一、34种待选药物诱变性预测及分子结构基础分析（论文文献综述）
马鑫[1]（2021）在《食品药品接触材料中迁移物的非靶向筛查及风险评估》文中研究表明
高策[2]（2021）在《针对生物小分子检测的SERS基底和荧光探针设计合成及应用》文中进行了进一步梳理灵敏而特异性地检测生物标志物在疾病诊断中非常重要。表面增强拉曼散射（SERS）技术具有无损检测、―指纹‖识别能力等优点,并且可以在短时间内对目标分析物进行检测,已作为一种高灵敏度的分析方法被广泛应用于痕量分析检测、反应监控、光电催化等领域。SERS可以由局域表面等离子体共振（LSPR）诱导分子检测水平的拉曼信号增强,实现单分子检测,其增强因子（EF）可达到1014-1015。当金属纳米粒子间隙小于10 nm时,会产生具有极强电磁场的空间局域,即―热点‖。研究表明,改善SERS基底的关键是增加热点数量。因此,合成具有良好SERS活性的纳米材料,对于获得较低的检测限（LOD）至关重要。SERS在生物标志物检测领域（例如:蛋白质,氨基酸,核酸）已经显示极具潜力的应用前景,因而受到广泛关注。基于以上观点,本论文制备了一系列SERS基底,并将基底应用于生物小分子的检测。另一方面,基于荧光分光光度法灵敏度高和识别能力强等优点,还制备了Fe-MIL-88NH2材料作为荧光探针,用来快速、灵敏的检测半胱氨酸（Cys）,RhB@MOF-808材料作为荧光探针检测多巴胺（AD）和Fe3+。（1）根据马兜铃酸I（AAI）和马兜铃酸内酰胺（AAT）分子独特的光谱响应,提出了一种新型双光谱法,即在SERS和荧光测定方法（FLD）双模式下,监测人体蛋白血清和A 549细胞中的AAI。作为广泛存在于马兜铃酸（AAs）中的两种有害物质AAI和AAT已被证明与肾毒性有关。为了更好地监测AAI,我们优化了检测条件,包括待测物的浓度,反应的p H值,不同种类还原剂和反应时间等。并探究了Fe2+还原AAI生成AAT（具有荧光信号）的反应,从而既可以通过SERS也可以通过FLD检测AAI。该方法被成功应用于标记细胞中的AAI。通过CCK-8实验测试AAI的毒性,发现当浓度达到10μM时A 549细胞开始凋亡,并且随着AAI浓度的增加A 549细胞的活性降低。（2）采用SERS光谱技术、液质联用技术（HPLC-MS）、动物光学实验,监测谷胱甘肽（GSH）与AAI的反应,并探究了GSH代谢AAI的机理。在生物体内AAI会形成一种带正电荷的AAT-氮正离子,氮正离子会增加AAI对细胞的氧化应激性,导致细胞凋谢死亡。含有-SH基团的GSH可以与AAI结合,从而减少暴露于A 549细胞中的AAI。SERS光谱检测结果表明,随着GSH的增加,AAI的特征峰逐渐消失但是并没有新峰产生。CCK-8检测结果表明,加入GSH后细胞的活性增加,表明GSH可以代谢AAI的毒性,并通过HPLC-MS确认了GSH代谢AAI的主要途径和机理。进一步通过动物光学实验发现向小鼠腹腔同时注射AAI和GSH,小鼠肾器官荧光增强,证明在生物体内GSH可以检测AAI。（3）我们合成了氨基功能化的目标探针Fe-MIL-88NH2分子用于检测Cys。该探针的制备方法简单,成本低廉,并可以在生理p H条件下快速、灵敏的检测Cys。使用X射线衍射仪（XRD）,傅里叶变换红外光谱仪（FT-IR）,扫描电子显微镜（SEM）等技术对其进行结构和形貌表征,证明目标材料成功合成。通过光谱性质研究,我们发现Fe-MIL-88NH2可用于检测溶液中Cys,检测限低至5.33μM。该分子也可以实现可见光激发“on-off”检测Cys。并且由于其具有较低的细胞毒性和良好的细胞膜通透性,可用于标记A 549细胞中的Cys。此外,还开发了便携式色卡用于实时检测Cys,可以实现对Cys进行裸眼识别。因此,Fe-MIL-88NH2作为检测Cys的荧光探针化合物,具有潜在生物应用价值。（4）我们构建一种了RhB@MOF-808探针,它可以基于荧光变化实现多巴胺（DA）和Fe3+的检测。通过XRD、FT-IR、SEM和固态荧光等表征证明RhB@MOF-808被成功合成。该探针的制备方法简单,成本低廉,并可以在生理p H条件下快速、灵敏的检测DA和Fe3+。通过光谱性质研究,我们发现RhB@MOF-808可用于检测溶液中DA和Fe3+,检测限低至60.25 n M和48.34 n M。通过设计―分子逻辑门‖来表达荧光的―off-on‖,表明该分子也可以实现可见光激发“off-on”式检测DA和Fe3+。实验结果表明RhB@MOF-808具有良好的细胞膜通透性,被成功用于标记Hela细胞中的DA和Fe3+。此外,有关于DA和Fe3+实时监测的便携式色卡也得到了开发,可以对DA和Fe3+进行裸眼识别。因此,这个RhB@MOF-808作为检测DA和Fe3+的荧光探针化合物,具有潜在生物应用价值。
魏梦霞[3]（2020）在《基于绿色化学理念下的油樟叶资源多级利用研究》文中提出油樟是我国四川宜宾地区的主要经济作物,现今对油樟资源的研究主要集于在采用传统的水蒸气蒸馏技术提取油樟精油上,水蒸气蒸馏提取技术具有能耗高、时间长、效率低等弊端。对油樟叶主要活性成分的利用主要集于在精油主要成分1,8-桉叶素,关于油樟叶资源其它活性成分的报道较少,特别是关于油樟叶的绿色化学可持续综合利用方面。因此本文以油樟叶为原料,对油樟叶资源主要活性成分进行了工艺创新性提取,包括油樟叶精油和油樟叶原花色素的方法创新性提取,精油和原花色素活性成分的创新性应用,以及对油樟叶精油提取剩余物利用,建立了绿色化学理念下的油樟叶资源多级综合利用工艺路线。提出了油樟精油新型提取方法,高固体系酶解预处理油樟精油微波制备方法（HSEMHD）,根据酸水解和柱前衍生化分析油樟叶细胞壁多糖的糖基结构,结合酶活力大小,确定了高固体系混合酶组成为0.25%果胶酶+0.65%纤维素酶+0.05%半纤维素酶+1.05%木聚糖酶;通过响应面法优化得出了 HSEMHD最佳提取条件为:酶解体系高固含量为14%,茶皂素添加量为6 g/L,pH为5,酶解温度为323.15 K,酶解时间为6h,液料比为24.45 mL/g,微波辐照时间为27.41 min,微波辐照功率为540 W,该实验条件下,油樟精油得率为73.21±2.32 mg/g;对油樟精油GC-MS分析,发现HSEMHD提取油樟精油的主成成分1,8-桉叶素含量较高,具有较高的商业价值;高固体系酶解预处理油樟叶过程,水资源消耗量较少,符合当今社会绿色可持续发展理念。以天然高分子聚合物杜仲胶为新型壁材,以油樟精油为芯材,采用挤压法制备了两种杜仲胶-油樟精油缓释颗粒,包括挤出机3 mm挤出孔径制备所得的缓释颗粒（3-SRP）和7mm孔径制备所得缓释颗粒（7-SRP）。分析了 3-SRP和7-SRP外观形态,表观密度、载药量、包封率、热稳定性等;随时间变化,杜仲胶-油樟精油缓释颗粒的油樟精油累积释放率变化过程符合Avrami’s方程;在低温条件下（277.15 K和293.15 K）,缓释颗粒的精油释放过程为扩散-限制释放和一级动力学释放相结合的释放过程,在高温条件下（333.15 K）为一级动力学释放过程;将缓释颗粒应用于西红柿储藏过程,对西红柿的品质特性进行动态监测,包括果实硬度和果肉硬度,可溶性果胶含量和非可溶性果胶含量,果胶甲脂酶（PME）活性和聚半乳糖醛酸酶（PG）活性,发现缓释颗粒的加入有效的延缓了西红柿的品质下降趋势;经实验证明,缓释颗粒化油樟精油后,油樟精油的稳定性大大提高;以天然高聚物杜仲胶为植物精油新型环保可降解壁材,制备所得精油缓释颗粒对精油具有较好的控释性,控释长效性,因此,天然高分子聚合物杜仲胶可广泛推广用作其它植物精油缓释颗粒的制备壁材。通过氯化氢催化法和置换反应制备了绿色溶剂甘氨酸乙酯硝酸盐（[GlyC2]NO3）离子液体,以新型绿色安全[GlyC2]NO3离子液体为提取溶剂,采用微波辅助法同时提取了油樟叶低聚和高聚原花色素。对制备[GlyC2]NO3离子液体进行了 FTIR、DSC、1H-NMR分析;制备[GlyC2]NO3离子液体方法简单,操作性强,产物的收率和纯度较高;以2%[GlyC2]NO3离子液体用作油樟叶原花色素提取溶剂,当液料比为20 mL/g,微波功率为540 W,辐照时间为30 min,油樟叶低聚原花色素（OPC）和高聚原花色素（PPC）总得率为11.37±0.44 mg/g,提取液分级、纯化后,分离PPC和OPC的回收率分别为59.98%和40.02%,平均聚合度分别为2.49和12.48;70%乙醇与2%[GlyC2]NO3溶剂微波辅助提取油樟叶原花色素传质过程相似,因此[GlyC2]NO3离子液体有潜力作为乙醇的替代溶剂或助溶剂用于植物活性成分提取过程。以油樟叶低聚原花色素（OPC）为植物源有机还原剂,采用超声场连续流动微管反应装置制备纳米钯（PdNP）。确定了超声场连续流动微管反应制备PdNP的最佳方法:当OPC和Pd2+体积比为60:40,流速为1 mL/min,超声频率为45 kHz,功率为200 W,温度为333.15 K时,Pd2+转化量高达89.39%;制备所得PdNP结晶性良好,呈现不规则多面体形态,粒径为202.86±24.99 nm,纯度为80.94%;制备所得PdNP吸收和存储氢能力较强,对光催化降解染料甲基橙（MO）和次甲基蓝（MB）效果较好;以油樟叶OPC为植物源有机还原剂,采用超声场连续流动微管反应制备PdNP,制备过程连续可控,还原条件温和,无需添加其它还原剂,纳米颗粒稳定性好,制备PdNP纯度较高,有机还原制备PdNP光催化降解染料性能良好,经查阅国内外文献,无相同报道。分析油樟叶高聚原花色素（PPC）对染料的吸附行为。对影响PPC吸附的实验因素,以及吸附过程的吸附等温线、吸附动力学和吸附热力学进行分析,结果表明孔雀石绿（MG）初始浓度越高,温度越高,PPC对MG的单位平衡吸附量Qe越大;吸附过程为单层化学吸附,为自发的、吸热的、混乱程度增大的吸附过程;FTIR分析表明MG吸附于PPC表面主要依靠静电力（1586 cm-1）和氢键（3390 cm-1）作用;油樟叶PPC是一种良好的环境污染物吸附剂,该研究有效的拓展了油樟叶资源的高效多级综合利用领域。制备磁性修饰油樟叶提取剩余物多孔微粒（Fe3O4@CLR）,并讨论了其在静态和动态条件下对染料的吸附行为。采用浸泡预处理结合化学共沉淀法制备磁性吸附剂Fe3O4@CLR,表征分析结果表明Fe3O4@CLR具有较好的热稳定性,强大的磁场响应能力,较大孔隙率和比表面积;Fe3O4@CLR磁性粒子对MG的吸附过程为单层化学吸附,为自发的吸热的混乱程度增大的吸附过程;以N2-MG水溶液-Fe3O4@CLR磁性粒子为三相体系,采用气液固磁稳定流化床（MSFB）分析Fe3O4@CLR对染料的动态吸附行为,当MG上样浓度为500 mg/L,上样流速为8mL/min,Fe3O4@CLR磁性粒子的上样量为20 g,磁场强度为42.87 Oe,平衡时,Fe3O4@CLR对MG的吸附量可达201.07±10.05 mg/g;Fe3O4@CLR磁性微粒回收并重复使用多次后,仍对MG具有较好的吸附效果;磁性多孔结构吸附剂制备方法简单,易于操作,可广泛推广应用于其它种类生物质酶解剩余物资源利用;吸附过程结合MSFB,在磁场中磁性吸附剂吸附后可实现较易分离,吸附剂可回收和再利用。本研究在油樟资源的应用领域率先强化了油樟叶资源的绿色化学应用,以化学过程和终端低排放、低污染为目标,实现了油樟叶中目标活性成分的高效分离及绿色化学应用,为油樟叶的高效多级综合利用提供了理论研究依据及技术支撑。
陈俊名[4]（2019）在《甜菊糖苷的体外代谢及生物活性研究》文中认为甜菊糖苷均具有相同的萜烯分子骨架（内-贝壳杉烯酸,ent-kaurenoic acid）,该结构赋予其广泛的生理活性。近年来,因为甜菊糖苷的天然性和不断被发现的生理功效,加上其高甜度、低热量等特点,在很多领域已经取代传统的甜味剂蔗糖。目前国内外对斯梯夫苷、莱鲍迪苷A及其代谢产物甜菊醇的安全性和生物活性方面的研究逐渐增多,但甜菊糖苷的体内外代谢机制及甜味剂对以解毒为主的Ⅱ相代谢酶的影响尚不明确;它们的细胞毒性也有待于被认识、发掘和利用,也很少有关于它们对人源肿瘤细胞的抑制作用研究。基于此,本文将深入解析人肝微粒及尿苷-5-二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）催化下甜菊糖苷和尿苷-5-二磷酸葡醛酸（UDPGA）反应的Ⅱ相代谢产物和动力学过程,探究外源物质存在下对甜菊醇醛酸化的影响,明确甜菊糖苷的体外代谢机制和体内代谢的共存物竞争机制,探究甜菊糖苷的降血糖活性,深入研究甜菊糖苷及其人体代谢产物甜菊醇对人消化系统中的癌细胞生长的影响,分析甜菊醇对人肿瘤细胞特别是消化系统癌细胞的抑制作用及其可能的信号通路。以期明确甜菊糖苷的结构与其代谢特征及药理活性之间的关系,为甜菊糖苷这一大类生物活性甜味剂的深度利用提供支持,同时对其它具有生物活性的食品添加剂的使用提供指导意义。本文主要研究结果如下:1.本研究考察了甜菊糖苷的体外代谢机制。发现甜菊醇在人肝微粒（HLM）和人重组UGT酶UGT2B7动力学参数相似,在人肝微粒体中的反应速率高于人重组UGT2B7。常用药物五氟脲嘧啶（5-Fu）、4-甲基伞酮（4-MU）,牛血清白蛋白（BSA）以及甜菊糖苷代谢物也是人体营养物质的葡萄糖对甜菊醇葡萄糖醛酸化呈现弱抑制作用,而尽管高浓度的葡萄糖将削弱甜菊醇的醛酸化,但斯梯夫苷（St）和莱鲍迪苷A（RA）对甜菊醇的醛酸化影响不明显。利用体内体外外推法（IVIVE）发现HLM相比于UGT2B7表现出更强的体内清除率。利用AutoDock模拟UGT2B7酶与甜菊醇之间的相互作用发现甜菊醇与UGT酶结合时UGT2B7的活性口袋由精氨酸（Arg 352）,亮氨酸（Leu 347）,赖氨酸（Lys343）,苯丙氨酸（Phe 339）,酪氨酸（Tyr 354）,赖氨酸（Lys 355）和亮氨酸（Leu 353）氨基酸片段组成,在这些氨基酸中,只有Lys 343与甜菊醇形成氢键。2.发现斯梯夫苷的酶水解产物甜菊醇双糖苷、悬钩子苷、甜菊醇单糖苷、甜菊醇单糖酯对人源正常细胞具有较低的细胞毒性。上述甜菊糖苷的细胞毒性等级为1级,而代谢终产物甜菊醇对所测的人源细胞细胞毒性为4级,均具有广谱的抑制作用。选择基于化学相似性搜索的药物靶点预测系统（Drug Target Prediction System）中的二维拓扑相似度及三维形状相似度分析甜菊醇潜在的靶点可能有白酪氨酸磷酸酶1B,11-β-羟基类固醇脱氢酶1,微管相关蛋白tau（Microtubule-associated protein tau）,DNA聚合酶β（DNA polymeraseβ）,环氧合酶-1（Cyclooxygenase-1）,基质金属蛋白酶-2（Matrix metalloproteinase-2）,细胞色素P450 2C9（Cytochrome P450 2C9）等,通过网络疾病药理图预测甜菊醇可能具有治疗糖尿病和癌症等疾病的潜力。3.以链脲佐菌素诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠为模型探究了甜菊糖苷体内的降血糖活性。研究发现甜菊糖苷的降血糖作用可能是通过甜菊糖苷的共同代谢产物甜菊醇实现的,它能够显着降低糖尿病小鼠血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平,其降血糖作用可能是通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素,改善氧化应激性指标及糖尿病小鼠糖耐量来实现的。降血脂实验显示甜菊醇能够降低甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平同时提高高密度脂蛋白胆固醇含量。micro PET动态显像观察60 min内斯梯夫苷和甜菊醇对18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)标记的小鼠肝、脑、心肌和肾的葡萄糖代谢的影响,发现甜菊醇则能够增强糖尿病小鼠心肌和脑的对葡萄糖的摄取,减弱葡萄糖在其肝和肾脏中的累积。4.研究发现甜菊醇对多种人源癌细胞包括但不局限于人肝癌细胞、消化道癌细胞以及骨肉瘤细胞具有广谱的抑制作用,且与浓度和时间呈正依赖关系。用流式细胞和碘化丙啶双染、Annexin V-FITC及Western blot等方法检测发现,甜菊醇通过诱导细胞周期阻滞和凋亡以及增加Bax/Bcl-2比例,上调P21,P53等蛋白以及下调Caspase 3表达来抑制癌细胞的增殖,但不同癌细胞的阻滞周期不同。基于Sanger miRBase Release 21的miRNA芯片检测发现,甜菊醇能够调控所处理细胞miRNA表达,在人结肠癌细胞HCT-116中miR-203a-3p（log2=1.32）和miR-6088（log2=-2.54）、人胃癌细胞MKN-45中的1268b（log2=19.85）和miR-23c（log2=-2.05）、人肝癌细胞HepG2中miR-146a-5p（log2=1.88）和miR-615-5p（log2=-2.87）以及在骨肉瘤细胞U2OS中miR-486-3p（log2=4.53）表现出明显差异。
张力[5]（2017）在《流感病毒神经氨酸酶抑制剂的虚拟筛选与有机化合物毒性预测方法研究》文中进行了进一步梳理计算机辅助药物设计已应用于药物开发的各个阶段,为新药研发提供了有力的工具。然而,目前计算机辅助药物设计的成功率仍然较低,虚拟筛选所得的候选药物在后续的实验测试中常常显示不出预期的生物活性或具有严重的毒性作用。提高虚拟筛选鉴定有活性的候选药物的能力（即提高虚拟筛选的效率）和化合物毒性预测的准确率是当前计算机辅助药物设计的关键。因此,本论文使用机器学习方法,基于现存的大量实验数据,一方面,以流感病毒神经氨酸酶为研究对象,从基于结构的虚拟筛选和基于配体的虚拟筛选两个方面研究提高流感病毒神经氨酸酶抑制剂虚拟筛选效率的新途径;另一方面,以目前最严重也最常见的化合物毒性作用—致癌性、致突变性和肝毒性为研究对象,建立新的具有更高准确率的有机化合物毒性预测模型。本论文建立的新模型将为药物研发早期阶段提供有用的工具,提高药物研发的效率。在基于结构的虚拟筛选中,打分函数用来估计化合物与靶点的结合亲和力,其准确性是影响虚拟筛选效率的关键因素之一。当前的打分函数都是通用打分函数,可以应用于所有药物靶点。然而每个药物靶点都具有不同的结构性质,针对特定的靶点建立特定的打分函数将可能获得更高的虚拟筛选效率。因此,本研究使用随机森林算法建立了针对流感病毒神经氨酸酶的特异性打分函数（RF-NA-Score）。在五折交叉验证中RF-NA-Score给出的结合亲和力预测值与实验值的皮尔森相关系数为0.707,均方根误差为1.46,准确性高于基于随机森林的通用打分函数（RF-Score）。进一步分析显示,使用RF-NA-Score对分子对接结果进行重打分可以显着提高虚拟筛选效率。将使用RF-NA-Score作为打分函数的虚拟筛选策略应用于SPECS数据库的虚拟筛选,获得了两个具有新型结构骨架的神经氨酸酶抑制剂。上述结果表明,RF-NA-Score可以提高神经氨酸酶抑制剂虚拟筛选的效率,并成功筛选出新型神经氨酸酶抑制剂。在基于配体的虚拟筛选中,通常建立将化合物的结构与其生物活性连接起来的定量构效关系（quantitative structure-activity relationships,QSAR）模型。目前的研究所建立的QSAR模型并没有区分神经氨酸酶的亚型。由于不同亚型的催化中心结构有一定差别,其抑制剂的结构特征也有所差别。因此,有必要建立仅针对一类神经氨酸酶抑制剂的QSAR模型,以提高虚拟筛选的效率。另外,集成学习可以将一系列使用不同方法建立的机器学习模型融合形成一个集成模型,通常获得的集成模型具有更高的预测能力。因此,本研究采用集成学习方法建立了针对group 2神经氨酸酶抑制剂的QSAR模型。预测性能最高的集成模型为Ensemble-Top12（融合了12个机器学习模型）,在五折交叉验证中,其AUC（受试者工作特征曲线下面积,AUC值在0到1之间,值越大说明模型分类能力越强）为0.976,准确率为90.7%。而本研究建立的不区分神经氨酸酶亚型的QSAR模型中AUC最高的为RF-RFE,其AUC为0.942,准确率为87.0%。可以看出本文构建的针对group 2神经氨酸酶抑制剂的QSAR模型获得了更高的预测能力。学术界已经开发了多种使用有机化合物的结构预测其毒性作用的工具,但这些工具的准确率仍然较低。本研究应用集成学习方法,建立了具有更高准确性的有机化合物致癌性、致突变性和肝毒性预测模型。以CPDB数据库中1003个已知致癌性的有机化合物作为训练数据集,以ISSCAN数据库中40个不与训练集重复的化合物作为外部测试集,建立并检测了预测有机化合物致癌性的集成模型。其中Ensemble XGBoost具有最好的预测性能,其在五折交叉验证中的AUC为0.765,准确率为70.1%,在外部测试集验证中AUC为0.803,准确率为70.0%。Ensemble XGBoost的AUC和准确率高于以同样训练集建立的36个机器学习模型,说明集成学习方法可以提高致癌性预测模型的性能。与近年来文献中报道的致癌性预测方法相比,Ensemble XGBoost获得了较高的AUC和准确率。以Ames致突变性基准数据集中6305个有机化合物作为训练数据集,以CCRIS、NTP以及ISSTY数据集中1178个化合物作为外部测试集,建立并测试了预测有机化合物致突变性的集成模型。在建立的一系列集成模型中,预测性能最好的是Ensemble-Top17,其在五折交叉验证中的AUC为0.899,准确率为82.7%,在外部测试集验证中AUC为0.894,准确率为82.1%。与文献中报道的预测模型相比,Ensemble-Top17具有更高的AUC和准确率。以从文献中收集的1241个已知肝毒性的有机化合物作为训练数据集,以LTKB-BD数据库中286个化合物作为外部测试集,建立并测试了预测有机化合物肝毒性的集成模型。预测性能最好的是Ensemble-Top6,其在五折交叉验证中的AUC为0.763,准确率为70.9%,在外部测试集中的AUC为0.912,准确率为86.4%。与文献中报道的肝毒性预测模型相比,Ensemble-Top6的AUC和准确率都较高。此外,为了方便本研究开发的模型的使用,我们为有机化合物致癌性、致突变性和肝毒性集成模型分别建立了名为CarcinoPred-EL、MutagenPred-EL和LiverToxPred-EL的Web服务器。综上所述,本文进行了以下创新性的工作:（1）开发了新的流感病毒神经氨酸酶特异性打分函数,利用此打分函数设计了更有效的虚拟筛选策略;（2）建立了针对group 2神经氨酸酶抑制剂的QSAR模型,获得了更高的预测能力;（3）开发了具有更高准确性的有机化合物致癌性、致突变性和肝毒性预测模型。
刘志[6]（2017）在《化学计量学辅助高阶仪器用于复杂体系目标和非目标分析》文中进行了进一步梳理以分析手段的仪器化和分析对象的复杂化为基本特征的现代分析化学正处在一个前所未有的“数据海啸”时代,应运而生的化学计量学为应对“数据海啸”的挑战提供了强有力的手段。通过解析高阶数据能够最大限度地从错综复杂但信息丰富的化学量测数据中提取出人们所需的有用信息。化学多元校正与分辨方法与现代高阶仪器量测数据相结合,利用灵巧的“数学分离”替代或增强传统的“物理或/和化学分离”,发展高效、绿色的分析方法和策略用于复杂未知体系中目标分析物的精准定量分析以获取显着的“二阶或更高阶优势”,避免或简化费时费力的样品预处理过程,排除未知的背景基质干扰的影响,真正意义上实现未知干扰共存下目标分析物的直接快速同时精准定量。近年来,该分析策略受到越来越多认可并被广泛用于食品、环境、医药及生命科学等各个领域。此外,利用具有“二阶或高阶优势”的化学多元校正与分辨方法解析高阶数据时分解结果具有相对唯一性的特征,可以直接从动态复杂体系中直接提取出未知但感兴趣动态因素的变动规律（如含量变化和动力学趋势等）及相应的结构信息。这种非目标分析的分析策略为未知复杂体系的探索提供了一种新思路,能够为食品安全监管、药代动力学探索和生物标志物的筛选等提供实用的创新性研究方法和工具。基于此,本论文探索了化学多元校正与分辨方法结合高阶仪器量测数据用于复杂体系中目标和非目标分析两个方面的研究,主要内容包括以下六项工作:第一部分化学多维校正结合各种高阶仪器量测数据用于复杂体系中目标分析物的快速同时精准定量分析在第2章中,提出了一种新颖的化学计量学辅助的分析策略,即通过基于自加权交替归一残差拟合（SWANRF）算法的二阶校正方法结合光化学衍生（PD）增强的激发-发射矩阵荧光（EEM）检测用于多种复杂食物体系（包括谷物、蜂蜜和食用油）中黄曲霉毒素B1（AFB1）和G1（AFG1）快速同时精准定量分析。通过结合SWANRF算法所具有的显着“二阶优势”与光化学衍生增强的荧光检测超高的灵敏度,在无需对样本进行复杂的多步纯化及费时费力的色谱分离的情况下,依然能够成功地从严重干扰的环境中将痕量感兴趣分析物的明确定性定量信息提取出来。因此,该分析策略能够避免繁琐的样本预处理过程中导致两种目标分析物的损失,显着地减少整体分析时间和费用,同时获得精准的定量结果（平均回收率±相对标准偏差,RSDs）（AFB1 为 93.5±6.6%-102.8±4.0%;AFG1 为96.4±3.6%-107.2±6.0%）以及极低的检测限（LODs）（AFB1 为 0.12-0.21 ngmL-1;AFG1为0.27-0.75 ngmL-1）。此外,该分析策略在所有食品体系中的定量结果都全面的与IAC纯化结合标准的LC-ESI+-MS方法作对比,结果进一步证实SWANRF辅助的EEMs方法可作为一个有前景的替代分析策略用于霉毒素实验室中多个黄曲霉毒素的痕量分析,为开发霉毒素便携式实时检测装置提供理论基础。在第3章中,提出了一种新颖的化学计量学辅助的高效液相色谱-二极管阵列检测方法（HPLC-DAD）用于快速、同时地测定中药长春花和人血清样中的长春碱（VIN）、长春新碱（VCR）、文多灵（VDL）、长春质碱（CAT）和育享宾（YHB）。借助于交替三线性分解（ATLD）算法所具有的显着“二阶优势”,即使在有严重的峰重叠和未知干扰共存的情况下,依然能够实现五个感兴趣组分的精准分辨和快速测定。该方法省去了繁琐且费时费力的样本预处理过程,避免了复杂的色谱全分离步骤,只需在简单的等度分离条件（含0.2%甲酸的乙腈/水,37:63,v/v）下,在7.5 min内将五种感兴趣组分能够快速洗脱出来。通过计算该方法定量五种生物碱的线性相关系数（R2）、预测均方根误差（RMSEP）、检测限（LOD）和定量限（LOQ）等统计学参数来验证其准确度和可靠性。在中药长春花和人血清样中,五种长春花生物碱的平均回收率分别在97.1-101.9%和98.8-103%之间,检测限（LODs）在12.4-27.2 ng mL-1和29.5-49.3 ng mL-1之间。实验结果表明,该分析策略为快速同时精准地监测中药长春花的质量和临床上血药浓度提供了一个高效实用的方法。在第4章中,提出一种采用交替三线分解（ATLD）辅助高效液相色谱-二极管阵列检测（HPLC-DAD）的分析策略用于直接快速同时准确地测定红葡萄酒复杂体系中十三种酚类化合物。该方法可以省去繁琐的预处理过程,所有分析物只需在简单的梯度洗脱条件下在7.5 min内快速洗脱出来,并通过在多通道紫外可见吸收分光光度计窗口中进行检测。借助于ATLD算法所具有的显着“二阶优势”,传统HPLC方法中四个常见的问题（即溶剂峰、峰重叠、未知干扰和基线漂移）可以进行数学校准,目标分析物的“纯信号”可以直接地从严重干扰但信息量丰富的三维HPLC-DAD数据中提取出来。这一策略避免了样本预处理过程导致的感兴趣分析物的损失,从而显着地提高定量分析的准确度。通过计算十三种酚类目标分析物的验证参数,即回收率（97.7-104%）、精密度（RSD<7.1%）,基体效应、检测限（LODs,0.02-0.27 μgmL-1）和定量限（LOQs,0.06-0.82 μgmL-1）并进一步通过标准的LC-MS/MS方法验证该方法的准确度和可靠性。接着,基于该方法获取的葡萄酒中十三个酚类化合物的定量指标,采用基于主成分分析（PCA）结合线性判别分析（LDA）的模式识别方法鉴别不同酿造年份（2014-2016年）的葡萄酒,判别准确度高达90%以上,这证明了该化学计量学辅助的HPLC-DAD策略是一种直接准确地测定葡萄酒复杂体系中酚类成分含量并用于葡萄酒酿造年份鉴定的高效的实用方法。在第5章中,霉毒素是一类常常自然出现在发霉的食品尤其是谷物类中的高致癌性物质。在本文中,开发了一种化学计量学辅助的分析策略,即联用液相色谱-全扫描模式质谱（LC-MS）检测和基于交替三线性分解（ATLD）算法的二阶校正方法用于直接快速、去干扰地测定复杂谷物体系中的多类受管控的霉毒素,样本只需简单的一步超声辅助提取预处理。十个不同性质的霉毒素在简单的色谱梯度条件下,在9.0 min内被快速的洗脱出来,通过沿色谱保留时间分段的电压进行碎裂,并在全扫描模式下选择的质谱窗口中检测全部碎片离子。借助于ATLD算法所具有的显着“二阶优势”,LC-MS图谱信息中存在的共流出峰,未知干扰及基线漂移问题能够被数学地分辨并去除,因此,目标分析物的“纯信号”能够从严重干扰的信息中成功提取出来。该分析策略省略了繁琐且费时费力的物理或/和化学分离步骤,避免了霉毒素的损失从而显着地提高了霉毒素痕量分析的准确度。十种霉毒素在两种复杂的谷物体系（玉米和大米）中的平均回收率范围为93.8-109%,标准偏差低于9.8%,检测限（LODs）范围为0.01-1.17 μg kg-1。为进一步验证该方法的可靠性,同一批次的样本用复杂的免疫柱（IAC）纯化结合标准的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法进行分析,对两种方法在两个谷物中十种霉素素定量结果的椭圆置信区间（EJCR）测试表明,本文中提出的方法能够获取更高的分析精度。因此,该分析策略能被作为一种用于简单快速精准定量测定复杂谷物样本中多类霉毒素的极有前景的替代方法。第二部分化学多维校正结合各种高阶仪器量测数据用于复杂动态体系中的非目标分析在第6章中,本文提出一种新颖的基于化学计量学方法解析二维HPLC-DAD指纹图谱数据的模式识别策略用于不同品种蜂胶的鉴别。通过交替三线性分解算法（ATLD）相对唯一性地分解样本的三维数据,能够从严重干扰但信息更加丰富的二维指纹图谱中提取出样本间具有差异组分的纯轮廓,包括归一化的色谱矩阵A、归一化的光谱矩阵B和相对浓度矩阵C,这就是所谓的“二阶优势”。利用获得的组分的纯轮廓重构的样本高分辨率一维指纹图谱,不仅实现了对低分辨率的二维HPLC-DAD指纹图谱在色谱维上的延展,而且在不损失有用信息的基础上实现了光谱维信息的压缩,同时去除了样本间的共因子,包括不具有差异的组分,溶剂峰干扰及基线漂移。对比基于传统的单波长色谱指纹图谱的模式识别方法,新的方法大大降低了色谱分离的难度,减少样本分析时间,通过对低分辨率的HPLC-DAD二维指纹图谱进行高效、绿色的“数学分离”,不仅显着提升了色谱分离的分辨率,同时全面浓缩了样本多波长的光谱信息,从而提高模式识别的准确度。利用该策略尝试对不同国家（中国、巴西和日本）不同品种的94个蜂胶样本的二维指纹图谱进行解析,获取的高分辨一维指纹图谱分别用于无监督的主成分分析（PCA）和有监督的线性判别分析,其中线性判别准确度高达96.6%以上,误判率低于3.2%,准确性远高于传统的基于单波长指纹图谱的模式识别方法。因此,该策略对于当前复杂蜂胶体系的品种真实性研究提供了一种更加高效和精准的鉴别工具,也有望成为其它复杂食品体系质量评估的一种可用的替代方法。在第7章中,动态复杂体系中具有生物活性标志物的筛选及其结构鉴定一直是分析化学领域亟待攻克的难点。在本文中,一种化学计量学辅助的液相色谱-全扫描质谱（LC-MS）分析策略被开发用于蜂胶中黄酮类生物降解过程中的活性标志物的非目标筛选及其结构鉴定。通过交替三线性分解算法（ATLD）相对唯一性地解析蜂胶中黄酮类生物降解过程的三维实时LC-MS检测数据,能够从严重干扰但信息丰富的LC-MS轮廓中分辨出生物降解组分的“纯信号”,包括归一化的色谱、归一化的质谱和降解动力学趋势,这就是所谓的“二阶优势”。而非生物活性的组分及基线干扰信号被拟合成未知的共因子,通过差异性判别分析而去除。不同于以往生物活性标志物的静态筛选方法,该非目标分析策略直接着眼于体系中相互作用的动态过程,利用高效、绿色的“数学分离”增强传统的“物理/化学分离”,深度挖掘体系动态信息,同时屏蔽非动态信息,借助算法分辨的“纯信号”,能够同步实现动态复杂体系中未知生物活性组分的选择性色谱采集、分子结构表征及动力学研究,显着提升复杂体系中未知生物活性标志物的筛选准确度和效率,该策略为分析工作者探索复杂未知提供了一种新的思路。
刘丛珊[7]（2016）在《氨基醇类化合物对细粒棘球蚴的药效评价以及作用靶点的初步鉴定》文中研究说明棘球蚴病（Echinococcosis）,又称包虫病（Hydatid diseases）,是一种全球分布的重要人兽共患病。患者可通过误食入被虫卵污染的食物和水源或者接触感染的病犬等动物致病。棘球蚴在患者体内的发展较为缓慢,主要产生占位性病变,若得不到有效治疗,可导致其丧失劳动能力甚至死亡。目前,药物治疗是我国棘球蚴病患者重要的和不可或缺的治疗手段。治疗药物仅有同为苯并咪唑类的阿苯达唑和甲苯达唑两种,且治愈率均不高,亟待找到新的替代药物。氨基醇类化合物是指包括羟基（-OH）和氨基（-NH、-NHR以及-NR2）的烷烃类化合物,这类化合物表现出了不同的药理作用,如抗疟原虫、抗血吸虫、抗丝虫、抗肿瘤及抗菌活性。本研究利用建立的抗细粒棘球蚴高通量药物筛选模型对氨基醇类化合物的药效进行了评价,并对该类化合物的药物作用靶点进行了探索研究。一、建立了抗细粒棘球蚴高通量药物筛选模型通过优化和改进细粒棘球蚴原头节（羊源）和生发层细胞（鼠源）体外培养条件,分别使用美兰染色法和细胞活性测定法作为评价手段,建立了基于原头节和生发层细胞的抗细粒棘球蚴体外药物的高通量筛选方法。用甲苯达唑、甲氟喹、硝唑尼特及其代谢物进行体内和体外药效实验评估该体外药物筛选模型的效率,结果表明,该模型可真实反映药物在体外对棘球蚴的作用效果,是实现体外大规模药物筛选的基础。二、氨基醇类化合物抗细粒棘球蚴效果评价、类药性分析及毒性研究用已建立的体外药物筛选方法对131个氨基醇类化合物进行初筛,结果表明20%的待选氨基醇类化合物对原头节和生发层细胞均表现出较强的活性。随后对有效化合物分别进行了LCso（原头节）及ⅠCso（生发层细胞）测定,其中有13个化合物的LC5o及ⅠCso均低于10μg/ml。经过类药性分析和毒性预测和测定后发现,化合物16、54和124的细胞毒性低于甲氟喹,有作为先导化合物的潜能,待进一步研究后有可能发展为抗棘球蚴的新型化合物。三、 氨基醇类化合物药效团模型建立及虚拟筛选准备有活性的氨基醇类化合物建立训练集,用Discovery studio软件中的Pharmacophore模块建立药效团模型并用测试集对药效团模型进行筛选。最终选择的药效团包括一个正电荷中心、一个疏水芳香族、两个疏水中心和一个氢键供体。利用该药效团模型对ZINC数据库中的1000个化合物进行虚拟筛选,其中有101个化合物的FitValue值大于3.0,排名靠前的化合物用于进一步研究。四、 氨基醇类化合物抗棘球蚴药物靶点研究使用idTarget服务器进行药物靶点预测,筛选出的靶点通过序列比对和同源建模,模拟了细粒棘球蚴相应的药物靶点蛋白三维结构。随后应用分子对接（Autodock和Autocock vina）对上述药物靶点进一步进行筛选。最终筛选出糖原磷酸化酶作为氨基醇类化合物的候选药物靶点。体外实验结果表明,甲氟喹对细粒棘球蚴的糖原磷酸化酶仅在高浓度482.2μM有一定的抑制作用,其抑制率为57.8%。该部分的药物靶点研究方法可为此类化合物的作用机制研究以及实现基于药物靶点的药物筛选研究奠定基础。通过该课题的研究,建立抗棘球蚴药物体外高通量筛选模型,该模型基于棘球蚴囊中的原头节和生发层细胞,可真实反映药物在体外对棘球蚴的作用效果。基于上述模型,本课题还针对一类氨基醇类化合物进行了研究,从中寻找到了可作为活性候选化合物的新结构。除此之外,建立了建立了氨基醇类活性化合物的药效团模型并进行虚拟筛选。本课题还建立了基于反向分子对接技术的抗棘球蚴药物靶点筛选流程,筛选出了一个酶蛋白作为氨基醇类化合物的候选药物靶点。
时文[8]（2016）在《兰炭的改性及其对废水中染料的吸附性能研究》文中指出染料废水由于具有色度高、有机物浓度高且成分复杂、含盐量高、毒性大等特点,对水质环境污染十分严重,染料废水的处理问题日益成为人们关注的焦点。兰炭是煤在600-700℃下热解的产物,在其生产、运输和使用过程中会产生大量粒径小于6mm的废弃兰炭末。这些兰炭末通常被作为低阶燃料处理或丢弃至河流和田间,不仅浪费了大量的资源也严重地污染了环境。本文以废弃的兰炭末为吸附剂,处理含甲基橙（MO）、亚甲基蓝（MB）的有机废水。通过单因素实验、部分析因实验研究了改性剂浓度、改性固液比、改性时间、改性温度、煅烧时间、煅烧温度等对改性兰炭吸附效果的影响,并优化了兰炭末改性工艺。通过SEM、XRD、BET等方法表征兰炭改性前后的结构变化,并采用静态吸附法研究了最佳条件下的改性兰炭末对甲基橙溶液的吸附性能,探讨了其吸附热力学和动力学机理。结果表明：采用硝酸法改性兰炭吸附亚甲基蓝效果较好,298K时改性兰炭对亚甲基蓝的吸附量可达40.8mg/g；通过方差分析得到硝酸浓度、改性时间、改性液固比、煅烧温度对硝酸法改性兰炭吸附亚甲基蓝具有显着影响。采用0.5mol/L氯化锌改性兰炭吸附甲基橙效果较好,其最佳改性条件为改性时间4h、改性液固比10mL/g、改性温度70℃,298K时改性兰炭对甲基橙的吸附量可达372.1mg/g；氯化锌改性兰炭对甲基橙的吸附等温线为S型,存在一个明显的“拐点”； 在拐点前的低浓度区域,甲基橙在改性兰炭末上的吸附符合Freundlich模型,n<1为单层非优惠吸附；拐点后的高浓度区符合BET模型,为多层吸附；并且吸附平衡量随着温度的升高而降低,说明该吸附过程是放热反应；HO准二级动力学模型可较好的描述甲基橙在改性兰炭末上的吸附过程,颗粒内扩散为吸附速率控制步骤,表观活化能Ea为19.21kJ/mol。
张乃千[9]（2016）在《差异甲基化分析和抗癌药物敏感性预测中的计算模型》文中研究指明肿瘤细胞与正常细胞的差异甲基化分析是癌症表观遗传学研究的重要内容之一。肿瘤组织往往由肿瘤细胞、正常细胞、侵入免疫细胞等多组织混合而成,其中正常细胞的混入对随后的差异甲基化分析有较大影响,但目前尚未有差异甲基化分析的工作考虑到肿瘤细胞纯度的影响。基于多种基因组学数据预测抗癌药物的敏感性是实现肿瘤个体化医疗的核心步骤。目前,针对药物敏感性预测问题的研究大多利用各种基因组学数据对药物敏感值进行稀疏回归分析,对于单个药物逐一建模。此类方法忽略了药物自身分子特征对药物敏感性的影响,对大部分药物的预测准确度难以达到临床应用的要求。本论文对上述两个计算生物学问题进行了系统的研究。对于肿瘤细胞纯度估计问题,我们首先利用了肿瘤与正常组织中差异最显着的若干位点进行了密度估计,建立了基于这些位点的纯度估计模型。预测的结果与基于拷贝数、基因表达和二代测序得到的结果高度一致。基于上述纯度估计的结果,我们利用广义线性模型建立了考虑到肿瘤纯度的肿瘤-正常差异甲基化位点估计模型,针对肺腺癌、结直肠癌的差异甲基化分析表明,考虑到肿瘤纯度的方法比原有的秩和检验在差异位点个数、肿瘤间统计量一致性等指标上表现更优。对于抗癌药物敏感性预测问题,我们首先研究了基因组特征相似的细胞系对于同一个药物,以及化学相似的药物对于同一个细胞系之间药物敏感性的相似性。随后构建了细胞系-药物双层网络模型,并提出局部线性方法预测抗癌药物对于细胞系的敏感性。预测结果显示,相比现有的“弹性网络回归”等稀疏回归方法,双层网络方法利用更少的模型参数和特征信息,却具有更高的预测准确度。我们也对”癌症基因组计划”（CGP）中缺失的敏感性数据进行了补充,结果表明BRAF突变的细胞系对三个MEK抑制剂敏感性更高,这与实验得到的结果一致。
邵文裕[10]（2015）在《PEITC经核输出蛋白和mTOR-STAT3信号通路介导的抑制卵巢癌侵袭、转移的机制研究》文中指出卵巢癌发病率位居女性生殖系统恶性肿瘤第三位,起病隐匿,诊断时多数已到晚期,病死率高,治疗后易复发,容易产生化疗耐药,预后差。阐明卵巢癌发生发展的分子机制、筛选异常表达的分子靶点、寻找有效的靶向抑制剂是目前分子靶向精准治疗的趋势,也是改善卵巢癌预后的研究方向。异硫氰酸苯乙酯（PEITC）为从十字花科植物中提取的天然化合物,研究显示PEITC可抑制多种恶性肿瘤细胞的增殖、促进凋亡、诱导周期阻滞等,但对于其抑制肿瘤侵袭、转移方面的研究较少,目前尚无PEITC抑制卵巢癌侵袭、转移的相关报道。本课题研究了PEITC抑制卵巢癌细胞侵袭、转移功能及潜在的分子机制,并首次在卵巢癌动物模型中研究了PEITC抗卵巢癌侵袭、转移的作用,同时测定卵巢癌组织中CRM1和mTOR表达水平,以期寻找卵巢癌治疗的分子靶点,并寻求PEITC抑制卵巢癌转移的分子机制,为卵巢癌治疗提供新的有效的可选药物。目的:1.测定上皮性卵巢癌组织中CRM1和mTOR的表达水平,分析二者表达有无相关性,并分析二者与临床特征、预后之间的关系。2.探讨PEITC抑制卵巢癌细胞侵袭、转移能力的分子机制。方法:1.免疫组化方法测定40例上皮性卵巢癌组织和10例卵巢良性肿瘤组织中CRM1和mTOR的表达水平,分析二者之间有无相关性,并分析二者表达水平与卵巢癌分型、FIGO分期、病理分级等因素的相关性,应用Cox回归模型分析CRM1和mTOR表达与患者预后的关系;测定卵巢癌细胞系中CRM1和mTOR的转录和翻译水平,分析其是否可作为卵巢癌靶向治疗的靶点。2.表型研究:将5μM和10μM PEICT分别作用于卵巢癌细胞系SKOV3和HO8910,通过划痕愈合实验、Transwell迁移及侵袭实验验证细胞的侵袭、转移能力变化。将用荧光素酶标记的SKOV3细胞异种移植入裸鼠腹腔,建立动物模型,模拟人卵巢癌腹腔转移过程,并给予10μmol PEITC灌胃6周干预,通过活体成像实验观察腹腔转移瘤成瘤情况。3.机制研究:不同浓度PEICT作用于卵巢癌细胞系一定时间（24、48小时）后,测定细胞内CRM1、mTOR-STAT3信号通路相关蛋白表达水平（转录和翻译水平）及亚细胞分布改变（细胞免疫荧光法）,阐明PEITC抑制卵巢癌侵袭、转移的机制。结果:1.CRM1在上皮性卵巢癌组织中的表达较良性肿瘤组织显着升高,与肿瘤FIGO分期、卵巢癌分型、术后生存期相关;mTOR在上皮性卵巢癌组织中的表达较良性肿瘤组织显着升高,与肿瘤FIGO分期、卵巢癌分型、术前腹水有无癌细胞、术后生存期相关;CRM1和mTOR表达水平有相关性,相关系数r=0.418;COX回归模型分析显示影响上皮性卵巢癌术后生存期的因素有:FIGO分期、卵巢癌分型以及癌组织中mTOR表达水平,均为危险因素;CRM1和mTOR在卵巢癌细胞中表达升高,其中尤以HO8910和SKOV3中表达升高为着;2.PEITC抑制卵巢癌细胞系SKOV3和HO8910的增值、侵袭和转移能力,并呈浓度依赖性;动物体内实验显示PEITC抑制卵巢癌移植瘤的侵袭和转移能力;3.PEITC抑制卵巢癌细胞中CRM1和mTOR的转录和翻译水平,并可抑制CRM1的出核转运功能,使得货物蛋白mTOR聚集于核内;同时抑制mTOR-STAT3信号通路相关蛋白表达,执行蛋白MMP2和MMP9表达降低。结论:1.CRM1和mTOR在卵巢上皮癌中的表达升高,与肿瘤生存期相关,可做为卵巢癌药物治疗的分子靶点;2.PEITC可降低卵巢癌细胞中CRM1和mTOR表达,并可抑制卵巢癌细胞的侵袭、转移能力,可能的机制为PEITC抑制CRM1出核转运功能和抑制mTOR-STAT3信号通路。
二、34种待选药物诱变性预测及分子结构基础分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、34种待选药物诱变性预测及分子结构基础分析（论文提纲范文）
（2）针对生物小分子检测的SERS基底和荧光探针设计合成及应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 拉曼光谱简介 |
| 1.1.1 拉曼光谱的基本原理 |
| 1.1.2 表面增强拉曼光谱(SERS) |
| 1.1.3 SERS增强机制 |
| 1.1.4 Ag NPs SERS基底的简介 |
| 1.1.5 SERS技术的应用 |
| 1.2 荧光光谱法的简介 |
| 1.2.1 荧光分光光度法的基本原理 |
| 1.2.2 荧光探针 |
| 1.2.3 荧光的检测机理 |
| 1.2.4 荧光的应用 |
| 1.3 几种生物标志物的简介 |
| 1.3.1 谷胱甘肽(GSH)的检测 |
| 1.3.2 多巴胺(DA)的检测 |
| 1.3.3 人类蛋白血清(HSA)的简介 |
| 1.3.4 马兜铃酸(AAs)的简介 |
| 1.4 金属有机骨架(MOFs)的简介 |
| 1.4.1 MOFs的制备方法 |
| 1.4.2 MOFs的性质 |
| 1.4.3 MOFs的应用 |
| 1.5 本文主要研究内容 |
| 第2章 SERS和FLD双模式下对AAI的分析检测及其生物应用 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验仪器和药品试剂 |
| 2.2.2 样品制备 |
| 2.2.3 比色卡制备 |
| 2.2.4 CCK-8测试 |
| 2.2.5 细胞成像 |
| 2.2.6 实验方法 |
| 2.2.7 样品表征 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 AAI和AAT分子结构 |
| 2.3.2 理论计算 |
| 2.3.3 AAI和AAT光谱特性 |
| 2.3.4 Au@Ag NPs SERS基底的表征 |
| 2.3.5 AAI的SERS检测 |
| 2.3.6 血清中AAI的监测 |
| 2.3.7 Fe~(2+)与AAI的相互作用 |
| 2.3.8 实际样品中Fe~(2+)还原AAI反应的监测 |
| 2.3.9 细胞活性测试 |
| 2.4 小结 |
| 第3章 GSH代谢AAI毒性的分析检测及其生物应用 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验仪器和试剂 |
| 3.2.2 样品的制备 |
| 3.2.3 细胞毒性和成像 |
| 3.2.4 拉曼光谱实验方法 |
| 3.2.5 分子对接分析 |
| 3.2.6 样品表征 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 Ag@HSA NPs的表征 |
| 3.3.2 AAI与HAS的相互作用 |
| 3.3.3 AAI的SERS检测 |
| 3.3.4 AAI与GSH的相互作用 |
| 3.3.5 机理分析 |
| 3.3.6 AAI的代谢机理 |
| 3.3.7 细胞毒性实验 |
| 3.3.8 动物活体成像 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 Fe-MIL-88NH_2对Cys的分析检测及其生物应用 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验仪器和试剂 |
| 4.2.2 Fe-MIL-88NH_2的合成 |
| 4.2.3 荧光探针检测Cys |
| 4.2.4 CCK-8测试 |
| 4.2.5 细胞成像 |
| 4.2.6 比色卡制备 |
| 4.2.7 血清样品处理 |
| 4.2.8 样品表征 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 Fe-MIL-88NH_2的表征 |
| 4.3.2 Fe-MIL-88NH_2对Cys的线性和选择性 |
| 4.3.3 Fe-MIL-88NH_2与Cys的光谱性质 |
| 4.3.4 Fe-MIL-88NH_2检测Cys的机理 |
| 4.3.5 细胞毒性 |
| 4.3.6 实际样品中Cys的检测 |
| 4.4 小结 |
| 第5章 RhB@MOF-808探针用于多巴胺,Fe~(3+)的检测分析及其生物应用 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 实验仪器与试剂 |
| 5.2.2 RhB@MOF-808的合成 |
| 5.2.3 细胞培养 |
| 5.2.4 荧光探针检测DA和Fe~(3+) |
| 5.2.5 样品表征 |
| 5.3 结果于讨论 |
| 5.3.1 RhB@MOF-808的表征 |
| 5.3.2 分子逻辑门 |
| 5.3.3 细胞成像 |
| 5.4 小结 |
| 第6章 结果与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文及参加科研情况 |
| 致谢 |
（3）基于绿色化学理念下的油樟叶资源多级利用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 油樟起源和地理分布 |
| 1.2 油樟叶成分研究进展 |
| 1.2.1 精油 |
| 1.2.2 原花色素 |
| 1.2.3 其它成分 |
| 1.2.4 提取剩余物 |
| 1.3 植物精油的提取方法 |
| 1.3.1 传统提取方法 |
| 1.3.2 新型提取方法 |
| 1.3.3 酶预处理提取 |
| 1.3.4 酶在高固体系中的应用 |
| 1.4 植物精油缓释材料 |
| 1.4.1 植物精油缓释材料的用途 |
| 1.4.2 植物精油缓释材料在果蔬储藏中的应用 |
| 1.4.3 植物精油缓释材料的制备方法 |
| 1.4.4 杜仲胶(反式聚异戊二烯)作为缓释壁材的可行性 |
| 1.5 原花色素提取 |
| 1.5.1 传统提取方法 |
| 1.5.2 新型提取方法 |
| 1.5.3 提取溶剂 |
| 1.6 低聚原花色素作为生物还原剂的应用 |
| 1.6.1 纳米贵金属催化作用 |
| 1.6.2 低聚原花色素用于纳米贵金属制备 |
| 1.6.3 连续流微管反应 |
| 1.7 高聚原花色素作为染料吸附材料的应用 |
| 1.7.1 染料水污染处理现状 |
| 1.7.2 天然有机吸附材料在染料废水处理中的应用 |
| 1.7.3 磁稳定床及磁性生物吸附剂 |
| 1.8 绿色清洁化学过程 |
| 1.9 研究背景内容及意义 |
| 1.9.1 研究背景 |
| 1.9.2 研究内容 |
| 1.9.3 研究意义 |
| 2 高固体系辅助酶解预处理及油樟精油微波法制备 |
| 2.1 实验材料与仪器 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.1.3 实验仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 酶活力测定 |
| 2.2.2 柱前衍生化测定油樟叶细胞壁多糖的糖基结构 |
| 2.2.3 高固体系酶解预处理油樟精油微波法制备 |
| 2.2.4 实验优化设计 |
| 2.2.5 GC-MS分析油樟精油组成 |
| 2.2.6 提取动力学分析 |
| 2.2.7 混合酶回收 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 单因素结果分析 |
| 2.3.2 PBD筛选影响显着因素 |
| 2.3.3 BBD优化最佳条件 |
| 2.3.4 验证实验 |
| 2.3.5 酶的回收利用 |
| 2.3.6 提取动力学分析 |
| 2.3.7 GC-MS精油成分分析 |
| 2.4 本章小结 |
| 3 杜仲胶-精油缓释颗粒的制备、表征及控释效果 |
| 3.1 实验材料和仪器 |
| 3.1.1 实验材料 |
| 3.1.2 实验试剂 |
| 3.1.3 实验仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 杜仲胶-油樟精油缓释颗粒制备 |
| 3.2.2 油樟精油GC-MS成分分析 |
| 3.2.3 1,8-桉叶素标准曲线绘制 |
| 3.2.4 缓释颗粒物化性能分析 |
| 3.2.5 缓释颗粒表征 |
| 3.2.6 缓释效果分析 |
| 3.2.7 缓释颗粒果蔬储藏中的应用 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 精油成分GC-MS分析 |
| 3.3.2 缓释颗粒物理参数分析 |
| 3.3.3 缓释颗粒表征 |
| 3.3.4 缓释特性 |
| 3.3.5 缓释颗粒在果蔬储藏中的应用 |
| 3.4 本章小结 |
| 4 氨基酸酯离子液体微波提取油樟低聚和高聚原花色素 |
| 4.1 实验材料与仪器 |
| 4.1.1 实验材料 |
| 4.1.2 实验试剂 |
| 4.1.3 实验仪器 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 氨基酸酯离子液体的制备 |
| 4.2.2 离子液体表征 |
| 4.2.3 离子液体提取油樟叶原花色素 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 离子液体表征 |
| 4.3.2 影响因素分析 |
| 4.3.3 不同功率下的提取动力学分析 |
| 4.3.4 不同提取方法下的提取动力学比较 |
| 4.4 原花色素分级和聚合度分析 |
| 4.5 本章小结 |
| 5 低聚原花色素为还原剂超声场连续流动微管反应制备纳米钯 |
| 5.1 实验材料与仪器 |
| 5.1.1 实验材料 |
| 5.1.2 实验试剂 |
| 5.1.3 实验仪器 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 超声场连续流动微管反应装置 |
| 5.2.2 超声场连续流动微管反应制备纳米钯 |
| 5.2.3 钯离子转化率的定量测定 |
| 5.2.4 纳米钯制备影响因素分析 |
| 5.2.5 超声连续制备纳米钯的表征 |
| 5.2.6 纳米钯光催化降解染料特性 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 制备纳米钯的影响因素分析 |
| 5.3.2 纳米钯制备机理分析 |
| 5.3.3 制备所得纳米钯的表征 |
| 5.3.4 纳米钯光催化降解染料效果分析 |
| 5.3.5 纳米钯光催化降解染料机理分析 |
| 5.4 本章小结 |
| 6 高聚原花色素对染料的吸附作用 |
| 6.1 实验材料与仪器 |
| 6.1.1 实验材料 |
| 6.1.2 实验试剂 |
| 6.1.3 实验仪器 |
| 6.2 实验方法 |
| 6.2.1 高聚原花色素吸附染料影响因素分析 |
| 6.2.2 吸附过程分析 |
| 6.2.3 吸附前后高聚原花色素表征 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 影响因素分析 |
| 6.3.2 吸附过程分析 |
| 6.3.3 PPC吸附前后表征 |
| 6.3.4 吸附机理分析 |
| 6.4 本章小结 |
| 7 油樟叶提取剩余物的磁修饰及对染料的吸附作用 |
| 7.1 实验材料与仪器 |
| 7.1.1 实验材料 |
| 7.1.2 实验试剂 |
| 7.1.3 实验仪器 |
| 7.2 实验方法 |
| 7.2.1 磁修饰油樟叶提取剩余物的制备过程 |
| 7.2.2 磁修饰油樟叶提取剩余物的表征 |
| 7.2.3 气液固磁稳定床冷模实验 |
| 7.2.4 MSFB实验操作 |
| 7.2.5 磁性吸附剂的回收及重复利用 |
| 7.3 结果与讨论 |
| 7.3.1 静态吸附过程 |
| 7.3.2 吸附等温线 |
| 7.3.3 吸附动力学 |
| 7.3.4 吸附过程热力学分析 |
| 7.3.5 动态吸附过程 |
| 7.3.6 磁修饰油樟叶提取剩余物表征 |
| 7.3.7 磁修饰油樟叶提取剩余物的回收及重复利用 |
| 7.4 本章小结 |
| 结论 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
（4）甜菊糖苷的体外代谢及生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 专业词汇缩写 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 甜叶菊的的化学成分 |
| 1.3 甜菊糖苷的药代动力学 |
| 1.3.1 吸收 |
| 1.3.2 分布 |
| 1.3.3 代谢 |
| 1.3.4 排泄 |
| 1.4 甜菊糖苷的安全性 |
| 1.4.1 急性及亚急性毒性 |
| 1.4.2 慢性毒性和致癌毒性 |
| 1.4.3 遗传毒性 |
| 1.4.4 生殖与发育毒性 |
| 1.5 甜菊糖苷的生物活性 |
| 1.5.1 降血糖作用 |
| 1.5.2 抗癌活性 |
| 1.5.3 降血压作用 |
| 1.5.4 其它药理活性 |
| 1.6 本研究的目的意义及主要内容 |
| 第二章 甜菊糖苷的体外代谢及分子模拟 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与仪器 |
| 2.3 试验方法 |
| 2.3.1 溶液的配制 |
| 2.3.2 甜菊醇葡萄糖醛酸结合反应 |
| 2.3.3 甜菊醇葡萄糖醛酸结合反应的动力学参数 |
| 2.3.4 肝清除率的测定 |
| 2.3.5 其它化学物质对甜菊醇葡萄糖醛酸结合反应的影响 |
| 2.3.6 分子对接 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 甜菊醇醛酸化反应产物的分析 |
| 2.4.2 甜菊醇葡萄糖醛酸结合酶促反应动力学 |
| 2.4.3 其它化学物质对甜菊醇葡萄糖醛酸结合反应的影响 |
| 2.4.4 甜菊醇与UGT2B7结合位点 |
| 2.4.5 甜菊醇与UGT2B7结合位能 |
| 2.4.6 甜菊醇与UGT2B7结合模型 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 甜菊糖苷的细胞毒性及靶点预测 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料与仪器 |
| 3.3 试验方法 |
| 3.3.1 溶液的配制 |
| 3.3.2 酶活测定 |
| 3.3.3 甜菊糖苷酶水解产物的制备及分析 |
| 3.3.4 细胞培养 |
| 3.3.5 MTT测细胞毒性 |
| 3.3.6 靶点预测 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 甜菊糖苷酶水解产物的制备及表征 |
| 3.4.2 甜菊糖苷的细胞毒性 |
| 3.4.3 甜菊糖苷苷元甜菊醇的二维构象靶点预测 |
| 3.4.4 甜菊醇的三维构象靶点预测 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 甜菊糖苷的降血糖活性 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 材料与仪器 |
| 4.3 试验方法 |
| 4.3.1 动物建模 |
| 4.3.2 动物分组 |
| 4.3.3 血液指标 |
| 4.3.4 小鼠胰岛素测定 |
| 4.3.5 口服糖耐量测定 |
| 4.3.6 肝组织氧化应激检测 |
| 4.3.7 ~(18)F-FDG小动物正电子发射计算机断层显像 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 小鼠生理指标 |
| 4.4.2 口服糖耐量 |
| 4.4.3 胰岛素水平 |
| 4.4.4 甜菊糖苷对STZ诱导的糖尿病小鼠血脂水平的影响 |
| 4.4.5 甜菊糖苷改善糖尿病小鼠的氧化应激 |
| 4.4.6 ~(18)F-FDG小动物正电子发射计算机断层扫描 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 甜菊醇的抑癌活性 |
| 5.1 前言 |
| 5.2 材料与仪器 |
| 5.3 试验方法 |
| 5.3.1 溶液的配制 |
| 5.3.2 细胞培养 |
| 5.3.3 MTT测细胞毒性 |
| 5.3.4 平板克隆实验 |
| 5.3.5 细胞周期测定 |
| 5.3.6 Hoechst 33342染色检测细胞凋亡 |
| 5.3.7 JC-1线粒体膜电位检测 |
| 5.3.8 Annexin V/PI法检测细胞凋亡率 |
| 5.3.9 Western Blot蛋白质免疫印迹 |
| 5.3.10 microRNA芯片分析 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.4.1 甜菊醇对肝癌细胞的抑制作用 |
| 5.4.2 甜菊醇对消化道癌细胞的抑制作用 |
| 5.4.3 甜菊醇对骨肉瘤细胞的抑制作用 |
| 5.5 本章小结 |
| 全文总结 |
| 展望 |
| 创新点 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 攻读博士学位期间发表论文及科研成果 |
（5）流感病毒神经氨酸酶抑制剂的虚拟筛选与有机化合物毒性预测方法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 选题背景及研究意义 |
| 1.1.1 选题背景 |
| 1.1.2 研究意义 |
| 1.2 研究思路与主要内容 |
| 1.2.1 研究思路 |
| 1.2.2 主要内容 |
| 1.3 主要创新点和尚待研究的问题 |
| 1.3.1 主要创新点 |
| 1.3.2 尚待研究的问题 |
| 第2章 国内外文献综述 |
| 2.1 机器学习方法概况 |
| 2.1.1 支持向量机 |
| 2.1.2 随机森林 |
| 2.1.3 梯度提升 |
| 2.1.4 集成学习 |
| 2.2 计算机辅助药物设计 |
| 2.3 基于配体的虚拟筛选 |
| 2.3.1 药效团模型 |
| 2.3.2 定量构效关系(QSAR) |
| 2.3.3 机器学习方法在QSAR建模中的应用 |
| 2.4 基于结构的虚拟筛选 |
| 2.4.1 基于结构的虚拟筛选的基本过程 |
| 2.4.2 分子对接中的打分函数 |
| 2.4.3 基于机器学习的打分函数 |
| 2.5 流感病毒神经氨酸酶抑制剂研究概况 |
| 2.5.1 神经氨酸酶作为流感病毒药物靶点 |
| 2.5.2 流感病毒神经氨酸酶抑制剂的虚拟筛选 |
| 2.6 有机化合物毒性预测 |
| 2.6.1 有机化合物致癌性预测 |
| 2.6.2 有机化合物致突变性预测 |
| 2.6.3 有机化合物肝毒性预测 |
| 第3章 流感病毒神经氨酸酶特异性打分函数的开发及在虚拟筛选中的应用 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验数据收集 |
| 3.2.1 打分函数训练数据集 |
| 3.2.2 神经氨酸酶抑制剂数据集 |
| 3.2.3 分子对接测试数据集 |
| 3.3 打分函数的建立与应用方法 |
| 3.3.1 打分函数的建立 |
| 3.3.2 分子对接 |
| 3.3.3 使用分子对接软件和RF-NA-Score的虚拟筛选策略 |
| 3.3.4 使用最佳虚拟筛选策略筛选SPECS数据库 |
| 3.3.5 神经氨酸酶抑制实验 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 基于随机森林的打分函数性能评价 |
| 3.4.2 验证分子对接软件的准确性 |
| 3.4.3 RF-NA-Score在神经氨酸酶抑制剂虚拟筛选中的效率 |
| 3.4.5 SPECS数据库的筛选 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 基于集成学习方法的group2神经氨酸酶抑制剂定量构效关系模型 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验数据收集 |
| 4.3 模型构建与评估方法 |
| 4.3.1 分子指纹和分子描述符的计算 |
| 4.3.2 特征选择 |
| 4.3.3 基于机器学习的流感病毒神经氨酸酶抑制剂QSAR模型构建方法 |
| 4.3.4 基于集成学习方法的group2神经氨酸酶抑制剂QSAR模型构建方法 |
| 4.3.5 模型性能评估 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 基于机器学习的流感病毒神经氨酸酶抑制剂QSAR模型 |
| 4.4.2 特征选择方法提升模型准确性 |
| 4.4.3 神经氨酸酶抑制剂相关的分子描述符 |
| 4.4.4 基于集成学习方法的group2神经氨酸酶抑制剂QSAR模型 |
| 4.5 本章小结 |
| 第5章 基于集成学习方法构建有机化合物致癌性预测模型 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验数据收集 |
| 5.3 模型构建与评估方法 |
| 5.3.1 分子指纹的计算 |
| 5.3.2 特征选择 |
| 5.3.3 模型构建 |
| 5.3.4 模型性能评估 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.4.1 数据集分析 |
| 5.4.2 基分类器的性能 |
| 5.4.3 集成模型的性能 |
| 5.4.4 基于文献报道的方法的比较 |
| 5.4.5 样本量大小对集成模型性能的影响 |
| 5.4.6 化合物致癌性相关的结构特征 |
| 5.4.7 案例研究：发现药物中的潜在致癌物 |
| 5.4.8 化合物致癌性预测服务器的建立 |
| 5.5 本章小结 |
| 第6章 基于集成学习方法构建有机化合物致突变性预测模型 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 实验数据收集 |
| 6.3 模型构建与评估方法 |
| 6.3.1 分子指纹的计算 |
| 6.3.2 特征选择 |
| 6.3.3 模型构建 |
| 6.3.4 模型性能评估 |
| 6.4 结果与讨论 |
| 6.4.1 特征选择 |
| 6.4.2 基分类器预测性能 |
| 6.4.3 集成模型的预测性能 |
| 6.4.4 化合物致突变性相关的结构特征 |
| 6.4.5 化合物致突变性预测服务器 |
| 6.5 本章小结 |
| 第7章 基于集成学习方法构建有机化合物肝毒性预测模型 |
| 7.1 引言 |
| 7.2 实验数据收集 |
| 7.3 模型构建与评估方法 |
| 7.3.1 分子指纹的计算 |
| 7.3.2 特征选择 |
| 7.3.3 模型构建 |
| 7.3.4 模型性能评估 |
| 7.4 结果与讨论 |
| 7.4.1 基分类器预测性能 |
| 7.4.2 集成模型的预测性能 |
| 7.4.3 基于文献报道的模型的比较 |
| 7.4.4 化合物肝毒性相关的结构特征 |
| 7.4.5 化合物肝毒性预测服务器 |
| 7.5 本章小结 |
| 第8章 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文及取得的科研成果 |
| 致谢 |
（6）化学计量学辅助高阶仪器用于复杂体系目标和非目标分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 现代分析化学面临的机遇与挑战 |
| 1.2 化学计量学概论 |
| 1.3 复杂体系高阶仪器数据的定量解析方法 |
| 1.3.1 高阶仪器响应数据的结构 |
| 1.3.2 零阶仪器数据的解析 |
| 1.3.3 一阶仪器数据的解析 |
| 1.3.4 二阶仪器数据的解析 |
| 1.3.5 三阶仪器数据的解析 |
| 1.3.6 四阶和更高阶仪器数据的解析 |
| 1.4 本论文的选题意义及主要的研究内容 |
| 第2章 基于光化学衍生增强的激发-发射矩阵荧光数据三线性建模测定食品中黄曲霉毒素 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 理论部分 |
| 2.2.1 三线性组分模型 |
| 2.2.2 自加权交替归一残差拟合(SWANRF)算法 |
| 2.2.3 软件及程序 |
| 2.3 实验部分 |
| 2.3.1 试剂及仪器 |
| 2.3.2 标准溶液 |
| 2.3.3 样品预处理 |
| 2.3.4 光化学衍生(PD) |
| 2.3.5 数据获取(DAQ) |
| 2.3.6 IAC纯化结合LC-MS分析 |
| 2.3.7 安全注意事项 |
| 2.4 结果和讨论 |
| 2.4.1 消除非三线性因素 |
| 2.4.2 SWANRF算法分解三线性组分模型 |
| 2.4.3 分析品质因子(FOMs) |
| 2.4.4 IAC纯化结合LC-MS方法的验证分析 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 三线性建模高效液相色谱-二极管阵列检测测定中药长春花和人体血清样中长春花生物碱 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 试剂与溶液 |
| 3.2.2 实验仪器及色谱条件 |
| 3.2.3 样品预处理 |
| 3.2.4 数据采集(DAQ)和软件 |
| 3.2.5 传统的HPLC方法验证 |
| 3.3 理论部分 |
| 3.3.1 三线性组分模型 |
| 3.3.2 交替三线性分解(ATLD)算法 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 色谱条件的优化 |
| 3.4.2 二阶校正方法的应用 |
| 3.4.3 分析品质因子(FOMs) |
| 3.4.4 与传统的HPLC方法的比较 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 化学计量学辅助HPLC-DAD快速测定葡萄酒中酚类含量及其年份鉴定 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 试剂和溶液 |
| 4.2.2 标准溶液 |
| 4.2.3 样品预处理 |
| 4.2.4 校准样和预测样 |
| 4.2.5 HPLC-DAD检测 |
| 4.2.6 软件和程序 |
| 4.3 理论部分 |
| 4.3.1 二阶校正的三线性组分模型 |
| 4.3.2 交替三线性分解(ATLD)算法 |
| 4.4 结果和讨论 |
| 4.4.1 色谱条件的优化 |
| 4.4.2 三线性组分建模用于定量分析 |
| 4.4.3 方法验证 |
| 4.4.4 LC-MS/MS方法验证 |
| 4.4.5 PCA-LDA认证葡萄酒的酿造年份 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 化学计量学增强的液相色谱-全扫描质谱法用于去干扰地测定复杂谷物样本中多类霉毒素 |
| 5.1 前言 |
| 5.2 材料与方法 |
| 5.2.1 化学试剂 |
| 5.2.2 标准溶液配置 |
| 5.2.3 样本制备 |
| 5.2.4 LC-MS分析 |
| 5.2.5 安全准则 |
| 5.3 理论部分 |
| 5.3.1 三线性组分模型 |
| 5.3.2 交替三线性分解(ATLD)算法 |
| 5.3.3 软件和程序 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.4.1 LC-MS条件优化 |
| 5.4.2 样本预处理条件优化 |
| 5.4.3 应用二阶校正算法 |
| 5.4.4 方法验证 |
| 5.4.5 LC-MS/MS验证 |
| 5.4.6 真实样本 |
| 5.5 小结 |
| 第6章 化学计量学解析HPLC-DAD全息指纹图谱的模式识别用于蜂胶品种的鉴别 |
| 6.1 前言 |
| 6.2 理论部分 |
| 6.2.1 三线性组分模型 |
| 6.2.2 ATLD方法分解三线性组分模型 |
| 6.2.3 一维高分辨率指纹图谱的重构 |
| 6.3 实验部分 |
| 6.3.1 模拟数据 |
| 6.3.2 实际数据 |
| 6.4 结果与讨论 |
| 6.4.1 模拟数据的解析 |
| 6.4.2 实际数据的解析 |
| 6.4.3 不同品种蜂胶的鉴别 |
| 6.5 小结 |
| 第7章 化学计量学辅助的液相色谱-全扫描质谱用于动态复杂体系中活性成分的非目标筛选 |
| 7.1 前言 |
| 7.2 理论部分 |
| 7.2.1 三线性组分模型 |
| 7.2.2 ATLD方法分解三线性组分模型 |
| 7.2.3 软件和数据预处理 |
| 7.3 实验部分 |
| 7.3.1 模拟数据 |
| 7.3.2 实际数据 |
| 7.4 结果与讨论 |
| 7.4.1 模拟数据的解析 |
| 7.4.2 实际数据的解析及活性成分的筛选 |
| 7.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录A 攻读学位期间发表及完成的学术论文 |
| 附录B 攻读学位期间发表的会议论文及获奖 |
| 附录C 攻读学位期间参与的科研项目 |
| 致谢 |
（7）氨基醇类化合物对细粒棘球蚴的药效评价以及作用靶点的初步鉴定（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1 棘球蚴棘球蚴病研究概况 |
| 1.1 棘球蚴的分类 |
| 1.2 棘球蚴病的流行现状 |
| 1.3 棘球绦虫的生活史及致病机制 |
| 1.3.1 细粒棘球绦虫的生活史及致病机制 |
| 1.3.2 多房棘球绦虫的生活史及致病机制 |
| 1.4 棘球蚴病的治疗现状 |
| 1.4.1 细粒棘球蚴病的治疗现状 |
| 1.4.2 多房棘球蚴病的治疗现状 |
| 2 棘球蚴病药物研究现状 |
| 3 棘球蚴病药物靶点研究进展 |
| 4 确定药物靶点常用技术手段 |
| 4.1 生物信息学预测分析 |
| 4.1.1 同源性搜索 |
| 4.1.2 分子对接 |
| 4.1.3 反向分子对接 |
| 4.2 基因水平差异 |
| 4.3 反义RNA技术 |
| 5 课题研究意义、前期基础及课题来源 |
| 5.1 研究意义 |
| 5.2 前期基础 |
| 5.3 课题来源 |
| 5.4 总体研究方案 |
| 参考文献 |
| 第一部分 抗细粒棘球蚴药物体外高通量筛选模型的建立及评价 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 实验试剂及耗材 |
| 2.2 实验仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 原头节体外培养及细粒棘球蚴感染动物模型的建立 |
| 2.3.2 生发层细胞的分离、培养和传代 |
| 2.3.3 棘球蚴种属鉴定 |
| 2.3.4 原头节高通量药物筛选方法的建立 |
| 2.3.5 生发层细胞高通量药物筛选方法的建立 |
| 2.3.6 体内药物治疗方案及观察指标 |
| 2.3.7 实验动物伦理学 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 细粒棘球蚴种属确定 |
| 2.4.2 体外培养的原头节及培养条件的优化 |
| 2.4.3 生发层细胞体外培养模型的建立以及鉴定 |
| 2.4.4 细粒棘球蚴体外筛选模型的验证 |
| 2.5 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 氨基醇类化合物对棘球蚴的效果评价、类药性分析及毒性研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 实验试剂及耗材 |
| 2.2 实验仪器 |
| 2.3 计算平台 |
| 2.4 实验方法 |
| 2.4.1 药物初筛 |
| 2.4.2 有效药物LC_(50)及IC_(50)的测定 |
| 2.4.3 类药性分析 |
| 2.4.4 毒性研究 |
| 2.5 实验结果 |
| 2.5.1 氨基醇类化合物初筛结果 |
| 2.5.2 有效氨基醇类化合物LC_(50)及IC_(50)测定结果 |
| 2.5.3 类药性分析结果 |
| 2.5.4 毒性研究结果 |
| 2.6 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 基于氨基醇类化合物的药效团模型建立及虚拟筛选 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 计算平台 |
| 2.2 数据库 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 建立药效团模型 |
| 2.3.2 虚拟筛选 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 药效团模型结果 |
| 2.4.2 虚拟筛选结果 |
| 2.5 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四部分 氨基醇类化合物的抗棘球蚴药物靶点预测及筛选 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 计算平台 |
| 2.2 实验试剂及耗材 |
| 2.3 实验仪器 |
| 2.4 实验方法 |
| 2.4.1 反向分子对接预测药物靶点 |
| 2.4.2 反向分子对接结果分析及筛选 |
| 2.4.3 序列比对 |
| 2.4.4 同源建模 |
| 2.4.5 分子对接 |
| 2.4.6 甲氟喹对候选药物靶点的体外作用效果 |
| 2.5 实验结果 |
| 2.5.1 药物靶点筛选流程 |
| 2.5.2 体外甲氟喹同候选靶点蛋白的相互作用 |
| 2.6 讨论 |
| 参考文献 |
| 结论和展望 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 攻读博士学位期间发表文章及专利目录 |
| 发表文章及专利 |
（8）兰炭的改性及其对废水中染料的吸附性能研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 引言 |
| 1.1 废水中有机物的危害及处理技术 |
| 1.1.1 染料废水简介及危害 |
| 1.1.2 有机废水的处理技术 |
| 1.2 改性兰炭及其在吸附领域的应用 |
| 1.2.1 兰炭简介 |
| 1.2.2 兰炭的改性技术及其吸附性能的研究现状 |
| 1.3 固-液界面吸附基本理论 |
| 1.3.1 吸附基本概念 |
| 1.3.2 吸附机理 |
| 1.4 研究内容及意义 |
| 1.5 拟解决的问题和预期效果 |
| 第二章 兰炭的改性及其对甲基橙的吸附性能研究 |
| 2.1 实验部分 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 实验原料和药品 |
| 2.1.3 兰炭的改性实验 |
| 2.1.4 甲基橙的浓度测定 |
| 2.1.5 吸附实验 |
| 2.2 结果与讨论 |
| 2.2.1 兰炭改性方法及工艺的研究 |
| 2.2.2 兰炭末改性前后性能与表征 |
| 2.2.3 改性兰炭对甲基橙的吸附热力学研究 |
| 2.2.4 改性兰炭对甲基橙的吸附动力学研究 |
| 2.3 本章小结 |
| 第三章 兰炭的改性及其对亚甲基蓝的吸附性能研究 |
| 3.1 实验部分 |
| 3.1.1 实验仪器 |
| 3.1.2 实验原料和药品 |
| 3.1.3 亚甲基蓝的分析方法 |
| 3.1.4 不同改性剂改性兰炭对亚甲基蓝吸附量的影响 |
| 3.1.5 部分析因实验筛选硝酸改性法显着因子 |
| 3.2 本章小结 |
| 第四章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间的学术活动及成果情况 |
（9）差异甲基化分析和抗癌药物敏感性预测中的计算模型（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 肿瘤细胞纯度估计和差异甲基化分析概述 |
| 1.2 药物敏感性预测概述 |
| 1.3 本文结构安排 |
| 第2章 基于DNA甲基化芯片数据的肿瘤纯度估计模型及差异甲基化分析 |
| 2.1 研究背景与数据材料 |
| 2.2 肿瘤-正常样本甲基化水平分布差异分析 |
| 2.3 肿瘤纯度估计模型与结果 |
| 2.3.1 肿瘤纯度估计模型 |
| 2.3.2 模型结果 |
| 2.4 差异甲基化区域估计模型与结果 |
| 2.4.1 考虑肿瘤细胞纯度的差异甲基化估计模型 |
| 2.4.2 模型结果 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 抗癌药物敏感性预测的双层网络模型 |
| 3.1 数据与材料 |
| 3.1.1 CCLE数据库 |
| 3.1.2 CGP数据库 |
| 3.1.3 CCLE与CGP数据一致性 |
| 3.1.4 PubChem数据库 |
| 3.1.5 数据预处理 |
| 3.2 细胞系和药物相似性与药物反应的关系分析 |
| 3.3 药物-细胞系双层网络的构建 |
| 3.4 药物敏感性预测的局部加权模型 |
| 3.5 药物敏感性预测模型参数的确定 |
| 3.6 模型结果 |
| 3.6.1 CCLE与CGP交叉验证结果 |
| 3.6.2 CGP中缺失数据的补充 |
| 3.7 本章小结 |
| 第4章 结论与展望 |
| 4.1 结论 |
| 4.2 课题展望 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（10）PEITC经核输出蛋白和mTOR-STAT3信号通路介导的抑制卵巢癌侵袭、转移的机制研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分：CRM1和mTOR在卵巢上皮癌组织以及卵巢癌细胞系中的表达及意义 |
| 1. 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 主要仪器 |
| 1.3 常用试剂 |
| 1.4 主要试剂配制 |
| 1.5 免疫组织化学实验 |
| 1.6 实时定量荧光RT-PCR实验 |
| 1.7 蛋白免疫印迹实验 |
| 1.8 统计学设计 |
| 2. 结果 |
| 2.1 CRM1和mTOR在卵巢癌组织中的表达升高 |
| 2.2 CRM1和mTOR在卵巢癌细胞中表达升高 |
| 3. 讨论 |
| 4. 小结 |
| 第二部分：PEITC抑制卵巢癌侵袭、转移的表型研究（体外、体内实验） |
| 1. 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 主要仪器 |
| 1.3 主要试剂 |
| 1.4 主要试剂配制方法 |
| 1.5 增殖抑制实验（CCK-8法） |
| 1.6 迁移及侵袭实验 |
| 1.7 裸鼠移植瘤实验 |
| 1.8 统计学设计 |
| 2. 结果 |
| 2.1 PEITC抑制卵巢癌细胞增殖活性 |
| 2.2 PEITC抑制卵巢癌细胞的迁移、侵袭能力（体外实验） |
| 2.3 PEITC抑制卵巢癌细胞的迁移、侵袭能力（体内实验） |
| 3. 讨论 |
| 4. 小结 |
| 第三部分：PEITC抑制卵巢癌细胞侵袭、转移的分子机制 |
| 1. 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 主要仪器 |
| 1.3 主要试剂及耗材 |
| 1.4 主要试剂配制 |
| 1.5 细胞操作实验 |
| 1.6 实时定量荧光RT-PCR实验 |
| 1.7 细胞免疫荧光实验 |
| 1.8 核质蛋白分离提取 |
| 1.9 蛋白免疫印迹实验 |
| 1.10 统计学设计 |
| 2. 结果 |
| 2.1 PEITC抑制卵巢癌细胞CRM1的出核转运功能 |
| 2.2 PEITC抑制卵巢癌细胞CRM1和mTOR的转录 |
| 2.3 PIETC抑制卵巢癌细胞mTOR-STAT3信号通路 |
| 3. 讨论 |
| 4. 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 导师评阅表 |
四、34种待选药物诱变性预测及分子结构基础分析（论文参考文献）
- [1]食品药品接触材料中迁移物的非靶向筛查及风险评估[D]. 马鑫. 北京化工大学, 2021
- [2]针对生物小分子检测的SERS基底和荧光探针设计合成及应用[D]. 高策. 辽宁大学, 2021
- [3]基于绿色化学理念下的油樟叶资源多级利用研究[D]. 魏梦霞. 东北林业大学, 2020(01)
- [4]甜菊糖苷的体外代谢及生物活性研究[D]. 陈俊名. 江南大学, 2019(11)
- [5]流感病毒神经氨酸酶抑制剂的虚拟筛选与有机化合物毒性预测方法研究[D]. 张力. 辽宁大学, 2017(02)
- [6]化学计量学辅助高阶仪器用于复杂体系目标和非目标分析[D]. 刘志. 湖南大学, 2017(06)
- [7]氨基醇类化合物对细粒棘球蚴的药效评价以及作用靶点的初步鉴定[D]. 刘丛珊. 中国疾病预防控制中心, 2016(02)
- [8]兰炭的改性及其对废水中染料的吸附性能研究[D]. 时文. 合肥工业大学, 2016(02)
- [9]差异甲基化分析和抗癌药物敏感性预测中的计算模型[D]. 张乃千. 上海师范大学, 2016(02)
- [10]PEITC经核输出蛋白和mTOR-STAT3信号通路介导的抑制卵巢癌侵袭、转移的机制研究[D]. 邵文裕. 新疆医科大学, 2015(08)