诊断肝脏纤维化程度,同时采取有效干预策略对于患者自身远期肝纤维化具有先阻断、后逆转的临床意义[5]。一直以来临床均采用肝活检来诊断和评估肝纤维化程度。然而。肝活检也存在许多不足之处,如不能提供关于疾病是进展、倒退还是静止的信息[1]。然而,肝活检技术的众多不足,也间接催生了临床中一大类具有无创性特征,还具备较为准确诊断肝纤维化程度的新方式。瞬时弹性成像技术（Fibrotouch）为临床提供了可靠、及时与动态的肝纤维化诊断、监测的新方式[6]。本研究拟通过瞬时弹性成像技术与血清标志物联合诊断HBeAg阴性乙肝患者的进展期肝纤维化程度,现报告如下。实验目的:降低进展期肝纤维化患者肝组织活检的必要性,降低肝活检风险,并为临床提供可靠、及时与动态的诊断、监测及评估进展期肝纤维化的无创检测方法。实验方法:选取2017年1月至2019年10月期间,在我院诊治的HBeAg阴性慢性乙肝患者共计108例,此类患者作为本次探究对象。纳入标准:1、本实验中HBeAg阴性慢性乙肝的研究对象诊断要求满足《慢性乙肝防治指南（2019版）》中的诊断标准。2、慢性乙肝病程>1年。按照组织学分期将研究对象分为进展期纤维化组（≥S2期）与非显着纤维化组（<S2期）。本实验进行前,已经过我院医学伦理委员会批准修改同意,所有参与实验研究对象均自愿参加,并与研究对象本人签署知情同意书。[7]检查方法:1、常规二维超声检查:获取患者腹部肝脏超声二维图像,选择好适当的弹性检测位置。2、Fibrotouch成像检查:利用Fibrotouch成像设备进行检测,设定好各项参数后触发弹性成像功能,测得肝脏感兴趣区域硬度值。3、实验室检查指标:检测方式按照各自试剂检测盒的说明书进行操作。4、病理学检查:肝脏活检要求粗针穿刺,标本长度须在1.0cm以上。术后病理组织送检,每名患者肝脏纤维化程度根据《肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）》的MERAVIR评分系统的病理学诊断标准。统计学处理:本次实验中,所有研究对象资料均采用统计学软件SPSS20.0软件,采取统计学分析及作图。对本实验数据,以均数±标准差的方式来表示各组连续变量,对于不同分组间比较采用Kruskal-Wallis单因素方差分析。对于各等级分组间运用受试者工作特征曲线评价组间肝脏硬度值最大曲线下面积,并依据Yuden指数最大取得各组间的最佳截断值。结果:一、在本研究中,随肝活检纤维化组织学分级增加,研究对象的杨氏模量值LSM也随之增加。进展期纤维化组的肝硬度值LSM与肝活检分级之间的spearman相关系数是0.71（P=0.00）,而非显着纤维化组（<S2期）为0.64（P<0.05）。二、同时,在实验中,对进展期纤维化组（≥S2期）与非显着纤维化组（<S2期）采用多元回归分析研究LSM、HA、LN、IV-C、PCIII、AST及ALT等实验室指标对HBeAg阴性乙肝患者肝纤维化相关因素,其中LSM、HA、LN与IV-C是肝脏纤维化程度的影响因素（P<0.05）。结论:LSM与HA及AST评估相结合后诊断肝纤维化程度,发现可辨别出S2-S3期肝纤维化程度患者,减少患者活检必要性,提供动态无创评估肝纤维化的方式。
赵康[2]（2019）在《慢性乙型肝炎患者血清蛋白质组学差异性表达及肝纤维化无创诊断与中医证型客观化研究》文中进行了进一步梳理慢性乙型肝炎是我国最为常见的传染病,而肝纤维化是慢性乙型肝炎发展至肝硬化的前期过渡阶段。对肝纤维化早期诊断、及时治疗可控制、甚至逆转向肝硬化发展的进程。肝穿刺活检是诊断肝纤维化的“金标准”,但作为一种有创检测,临床上受到限制。本研究以肝穿病理为对照,研究临床常用无创诊断检测指标在不同纤维化分级的相关性、敏感性及诊断价值,同时分析各指标与不同中医证型的相关性。构建以多临床检测指标为变量的无创诊断模型,并探讨该模型对慢乙肝肝纤维化的诊断效能。在肝病不同阶段患者血清中某些蛋白及糖链发生特异性变化,与肝病发展密切相关。因此寻找与肝纤维化相关的血清蛋白质标志物成为研究的新热点之一。本研究利用iTRAQ联合LC-MS定量技术,以期望寻找与乙肝肝纤维化分级相关的蛋白质血清标志物。研究目的:（1）以受试者肝组织病理学为对照,探讨血清学指标、血清多花紫藤凝集素阳性Mac-2结合蛋白（WFA+-M2BP）、APRI指数、脾脏厚度、肝脏弹性指数与肝纤维化分期的相关性及诊断价值,筛选构建适用于乙肝肝纤维化的无创诊断模型,并验证诊断模型的诊断效能。（2）根据中医证型进行分类,探讨血清学指标、WFA+-M2BP、APRI指数、脾脏厚度、肝脏弹性指数与各证型的相关性及其分布情况。（3）基于iTRAQ联合LC-MS定量技术,筛选出与诊断乙肝肝纤维化分级相关的差异表达蛋白质。研究方法:（1）收集2016-2018年我院行肝穿刺活检术、脾脏切除、肝移植术收集组织的慢乙肝患者共36例,同时收集健康人群10例。慢乙肝患者根据病理诊断分为四组:无肝纤维化组（S0-S1）12例、明显肝纤维化组（S2）9例、显着肝纤维化组（S3）8例、早期肝硬化组（≥S4）7例。研究各组常规血清检查、肝纤四项、WFA+-M2BP、APRI指数、肝弹指数、脾厚与肝纤维化分期的相关性,评估其灵敏度、特异度并绘制受试者工作曲线下面积（AUROC）。结合上诉指标相关性和诊断价值,筛选出S指数、ASPRI指数及FSM指数三种模型,并评估对肝纤维化不同分期的诊断效能。（2）根据中医证型分三类:肝胆湿热型13例、肝郁脾虚型11例、瘀血阻络型12例,分析常规指标、肝纤四项、WFA+-M2BP、APRI指数、肝弹指数、脾厚与不同证型的相关性。（3）基于iTRAQ联合LC-MS定量技术,对正常组和慢乙肝患者血清进行组间和组内的差异蛋白质组学研究,筛选出差异表达蛋白质。研究结果:1.PLT、WBC、中性粒细胞计数、PT%、FIB与肝纤维化分期呈负相关,而TBIL、DBIL、PT、APTT、HA、PIIINP与肝纤维化分期呈正相关;WFA+-M2BP、脾厚、弹性指数和APRI指数与肝纤维化分期呈显着正相关,差异均有统计学意义。2.APRI指数、弹性指数、脾脏厚度、HA和PIIINP在判断显着肝纤维化AUROC值分别为0.968、0.922、0.954、0.854、0.971,具有较高的诊断价值,同时具有较高的敏感性和特异性。3.血清多花紫藤凝集素Mac-2结合蛋白在诊断显着肝纤维化及早期肝硬化的AUROC值分别为0.765、0.973,对早期肝硬化的诊断价值更高。4.S指数、ASPRI及FSM诊断模型对显着肝纤维化的AUROC分别为0.854、0.844、0.898;对早期肝硬化的AUROC分别为0.867、0.975、0.966,具有较高诊断价值较高,其中ASPRI及FSM诊断模型对肝纤维化的诊断效能更为突出。5.血小板、透明质酸、PIIIP、WFA+-M2BP、APRI指数、脾脏厚度、弹性指数在瘀血阻络型中水平明显高于肝胆湿热型和肝郁脾虚型;同时透明质酸、脾脏厚度、弹性指数、APRI指数在三种中医证型中存在显着性差异,P<0.001。6.（1）实验共鉴定到的蛋白质组（Protein Group）为762个。对正常对照组与不同分级肝纤维化组进行比较均存在大量差异蛋白。（2）筛选与乙肝肝纤维化不同分级密切相关的差异蛋白并对其中部分蛋白的表达水平进行分析,发现ATXN2、TUFM、ZNF407蛋白表达水平随肝纤维化分级不同而存在明显差异。（1）ATXN2在纤维化不同分级（S0-1、S2、S3、S4）含量分别为1.109、0.682、0.455、0.179;（2）TUFM在纤维化不同分级（S0-1、S2、S3、S4）含量分别为0.641、0.449、0.099、0.118;（3）ZNF407在纤维化不同分级（S0-1、S2、S3、S4）含量分别为0.641、0.449、0.099、0.118。结论:1.透明质酸、Ⅲ型胶原氨端肽、WFA+-M2BP、APRI指数、肝弹指数、脾脏厚度与乙肝肝纤维化分级具有密切的相关性及较高的敏感性、特异性及诊断价值。2.血清WFA+-M2BP在诊断早期肝硬化的诊断价值较高;S指数模型、ASPRI模型和FSM模型在慢性乙型肝炎显着肝纤维化及早期肝硬化的临床价值较大。3.HA、PIIIP、WFA+-M2BP、APRI指数、脾脏厚度、肝弹指数与乙肝肝纤维化不同的中医证型存在显着相关性。4.基于iTRAQ联合LC-MS定量技术,ATXN2、TUFM、ZNF407蛋白有望成为诊断肝纤维化及分期的潜在蛋白质物质基础。
侯丽,于璐,牛瑶,张媛,王亮[3]（2018）在《非创伤性诊断模型在慢性乙型肝炎患者肝纤维化中的应用》文中认为目的用非创伤性指标建立慢性乙型肝炎（CHB）患者肝纤维化诊断模型,并评价建立的模型的诊断价值。方法检测270例行肝脏组织病理学检查的CHB患者的肝纤维化血清学标志物[血小板（PLT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TB）、白蛋白（Alb）、白蛋白/球蛋白（A/G）比值、红细胞分布宽度（RDW）、凝血酶原活动度（PTA）、纤维蛋白原（Fib）、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）]水平。分析这些检测指标与CHB患者肝纤维化的相关性。采用Logistic回归分析建立诊断模型,采用受试者工作特征（ROC）曲线分析其诊断价值,并与已建立的诊断模型（APRI、FIB-4、AAR、GPR、RPR）进行比较。结果通过Logistic回归分析逐一分析各项指标,得出回归方程建立新的诊断模型AFPPR:AFPPR=1/[1+EXP（-2.584-A/G比值×1.426-PLT×0.013-PTA×0.016-Fib×0.605+RDW×0.364）]。ROC曲线分析显示,AFPPR诊断显着肝纤维化的曲线下面积（AUC）为0.80,明显大于其他5个诊断模型的AUC（P<0.01）,AAR对于显着肝纤维化及严重肝纤维化基本无诊断价值（P>0.05）;AFPPR诊断严重肝纤维化的AUC为0.76,与其他5个模型的AUC比较,除AAR模型（P=0.000）外,差异均无统计学意义（P>0.05）。结论建立的AFPPR诊断模型可用于诊断CHB患者的显着肝纤维化,可作为临床动态监测肝纤维化的补充性证据。
王铭杰[4]（2018）在《乙肝相关肝纤维化宿主表达谱及病毒谱研究》文中研究表明背景和目的:乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）感染是严重的全球公共卫生问题,慢性HBV感染所致的肝纤维化（liver fibrosis,LF）是发病率和致死率较高的肝脏相关疾病。目前HBV相关肝纤维化（HBV-LF）的发病机制尚不明确。HBV-LF是病毒与宿主长期相互作用的结果,要全面地研究HBV-LF的发病机制,必须从宿主因素和病毒因素两个方面进行探索。本研究通过对HBV相关肝纤维化患者的肝组织基因表达谱和血清病毒准种进行大数据分析,深入探讨引起LF发生发展的宿主和病毒因素。内容及方法:共入组124例慢性HBV感染患者进行肝组织表达谱芯片检测,通过整合的生物信息学分析,筛选可能在LF中发挥重要作用的通路和关键基因。进而通过细胞实验证实特定基因的作用机制,并用血清学检测分析其对肝纤维化的无创诊断效能。为研究病毒因素的影响,本研究还入组107例HBV不同感染阶段的患者血清样本,利用二代测序（Next generation sequencing,NGS）检测HBV全长准种,通过开发一套完整的准种分析软件,深入分析病毒准种与LF的相关性,并利用机器学习算法建立肝纤维化诊断模型,分析其在LF无创诊断中的效能。结果:第一部分研究中,通过HBV-LF患者的表达谱研究,发现LF进展中的动态调控过程,筛选出TGFβ信号转导和上皮间质细胞转换为参与LF启动和进展的重要通路,鉴定出ITGBL1为调控HBV-LF的关键基因。第二部分细胞学实验证实ITGBL1通过上调TGFβ1促进LF进展,而且与肝纤维化程度显着相关。第三部分通过检测慢性HBV感染者血清中ITGBL1水平并构建诊断模型,结果发现其作为肝纤维化无创诊断模型的效能有限。第四部分构建了可用于病毒准种高通量测序数据分析的软件QAP,其具备多样化的分析工具和运行模式。第五部分中使用QAP软件,对HBV不同感染阶段患者的病毒准种构成进行定量比较,发现LF患者的病毒谱系与其他感染阶段存在显着差异,通过机器学习构建的无创诊断模型对肝纤维化的诊断准确率达到100%。结论:本研究通过大规模的表达谱分析了HBV-LF过程中的分子机制,鉴定并证实了关键基因ITGBL1在HBV-LF中的作用。研发了一款病毒准种高通量测序分析软件,并用于深入描述HBV-LF的病毒谱特征,在国际上首次建立了基于HBV准种特征的高效的HBV-LF新型无创诊断模型。
李涛[5]（2015）在《肝脏纤维化无创性诊断模型的建立及性能验证》文中研究说明目的：建立适用于本地区肝脏纤维化病人的非侵入性诊断模型,并验证该诊断模型的诊断效能。方法：收集2011年至2014年于广东省中医院住院并进行肝穿检查的病例,同时检索病例的血清学检查结果,包括HA, PIIINP, LN, CIV, ALT, AST, GGT, ALB, TBIL, DBIL, ADA, UREA, ALP, APOA1, PT, PLTO共收集资料完备病例354例。对血清学指标与病理诊断之间进行二元logistic回归分析,得出诊断模型。另收集资料完备病例进行模型诊断效能验证。成果：通过回归模型分析,得出诊断模型的预测公式组合为：In （pt/1-p1）=12.445+0.061×LN-0.011×CIV-0.313×ALB+0.313×ADA-0.011×PLT In （p2/1-p2）=6.443+0.098×PIIINP-0.002×CIV+0.014×GGT-0.161×ALB +0.148×ADA-0.01×PLT In （p3/1-p3）=-0.215+0.022×HA+0.113×PIIINP-0.004×AST-0.01I×ALB +0.015×ALP-0.017×PLT In （p4/1-p4）=0.394+0.011×HA+0.002×CIV-0.012×ALB+0.013×ALP-0.02×PLT结论：通过诊断模型的建立,能够有效降低肝脏纤维化病人的穿刺诊断概率。
张清清[6]（2015）在《血清（血浆）miRNA对慢性乙型肝炎肝纤维化非创伤性诊断价值的临床研究》文中研究指明第一章慢性乙型肝炎肝纤维化进程中差异表达循环mi RNA的筛选目的:本研究旨在寻找在慢性乙型肝炎肝纤维化各分期分组之间差异表达的血清（血浆）mi RNA,为发现乙肝肝纤维化非创伤性诊断标志物及组建诊断模型奠定基础。方法:研究材料为2012年7月-2013年12月间于上海交通大学附属第一人民医院行肝活检的慢性HBV感染患者血浆样本共50例（肝纤维化Scheuer分期S0-S4期各10例）,提取血清（血浆）mi RNA,并采用安捷伦公司人类mi RNA芯片v 18.0（Affymetrix Human v18.0）进行mi RNA芯片杂交、扫描及数据提取。应用Quantile归一化法进行数据标准化后,主要采用独立样本t检验、ANOVA分析S0-S4组间、非显着性肝纤维化和显着性肝纤维化组间（S0-1/S2-4）、轻度肝纤维化和重度肝纤维化（S0-1/S3-4）组间mi RNA的差异表达。结果:从芯片结果来看,S1-S4组分别与S0组比较,差异倍数大于2倍的mi RNA共有140个（p<0.05）;在非显着性肝纤维化（S0-1）和显着性肝纤维化（S2-4）两组间差异表达达2倍以上的mi RNA共有11个;重度纤维化组（S3-4）与轻度纤维化组（S0-1）相比,差异倍数达2倍以上的mi RNA共有7个。因hsa-mi R-1225-3p,hsv1-mi R-H7-3p,hsa-mi R-1238-3p,hsa-mi R-3162-3p,hsa-mi R-4721在轻度纤维化/明显纤维化组间表达倍数达3-5倍以上,且在不同的分组比较中均有差异,我们拟定上述mi RNAs作为候选差异mi RNA进行进一步的实时荧光定量验证实验。结论:采用血清（血浆）mi RNA芯片技术,我们发现mi RNA表达谱的变化与肝纤维化分期密切相关,该研究为肝纤维化无创性诊断物的开发和应用提供了可能。第二章慢性乙型肝炎肝纤维化相关差异表达mi RNA的验证、诊断模型的建立及评估目的:本研究旨在对mi RNA芯片实验筛选的5个mi RNA进行进一步验证,同时应用logistic回归方法优化组合各mi RNA,建立显着性肝纤维化（S2-4）的预测诊断模型,评估该模型诊断效能并进一步与其他预测模型（APRI评分、Forn’s评分、FIB-4评分、S指数）在预测诊断价值方面进行比较。方法:本部分的研究材料入选标准同第一部分实验,均来自上海交通大学附属第一人民医院,收集时间为2012年7月至2014年12月间,病例组血清（血浆）共83份（SO组10份,S1组15份,S2组13份,S3组10份,S4组10份,肝硬化代偿组13份,肝硬化失代偿组12份）及正常对照组血浆（血清）标本20份进行实时荧光定量PCR验证实验。本阶段我们用Taqman q RT-PCR方法在103份样本中验证5个候选mi RNA的稳定性,获得5个mi RNA相对表达量后,采用独立样本t检验分析其在非显着性肝纤维化（S0-1）/显着性肝纤维化（S2-4）、肝纤维化/肝硬化组、代偿期肝硬化/失代偿期肝硬化组间的差异,从结果中进一步筛选目标mi RNA,并使用logistic回归模型对其进行优化组合获得诊断模型,绘制诊断模型的ROC曲线及计算AUROC来判断该模型的诊断价值,并同时与诊断模型Forns指数、APRI指数、FIB-4评分以及S指数进行诊断效能的比较。结果:5个候选mi RNA在显着性肝纤维化组/非显着性肝纤维化组组间表达水平有显着性差异（p<0.05）,hsa-mir-1225-3p,hsa-mir-1238,hsa-mi R-3162-3P,hsa-mi R-4721,hsa-mi R-H7上调倍数分别为:10、10.23、16、4.85、4.7,与芯片结果基本相符,但上述mi RNA对肝纤维化/肝硬化组、代偿期肝硬化/失代偿期肝硬化组间区分度不高。我们通过建立受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve,ROC曲线）,进行计算ROC曲线下面积（Area Under Curve,AUC）对每个mi RNA的诊断能力进行判断,得到mi RNA-3162,mi RNA-1225,mi RNA-1238,mi RNA-4721,mi RNA-H7的AUROC面积分别为0.899,0.852,0.656,0.650,0.650,可见mi RNA-3162,mi RNA-1225对明显肝纤维化诊断效能极强,而mi RNA-1238,mi RNA-4721,mi RNA-H7诊断价值较为一般。为进一步优化诊断效能,我们对上述5个mi RNA进行逐步logistic回归,得到诊断方程式Mi R-5=1.115*mi R1225+0.157*mi R1238+6.256*mi R3162+0.072*mi R4721-0.831mi RH7-2.729。同样通过ROC曲线下面积评估其诊断效能,其区分明显肝纤维化和轻度肝纤维化的AUC为0.909,诊断效能优于Forns指数、APRI指数、FIB-4评分和S指数等预测模型及单个差异mi RNA。结论:采用Taqman q RT-PCR技术,我们验证hsa-mir-1225-3p,hsa-mir-1238,hsa-mi R-3162-3P,hsa-mi R-4721,hsa-mi R-H7是一组新的有前景的非创伤性肝纤维化分子诊断标志物。诊断方程式Mi R-5能十分高效的将显着性肝纤维化和非显着性肝纤维组区分开来,保持较高的敏感度、特异度,且优于现存的其他无创性诊断模型（Forns指数、APRI指数、FIB-4评分以及S指数）及单个差异mi RNA。
武琼,徐光华[7]（2015）在《肝纤维化非创伤性诊断的新近认识》文中进行了进一步梳理对肝纤维化做出早期诊断,并动态监测其变化,对于慢性肝病的治疗及改善预后有着重要的意义。目前肝纤维化的诊断和分期的"金标准"仍是肝穿刺活组织病理检查,但因其局限性,近年来人们一直致力于寻找更准确的非创伤性的诊断方法。这些方法包括:血清纤维化标志物和数学模型、超声、超声定量、超声弹性成像技术、CT、磁共振成像（MRI）、核医学,总结了各种方法的优缺点,对其临床使用的合理选用及如何相互对照验证进行了分析。认为未来的方向可能是将上述检测方法进行联合检测和综合评估,以提高肝纤维化非创伤性诊断的临床使用价值。
谷莉莉[8]（2014）在《慢性HBV感染者肝组织病理学改变的影响素及与主要证候要素的相关性研究》文中研究表明慢性乙型病毒感染可引起肝脏炎症和纤维化,并最终发展为肝硬化、肝癌。早期诊断肝纤维化和肝硬化在控制慢性肝病的进展、判断预后、治疗选择及疗效评价有重要临床意义。综合应用生化指标、临床指标、影像学指标、中医证候要素、中医证型探求HBV感染者肝脏病理变化成为慢性HBV （Hepatitis B virus）感染研究的重要课题。[目的]1.前瞻性的研究慢性HBV感染者生化指标、临床指标与肝脏活组织病理学改变的相关性,确定影响显着肝脏炎症和纤维化的关键因素。2.运用临床流行病学及数理统计方法,分析慢性乙型病毒性肝炎的主要证候要素,探讨慢性HBV感染者肝组织病理学改变与主要中医证候要素的关系。[方法]1.收集2012年1月至2014年1月纳入的349例在首都医科大学附属北京地坛医院行肝活组织病理学检查的慢性HBV感染者的临床资料,通过对包括年龄、性别、体重指数等26项观察指标依次进行单因素分析和多因素逐步向前Logistic回归分析,筛选出不同研究终点（G≥2,S≥2,≥G2S2）的独立预测因素。2.整理2013年3月至2014年1月临床调查的324例行肝活组织病理学检查的慢性HBV感染者的临床资料、症状体征、舌象、脉象,判断其主要证候要素,并进行描述性分析。探索慢性乙型肝炎四个主要证候要素湿、热、瘀、虚与肝脏病理学变化的关系,分析湿、热、瘀、虚在显着性肝脏炎症、纤维化的分布情况。[结果]1.研究慢性HBV感染者肝组织病理学改变的影响因素纳入的349例慢性HBV感染患者,男女比例为1.8：1,显着性肝脏炎症128例,多因素分析显示年龄、WBC、ALT、 GGT、HBeAg阳性、PT,6个指标与肝脏显着性炎症。2.349例慢性HBV感染患者,显着性肝纤维化85例,单因素分析包括年龄、BMI、PLT、 AST、GGT等12个指标与显着肝纤维化有关,多因素分析结果显示年龄、PLT、GGT、PT关系最为密切。3.分析278例肝组织病理<G2S2与71例肝组织病理≥G2S2的慢性HBV感染患者临床资料,结果显示年龄、PLT、GGT、PT、HBeAg阳性,是肝脏显着性炎症和纤维化同时存在的独立预测因素。4.研究慢性HBV感染者肝组织病理学改变与主要中医证候要素相关性,临床调查的324例慢性HBV感染患者,证候要素以湿或热为主的患者肝脏病理一般为非显着性肝脏炎症（所占比例分别为79.35%,81.36%）,两组比较差异无统计学意义（P=0.763）；证候要素以湿或热为主的患者,肝脏病理多为非显着性肝纤维化（所占比例分别为83.70%,84.75%）；证候要素瘀和虚与湿和热在肝脏炎症和纤维化方面比较,差异有统计学意义（P值均<0.05）。[结论]1.年龄、GGT、PT是影响慢性HBV感染者肝组织病理学改变的关键因素；ALT、HBeAg阳性是肝脏炎症的危险因素,而WBC则是肝脏炎症的保护因素；PLT是肝纤维化发生的保护因素。2.证候要素以湿或热为主的慢性HBV感染者肝组织病理学表现为非显着性肝脏炎症或（和）非显着性肝纤维化；瘀或虚为主要证候要素的患者其肝脏病理较湿或热为主要证候要素的患者病理组织程度严重。
古赛,黄妙兴[9]（2013）在《联合非创伤性检查评估肝纤维化的临床研究》文中研究说明目的:建立适合临床推广的联合非创伤性评估非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）肝纤维化程度的方法和评估体系。方法:104例非酒精性脂肪性肝纤维化患者行病理分期,并测定肝纤维化相关标志物、金属蛋白酶1组织抑制剂（tissue inhibitors of matrix metalloproteinase-1,TIMP-1）,B超及MR扩散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）。结果:B超与肝脏纤维化病理分级的相关系数为0.56,呈中等程度正相关,联合DWI、肝纤维化相关标志物及TIMP-1的非创伤性评估方法有高达84.69%正判率。结论:该联合评估方法是目前可操作性和可重复性好,值得推广的肝纤维化临床诊断方法之一。
宛瑞杰[10]（2012）在《慢性HBV感染者无创诊断模型的建立及病证结合抗肝纤维化临床研究》文中认为目的：1.针对慢性HBV感染者免疫耐受期和免疫清除期分别建立肝纤维化和肝脏炎症的无创诊断模型,并验证其应用价值,为临床抗病毒和抗肝纤维化治疗方案的制定及疗效评价提供重要依据。2.观察病证结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效。方法：1.收集460例在首都医科大附属北京地坛医院行肝活组织病理学检查的慢性HBV感染者的临床资料,分为免疫耐受期（184例）和免疫清除期（276例）。每组采用分层随机的方法分为建模组和验证组,在建模组通过对20项指标依次进行单因素分析和多因素Logistic回归分析,筛选出与不同研究终点（S≥2,G≥2）相关的独立预测因子,并分别建立诊断肝纤维化及肝脏炎症的指数模型,应用受试者工作特征曲线（ROC）划定界值并评价模型的诊断价值,以验证组检验各模型的总体诊断效率。2.采用前瞻性队列研究方法,将入组的54例患者分为病证结合组36例,西医治疗组18例。两组均给予抗病毒治疗：阿德福韦酯,1Omg／日；其中病证结合组在此基础上进行辨证论治,湿热内蕴证选用芩连温胆汤加减；肝郁脾虚证选用逍遥散+二陈汤加减；气阴两虚证选用四君子汤+二至丸加减。每日一剂,疗程均为6个月。治疗前后分别观察两组患者中医症状变化、血常规、肝功能、病毒学标志物（HBV-DNA）、血清肝纤维化指标（HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN）和非创伤性Wang Ⅲ指数的变化情况。结果：1.根据最终筛选出与各研究终点相关的独立预测因子,建立了Wang Ⅰ、Wang Ⅱ、 WangⅢ、WangⅣ模型。ROC曲线分析显示,Wang Ⅰ模型判别慢性HBV感染者免疫耐受期显着肝纤维化（S≥2）的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.879（0.809～0.948）。以1.75作为除外显着肝纤维化的界值,其敏感性、阴性预测值和准确率分别为90.0%、91.8%和72.9%；以5.05作为诊断显着肝纤维化的界值,其特异性、阳性预测值和准确率分别为91.5%、82.4%和83.8%。如果对Wang Ⅰ指数≤1.75和Wang Ⅰ指数>5.05的患者不行肝活检,则可使74.8%（83/111）的患者避免肝穿刺,准确率为88.0%（73/83）。Wang Ⅱ模型判断慢性HBV感染者免疫耐受期显着肝脏炎症（G≥2）的AUROC为0.835（0.760～0.910）。以2.26作为除外显着肝脏炎症的界值,其敏感性、阴性预测值和准确率分别为90.5%、90.7%和70.0%；以5.82作为诊断显着肝脏炎症的界值,其特异性、阳性预测值和准确率分别为89.7%、75.0%和74.6%。如果对Wang Ⅱ指数≤2.26和Wang Ⅱ指数>5.82的患者不行肝活检,则可使64.5%（71/110）的患者避免肝穿刺,准确率为84.5%（60/71）。Wang Ⅲ模型判断慢性HBV感染者免疫清除期显着肝纤维化（S≥2）的AUROC为0.820（0.757～0.883）。以1.89作为除外显着肝纤维化的界值,其敏感性、阴性预测值和准确率分别为91.0%、78.6%和74.7%；以5.19作为诊断显着肝纤维化的界值,其特异性、阳性预测值和准确率分别为90.9%、90.3%和69.8%。如果对Wang Ⅲ指数≤1.89和Wang Ⅲ指数>5.19的患者不行肝活检,则可使62.7%（104/166）的患者避免肝穿刺,准确率为85.6%（89/104）。WangⅣ模型判断慢性HBV感染者免疫清除期显着肝脏炎症（G≥2）的AUROC为0.836（0.775～0.897）。以5.01作为除外显着肝脏炎症的界值,其敏感性、阴性预测值和准确率分别为89.6%、65.7%和76.3%；以7.54作为诊断显着肝脏炎症的界值,其特异性、阳性预测值和准确率分别为90.0%、93.8%和73.4%。如果对Wang Ⅳ指数≤5.01和Wang Ⅳ指数>7.54的患者不行肝活检,则可使70.3%（116/165）的患者避免肝穿刺,准确率为85.3%（99/116）。将以上诊断模型应用于各验证组,则验证组和模型组的AUROC差异均无统计学意义,模型在两组的诊断价值相近。2.两组慢性乙型肝炎患者治疗前的基线特征具有良好的可比性。治疗6个月后,病证结合组乏力、纳差症状改善情况显着高于西医治疗组（P<0.05）,两组皆可明显降低HBV-DNA水平,病证结合组可以降低血清AST、升高血清ALB,能够显着降低HA、 IV-C、LN等血清纤维化指标与WangⅢ指数,病证结合组抗肝纤维化的总体效率比西医治疗组提高了16.7%。结论：1.分别针对慢性HBV感染者免疫耐受期和免疫清除期建立的无创诊断Wang模型系列,用于评估肝脏显着肝纤维化及显着炎症具有较高的诊断价值和可重复性,一定程度上可替代肝活组织检查应用于临床。2.病证结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化能够较好的缓解患者临床症状,有效改善肝脏功能,降低血清肝纤维化指标和Wang Ⅲ指数,有良好的抗肝纤维化的作用。
二、肝纤维化病理学分级分期及与非创伤性诊断检测关系的初步研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肝纤维化病理学分级分期及与非创伤性诊断检测关系的初步研究（论文提纲范文）
（1）FibroTouch联合肝脏血清生化指标评估HBeAg阴性慢乙肝进展期肝纤维化的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| (一)前言 |
| (二)资料与方法 |
| 1.一般资料 |
| 2.仪器 |
| 3.检查方法 |
| 4.实验室检查指标 |
| 5.病理学检查 |
| (三)统计学处理 |
| (四)实验规划设计图 |
| (五)结果 |
| (六)讨论 |
| (七)结论 |
| (八)全文小结 |
| (九)参考文献 |
| 综述 FibroTouch联合肝脏实验室指标评估肝脏纤维化程度的研究现状 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（2）慢性乙型肝炎患者血清蛋白质组学差异性表达及肝纤维化无创诊断与中医证型客观化研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文对照和缩略表 |
| 前言 |
| 第一部分 研究概况 |
| 1 现代医学对肝纤维化的认识及诊断 |
| 2 传统中医对肝纤维化的认识及诊断 |
| 第二部分 乙肝肝纤维化相关检测手段与肝纤维化分级的相关性研究及无创诊断模型的建立 |
| 1.材料 |
| 2.资料与方法 |
| 3.统计学分析 |
| 4.研究结果 |
| 5.讨论 |
| 6.结语 |
| 第三部分 无创检测指标对乙肝肝纤维化中医证型的相关性研究 |
| 1.材料 |
| 2.资料与方法 |
| 3.统计学分析 |
| 4 研究结果 |
| 5.讨论 |
| 6.结语 |
| 第四部分 乙肝肝纤维化不同分级蛋白质组学的差异性表达研究 |
| 1 材料 |
| 2 研究内容 |
| 3.研究结果 |
| 4.讨论 |
| 5.结语 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 附录 综述 |
| 参考文献 |
| 在校期间个人科研论文情况 |
| 致谢 |
（3）非创伤性诊断模型在慢性乙型肝炎患者肝纤维化中的应用（论文提纲范文）
| 1 材料和方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 入选和排除标准 |
| 1.2.1 入选标准 |
| 1.2.2 排除标准 |
| 1.3 血清学检测项目 |
| 1.4 非创伤性诊断模型计算公式 |
| 1.4.1 APRI模型[4] |
| 1.4.2 FIB-4模型[5] |
| 1.4.3 AAR模型[6] |
| 1.4.4 GPR模型[7] |
| 1.4.5 R P R模型[8] |
| 1.5 肝组织活检 |
| 1.6 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 270例CHB患者的基本资料 |
| 2.2 各检测指标与肝纤维化分期的相关性 |
| 2.3 非创伤性诊断模型对CHB患者肝纤维化程度的诊断效能比较 |
| 3 讨论 |
（4）乙肝相关肝纤维化宿主表达谱及病毒谱研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 简称及符号说明 |
| 绪论 |
| 1. 乙型肝炎病毒 |
| 2. 肝纤维化的发生机制 |
| 3. 乙型肝炎病毒与肝纤维化的潜在关联 |
| 4. 肝纤维化的评估 |
| 第一部分 HBV相关肝纤维化患者基因表达谱分析 |
| 引言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第二部分 ITGBL1在HBV相关肝纤维化中的作用机制 |
| 引言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第三部分 血清ITGBL1在HBV相关肝纤维化无创诊断中的应用价值 |
| 引言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第四部分 病毒准种高通量测序数据分析平台的建立 |
| 引言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第五部分 HBV相关肝纤维化患者的病毒准种研究 |
| 引言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录:学术论文和科研成果目录 |
（5）肝脏纤维化无创性诊断模型的建立及性能验证（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 肝脏纤维化无创性诊断模型的建立 |
| 1.1 对象 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 第二章 建立模型的性能验证 |
| 2.1 方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1：英文缩略词 |
| 附录2：综述 |
| 参考文献 |
| 在校发表论文情况 |
| 致谢 |
（6）血清（血浆）miRNA对慢性乙型肝炎肝纤维化非创伤性诊断价值的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词 |
| 第一章 慢性乙型肝炎肝纤维化进程中差异表达循环mi RNA的筛选 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.2.1 材料 |
| 1.2.2 方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 第二章 慢性乙型肝炎肝纤维化相关差异表达mi RNA的验证、诊断模型建立及评估 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 材料 |
| 2.2.2 方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 参考文献 |
| 附录一 |
| 附录二 |
| 致谢 |
（7）肝纤维化非创伤性诊断的新近认识（论文提纲范文）
| 1 血清纤维化标志物( 和数学模型) |
| 2 超声 |
| 3 超声弹性成像技术 |
| 4 CT |
| 5 磁共振成像 |
| 6 核医学成像 |
（8）慢性HBV感染者肝组织病理学改变的影响素及与主要证候要素的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 慢性乙型肝炎病毒感染肝纤维化非创伤性回归诊断模型的研究进展 |
| 1 慢性乙型肝炎显着肝纤维化非创伤性回归诊断模型 |
| 2 慢性乙型肝炎早期肝硬化非创伤性回归诊断模型 |
| 3 慢性乙型肝炎肝纤维化非创伤性回归诊断模型 |
| 4 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 综述二 慢性乙型病毒性肝炎中医证型的研究现状 |
| 1 病因病机 |
| 2 慢性乙型病毒性肝炎中医证型分布的研究 |
| 3 中医证型与肝脏组织病理学的关系 |
| 4 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 慢性HBV感染者肝组织病理学改变的影响因素 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 病例选择 |
| 3 临床资料的收集整理 |
| 4 研究方法 |
| 5 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 肝组织炎症相关因素分析 |
| 2 肝组织纤维化相关因素分析 |
| 讨论 |
| 1 肝脏炎症和纤维化程度是慢性HBV感染病理变化及治疗的关键环节 |
| 2 年龄是影响肝脏炎症和纤维化严重程度的关键因素 |
| 3 GGT、PT与肝脏炎症和纤维化程度密切相关 |
| 4 WBC、PLT、ALT、HBeAg阳性在肝脏病理学改变中的意义 |
| 5 小结 |
| 第三部分 慢性HBV感染者肝组织病理学改变与 |
| 前言 |
| 临床资料与方法 |
| 1 调查的制定和收集 |
| 2 病例来源 |
| 3 病例选择标准 |
| 4 观察指标 |
| 5 中医证候要素的辩证依据 |
| 6 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 一般资料分析 |
| 2 年龄、BMI与肝脏病理组织关系分析 |
| 3. 病例资料主要证候要素分布情况 |
| 4. 湿、热、瘀、虚四组患者年龄、BMI情况 |
| 5. 主要证候要素与病理学组织变化关系分析 |
| 讨论 |
| 1 年龄是肝脏炎症和纤维化的危险因素 |
| 2 BMI对与肝纤维化程度呈正相关性 |
| 3 湿、热、瘀、虚与肝脏炎症及纤维化的关系 |
| 4 浅析虚证以阴虚、气虚、阳虚为主 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 附表1 |
| 附表2 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）联合非创伤性检查评估肝纤维化的临床研究（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 对象 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 检测方法及指标 |
| 1.2.2 仪器及试剂 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 肝脏病理切片HE染色 |
| 2.2 肝脏病理分期与B超影像分级间关系 |
| 2.3 肝纤维化相关标志物、TIMP-1、DWI-ADC的检测与肝脏病理分期关系 |
| 2.4 肝脏各纤维化期的DWI-ADC值 |
| 3 讨论 |
（10）慢性HBV感染者无创诊断模型的建立及病证结合抗肝纤维化临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化无创诊断的研究进展 |
| 1. 血清学纤维化标志物 |
| 2. 无创诊断模型 |
| 3. 影像学 |
| 4. 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 综述二 中医药治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的研究进展 |
| 1. 病名认识 |
| 2. 病因病机 |
| 3. 辨证分型 |
| 4. 治则治法 |
| 5. 方药研究 |
| 6. 其他疗法 |
| 7. 中西医结合治疗 |
| 8. 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏炎症和纤维化无创诊断模型的建立 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 1. 病例选择 |
| 2. 一般资料及实验室检查 |
| 3. 肝穿刺活检组织病理学检查 |
| 4. 统计学分析 |
| 结果 |
| 1. 研究对象的基本特征 |
| 2. 慢性HBV感染者肝纤维化和炎症诊断模型 |
| 3. Wang模型的诊断价值 |
| 讨论 |
| 1. 肝组织炎症和纤维化程度是决定治疗和判断预后的关键环节 |
| 2. 分别针对慢性HBV感染者免疫耐受期和免疫清除期建立的肝纤维化诊断模型能够提高预测价值 |
| 3. 分别针对慢性HBV感染者免疫耐受期和免疫清除期建立的肝脏炎症诊断模型具有重要临床实用价值 |
| 4. 诊断模型中所包含参数的临床意义分析 |
| 第三部分 病证结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效评价 |
| 前言 |
| 临床资料 |
| 1. 病例来源 |
| 2. 西医诊断标准 |
| 3. 中医辨证标准 |
| 4. 纳入标准 |
| 5. 排除标准 |
| 研究方法 |
| 1. 分组方法及治疗方案 |
| 2. 观察指标及检测方法 |
| 3. 肝纤维化血清学指标疗效评价标准 |
| 4. 统计学分析 |
| 结果 |
| 1. 两组病例基线特征 |
| 2. 两组治疗前后症状积分变化 |
| 3. 两组治疗前后ALT、AST、TBIL和ALB变化 |
| 4. 两组治疗前后HBV-DNA水平比较 |
| 5. 两组治疗前后WangⅢ指数比较 |
| 6. 两组治疗前后血清纤维化四项比较 |
| 讨论 |
| 1. 血清肝纤维化指标联合无创诊断模型可提高诊断价值 |
| 2. 抗肝纤维化治疗是防治慢性乙肝进展的重要手段 |
| 3. 抗病毒治疗是治疗慢性乙肝肝纤维化的基础方法 |
| 4. 抗病毒治疗不能替代降解细胞外基质的抗肝纤维化治疗 |
| 5. 中医学对乙型肝炎肝纤维化的认识 |
| 6. 病证结合是抗肝纤维化的重要策略 |
| 7. 病证结合具有抗炎保肝和抗肝纤维化的多重作用 |
| 8. 病证结合对无创诊断模型WangⅢ指数的影响 |
| 9. 病证结合对血清肝纤维化四项的影响 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、肝纤维化病理学分级分期及与非创伤性诊断检测关系的初步研究（论文参考文献）
- [1]FibroTouch联合肝脏血清生化指标评估HBeAg阴性慢乙肝进展期肝纤维化的临床研究[D]. 沈小飞. 大连医科大学, 2021(01)
- [2]慢性乙型肝炎患者血清蛋白质组学差异性表达及肝纤维化无创诊断与中医证型客观化研究[D]. 赵康. 湖北中医药大学, 2019(08)
- [3]非创伤性诊断模型在慢性乙型肝炎患者肝纤维化中的应用[J]. 侯丽,于璐,牛瑶,张媛,王亮. 检验医学, 2018(10)
- [4]乙肝相关肝纤维化宿主表达谱及病毒谱研究[D]. 王铭杰. 上海交通大学, 2018
- [5]肝脏纤维化无创性诊断模型的建立及性能验证[D]. 李涛. 广州中医药大学, 2015(03)
- [6]血清（血浆）miRNA对慢性乙型肝炎肝纤维化非创伤性诊断价值的临床研究[D]. 张清清. 上海交通大学, 2015(03)
- [7]肝纤维化非创伤性诊断的新近认识[J]. 武琼,徐光华. 临床肝胆病杂志, 2015(02)
- [8]慢性HBV感染者肝组织病理学改变的影响素及与主要证候要素的相关性研究[D]. 谷莉莉. 北京中医药大学, 2014(09)
- [9]联合非创伤性检查评估肝纤维化的临床研究[J]. 古赛,黄妙兴. 重庆医科大学学报, 2013(01)
- [10]慢性HBV感染者无创诊断模型的建立及病证结合抗肝纤维化临床研究[D]. 宛瑞杰. 北京中医药大学, 2012(09)
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