一、dl—喜树碱的全合成（论文文献综述）
陈梦涵,杨鸣华,孔令义[1]（2016）在《喜树碱类药物的研究与开发》文中进行了进一步梳理喜树碱是从中药喜树中分离得到的单体成分,作为世界上第三大植物抗癌药,喜树碱及其多种衍生物是临床常用的广谱抗癌药物。自20世纪70年代发现喜树碱后,科学家们对喜树碱类化合物的构效关系、结构修饰、药效药理等方面开展了大量研究工作,并开发出拓扑替康、依立替康、贝洛替康等喜树碱类抗癌药。直到40多年后的今天,科学家们对于喜树碱类药物的研究依然活跃,对其生物合成、新剂型开发等方面的关注也成为研究的新方向。作为源于中药单体成分而开发成药的成功典范,喜树碱类化合物的研发历程对我们当前开发中药单体活性成分新药无疑是有益的借鉴。本文对喜树碱类药物的研发及其新进展进行综述,与同行一起回顾喜树碱的开发历程和相关研究,以期对源于中药的新药开发带来一些思考。
马海军[2]（2020）在《氟代喜树碱衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性评价》文中提出喜树碱是来源于天然产物具有优异抗肿瘤活性的小分子化合物。喜树碱及其衍生物作为TopoⅠ特异性抑制剂,是抗肿瘤药物研发关注的热点。由于喜树碱水溶性差以及生理条件下的毒性因此不能直接应用于临床,经过结构改造得到的衍生物伊立替康、拓扑替康、贝洛替康已成功用于对结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌等的治疗,也有十多个处于临床研究阶段的药物。氟原子因其特殊的性质受到重视,本课题组前期通过E环脱氧氟代反应在喜树碱21位成功引入氟原子,得到以化合物11（见第一章）为代表的一类高活性氟代喜树碱衍生物,其稳定性得到增强,毒性减小。然而,其水溶性问题未得到解决。氨基甲酸酯片段在药物研发中有广泛应用,目前已有喜树碱10位氨基甲酸酯类衍生物的研究报道,但氟喜树碱类20位相关研究未见进展。本课题为解决化合物11的溶解性问题在20位设计合成出11个氨基甲酸酯类衍生物,对所合成化合物进行了HCT116和T24体外抗增殖活性以及TopoⅠ抑制活性测试,发现尤其是化合物a7值得进一步研究,稳定性研究显示a7稳定性高!通过Mannich反应在喜树碱进行结构修饰,已成功开发出水溶性喜树碱类衍生物拓扑替康,目前用于实体瘤的治疗。因此,我们应用Mannich反应为增强水溶性在21S-氟代-10-羟基喜树碱A环引入含氮基团,合成7个化合物。目前,这些化合物的抗增殖活性正在进行中。同时,本文对喜树碱衍生物研究进展等进行了综述。
缪震元[3]（2006）在《高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂抗肿瘤药物的设计、全合成与活性研究》文中研究说明喜树碱及其衍生物是最重要的一类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,对多种肿瘤细胞株在体内外均显示了很强的活性,已有3个药物先后上市。近年来喜树碱研究的一个杰出的成果就是E环由β-羟基七元内酯环取代喜树碱的α-羟基六元内酯环得到的高喜树碱。高喜树碱不仅活性远优于喜树碱,而且显着改善了喜树碱的缺点。 在国家自然科学基金（No.30371689）的资助下,以我们课题组设计的一条收率高、易衍生化、成本低的全合成路线为基础,设计合成了三大类53个具有自主知识产权的高喜树碱类化合物。体外细胞毒活性测试结果显示22个化合物高于拓扑替康,其中部分化合物在体内对小鼠Lewis肺癌和C26肠癌具有明显的肿瘤抑制作用。利用计算机辅助药物设计技术建立了具有较强预测能力的CoMFA和CoMSIA模型,其交叉相关系数q2值分别为0.703和0.717。
蔡俊超,殷孟光,闵爱珠,冯大为,张薛鑫[4]（1981）在《dl-10-羟基喜树碱及dl-10-甲氧基喜树碱的全合成》文中研究指明本文详细报道以1′,2′,3′,5′-四氢-5′-氧代-6′-氰基-7′（1-乙氧羰基）丙基-螺（1,3-二恶茂烷-2,1′- 吲嗪）为原料,经6步及5步反应合成dl-10-羟基喜树碱及dl-10-甲氧基喜树碱的方法。合成产品与天然生物碱的薄板层析、紫外光谱、核磁共振谱和质谱均一致。dl-10-羟基喜树碱正在临床试用中。
杨松[5]（2004）在《新型高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的设计、全合成与抗肿瘤活性研究》文中指出恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的第二位疾病杀手，肿瘤引起的死亡率仅次于心血管疾病。要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生、发展的机制入手，研究作用新机制，寻找作用新靶点，才能取得突破性进展。DNA拓扑异构酶Ⅰ（Topo Ⅰ）正是这样的靶点。 Topo Ⅰ是细胞生存的必需酶，参与DNA的复制、翻译、重组和修复的多个过程，在肿瘤细胞中的含量要明显高于正常细胞，因此特异性的Topo Ⅰ抑制剂具有较好的选择性。喜树碱（CPT）类化合物是研究最多，也是目前唯一有药物上市的Topo Ⅰ抑制剂。喜树碱衍生物已经与紫杉醇和维甲酸类化合物一起被誉为20世纪90年代抗肿瘤药物的三大发现。但是，喜树碱的六元α—羟基内酯环在体内易水解，且存在毒性较大、具有种属差异等不足。高喜树碱（hCPT）是近年来刚刚出现的一类CPT类似物，其特征是将α—羟基内酯环改造成七元的β—羟基内酯环，不仅活性明显提升，而且体内代谢稳定性也大大提高，并且不存在种属差异现象。因此，我们选择hCPT类化合物作为我们的研究对象。但是现有的两条全合成路线（分别采用AB环+DE环和A+DE环合成策略）的收率很低，以易得原料计分别低于1.5％和0.5％，而且反应条件苛刻、需用到昂贵和不易得的试剂，还不易进行衍生化，有时还会产生难以分离的位置异构体。 为了得到具有自主知识产权的高效、低毒抗肿瘤药物，我们详细检索了目前高喜树碱类化合物的知识产权保护范围，设计了一系列新的高喜树碱类化合物。本文首先基于A环+CDE环合成策略，设计并打通了一条全新的高收率高喜树碱全合成路线。以丙酮为起始原料计，所得高喜树碱类化合物的总收率在10％左右，而且该路线反应条件温和、试剂价廉易得并且易于衍生化。在此基础上，我们合成得到了所设计的目标化合物并测试了其细胞毒活性，然后我们根据前药原理，对一些高活性化合物进行了结构修饰。所有化合物都进行了体外细胞毒活性的测试，部分化合物还进行了小鼠体内抗肿瘤活性的测试。在此基础上，我们首次探讨了高喜树碱类化合物的构效关系。具体工作如下：第二军医大学博士学位论文一、高喜树碱类化合物的全合成研究 由于现有两条高喜树碱全合成路线的局限性，我们基于A环+CDE环合成策略，设计了一条全新的高喜树碱全合成路线。我们以丙酮和草酸二乙酷为起始原料，经过一系列成环、缩合、水解、保护和脱保护、烷基化、氢化、亚硝化、酉旨交换、还原、氧化、p一轻基化和分子内环合等反应，得到关键中间体CDE环。不同取代的A环可以是不同取代的邻氨基苯甲醛乙二醇缩醛或邻氨基芳香酮（或其乙二醇缩酮）。邻氨基苯甲醛乙二醇缩醛可以由含不同取代基的邻硝基苯甲醛经拨基以乙二醇缩醛保护后还原硝基得到，邻氨基芳香酮乙二醇缩酮可以同样的方法由邻硝基芳香酮得到。邻氨基芳香酮则可以由不同取代的苯胺与不同的睛在三氯化硼的作用下生成，或者通过傅克酞基化反应得到。以不同的缩醛与CDE环经Friedlande:反应，可以得到A环上不同取代的高喜树碱类化合物，以缩酮或芳香酮反应，则可得到同时在A、B环取代的高喜树碱。 以丙酮和草酸二乙酷计，CDE环的总收率在16%左右，其与A环对接的收率在40%一80%之间，高喜树碱类化合物的总收率在6.4%13%左右，明显超过现有两条路线。另外我们的路线更易进行衍生化:由于苯胺和睛的种类多种多样，我们可以得到大量不同取代的A环化合物，最终得到多种在A、B环不同取代的高喜树碱类化合物。除此以外，整个路线中没有用到任何昂贵和危险或不易得的试剂，也不需任何苛刻的条件。二、7一氯甲基高喜树碱和7一（4一取代呱嗓基甲基）高喜树碱的合成及抗肿瘤活性 因为高喜树碱类化合物问世较晚，目前尚没有见到该类化合物较系统的构效关系研究。对CPT类化合物的构效关系研究认为，在7位以氯甲基取代时，活性增高。我们合成了19个A环不同取代的7一氯甲基高喜树碱并测试了其细胞毒活性。研究结果表明其对增殖期的肿瘤细胞活性明显高于休眠期细胞。大部分化合物对所测试的三个细胞株（人乳腺癌MCF7细胞、人肺癌A549细胞、结肠癌LOVO细胞）的细胞毒活性要明显高于CPT类上市药物拓扑替康（TPT）。其中化合物YS17显示了最强的活性，对A549和LOVO细胞的活性分别是TPT的60和14倍，对MCF7细第二军医人学博j:学位论文胞的ICS。虽然与TPT相当，但较高浓度时抑制率明显高于TPT。有7个化合物在10拼g/m!时对LOVO细胞抑制率达到100%。 为了得到具有较好水溶性的高喜树碱，我们在其7位引入亲水性的杂环基团。通过将7一氯甲基高喜树碱与1一单取代的呱啧反应，得到7一（4一取代呱嗓基甲基）高喜树碱。我们测试了其细胞毒活性，并对其中两个进行了体内抗肿瘤试验测试。初步结果显示大部分该类高喜树碱化合物对肺癌细胞的细胞毒活性超过拓扑替康。体内抗肿瘤活性测试结果显示其具有较好的抑瘤活性。三、7一烷基高喜树碱的合成及抗肿瘤活性研究 在对CPT类化合物构效关系研究的过程中，发现在7位以低级烷基取代时，会增加CPT类化合物的抗肿瘤活性，因此，我们设计合成了一些7位烷基取代的高喜树碱类
周云隆,尤启冬,李玉艳,周红[6]（2001）在《喜树碱及其衍生物的合成》文中进行了进一步梳理喜树碱早在 196 6年就已经被分离出来 ,由于水溶性差而阻碍了对它的使用。到了 80年代 ,研究者们发现了喜树碱的抗肿瘤机理并再度对它产生了兴趣。在喜树碱的母核上引入一些新的官能团是这一领域中最卓有成效的研究之一 ,许多活性高的喜树碱衍生物相继问世。本文总结了喜树碱及其衍生物的半合成及全合成方法
蔡俊超,徐任生,朱巧贞,胥彬[7]（1973）在《抗肿瘤药喜树碱的国外研究概况》文中研究指明 喜树碱自1966年发现其抗肿瘤作用以来,国外在化学、药理及临床应用等方面已发表了不少文章。本文概括介绍这方面的研究情况,以供有关方面参考。一、喜树碱类化合物的分离和结构研究喜树（Camptotheca acuminata Decne）是珙桐科（Nyssaceae）乔木,又名旱莲木、千张树、南京梧桐,为中国特有植物。1954年 Wall 等进行抗肿瘤药物筛选时发现喜树的乙醇粗提物对小鼠腺癌 755（Ad-755）有一定的抑制作用,在此基础上,他们进一步用小鼠白血病（L1210）作筛选模型,于1966年从喜树树杆中分离得到有效成份喜树碱（Camptothecin）,得
李明宗[8]（2009）在《喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究》文中研究指明喜树碱是从珙桐科植物喜树等植物中提取的具有抗癌活性的生物碱。喜树碱及其衍生物是高效的拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂。其抗肿瘤机理是通过稳定拓扑异构酶Ⅰ-DNA的复合物,影响DNA的复制来实现的。近几十年来,人们合成成千上万的喜树碱衍生物并对其生物活性进行测试,已经发展了三个喜树碱衍生物的抗肿瘤药（Irinotecan,Topotecan和Belotecan）,另有数十个衍生物正处于临床或临床前实验。本论文在前人研究得到的喜树碱结构活性关系以及反应性的基础上,对喜树碱进行结构修饰,获得了3类新的喜树碱衍生物,并对合成的衍生物进行体内体外抗肿瘤活性研究。1.7-位环烷基喜树碱衍生物的合成及抗肿瘤活性研究喜树碱7-位取代基特别是亲脂性基团在血液中具有独特的性质,它们能阻止喜树碱E环体内水解产生的开环羧酸盐与人血清蛋白（HSA）的结合,提高内酯环的体内稳定性,进而提高活性,降低毒性。喜树碱7-位取代基主要是通过自由基取代引入的。我们将溴代烷烃的自由基烷基化反应应用到7-烷基取代的喜树碱衍生物的合成,发展了一条新的合成路线。该路线原料价廉易得,产率中等,在合成7-环烷基喜树碱系列化合物时与现有的方法（Sawada方法）相当甚至更好。利用该路线,我们成功合成了一系列的7-环烷基-10-取代的喜树碱衍生物。初步的体外细胞毒性实验结果表明该系列的衍生物具有非常高的抗肿瘤活性,最高的比Topotecan高出40倍。其结构与活性关系与我们之前的定量计算相一致,即7-取代基的亲脂性越大,其生物活性越高。但7-环辛基喜树碱的情况出现例外,其活性反而比亲脂性较小的小环取代的喜树碱衍生物低。我们推测可能与环辛基的空间位阻有关。2.E环开环衍生物的合成及其生物活性评价完整的E环一度被认为是保持喜树碱活性的重要因素。然而调查发现喜树碱E环开环的“羟基-酰胺”化合物或“酯-酰胺”化合物具有与喜树碱相当的活性。我们首次引入了吗啉、咪唑等碱基,用简单的方法合成了两类10个E环开环衍生物,并通过初步的体外细胞抑制测试各筛选一个“羟基-酰胺”和“酯-酰胺”衍生物进行小鼠和裸鼠移植瘤的抑制研究。结果表明含有吗啉基的衍生物的活性比含咪唑基的活性高,而丙酯比乙酯对活性更有利。含吗啉基团的“羟基-酰胺”化合物3-5a不仅具有比对照药物喜树碱、SN-38以及Topotecan更高的体外活性,而且有效抑制多种裸鼠的移植瘤的生长,毒性小。7/10位的取代基有利于提高这类开环衍生物的活性。结果表明喜树碱“羟基-酰胺”化合物并非仅仅是喜树碱的“前药”,而自身是有比喜树碱更优的生物特性。3.E环五元环内酯衍生物的合成及其生物活性评价高喜树碱（hCPT）及其他数类具有活性的E环修饰过的喜树碱类似物的发现,改变了人们对喜树碱E环作用的看法。这激励我们设计合成了一类新的喜树碱E环修饰的化合物——γ-酰胺五元环内酯类似物,其合成包括一个关键的三步串联反应:喜树碱内酯经胺解开环得“羟基-酰胺”,然后在PDC-CH2Cl2条件下直接获得目标化合物。端基三级胺因为氧化条件可能也会氧化三级胺不能按上述策略引入。经过探索,我们通过片断拼接的方式经中间体醛基的还原胺化引入,增加其水溶性。本部分共合成了包括7/10位取代的E环γ-酰胺五元环内酯喜树碱类似物50几个,其中的21个化合物进行体外生物活性测试。可惜这个系列化合物的生物活性与喜树碱及阳性对照药物相比下降了很多,最好的也只与Topotecan相当。分析这类化合物活性低的原因,可能跟新生成的17-位羰基会与D环的羰基发生竞争配位有关。7/10位的取代基在这个系列的化合物中表现出了两种不同的结构活性关系:当酰胺N上的取代基是正丁基时,7/10位的取代基对化合物的抗癌活性有利;然而当酰胺N上的取代基含有三级胺的时候,7/10位的取代基对活性反而不利。此外,我们还探索了7-氨基取代的喜树碱衍生物的合成,发现通过氨基自由基反应不能直接在喜树碱7-位接上引入氨基,并提出了可能的解释。
余善宝[9]（2011）在《喜树碱工业化全合成及结构多样性改造》文中进行了进一步梳理肿瘤是一种常见的疾病,在发达国家,恶性肿瘤是仅次于心血管疾病的第二大健康杀手,而在我国农村则是致死率最高的疾病。因此,研究开发新型抗肿瘤药物是新药研发的热点之一。喜树碱类药物是目前临床使用的五大抗肿瘤药物之一,能专一性抑制拓扑异构酶Ⅰ,其衍生物伊立替康、拓扑替康、贝洛替康先后上市,另外还有许多喜树碱类药物正处于临床和临床前研究,因此,喜树碱的研究仍是目前抗肿瘤药物的热门领域。几十年来,国内外众多科学家们围绕着喜树碱的合成已经开发了许多成功的全合成路线,有的已经进行了工业化生产,但仍存在成本高,立体选择性不强等问题。而对于喜树碱新型衍生物的研究,虽然有许多新型衍生物进入不同的研究阶段,但其内酯E环不稳定还没有得到根本的解决。我们课题组在Comins方法的基础上,设计了一条全新的全合成路线,其以2-甲氧基烟酸为起始原料,通过手性诱导方法引入手性中心,以11步反应总收率23%完成了喜树碱的合成,其ee值达到100%,目前已经在齐鲁药业进行工业化。而且,在全合成的基础上,我们利用结构多样性全合成方法（diverted total synthesis, DTS）思想,通过全合成中的某一个高级中间体为起始原料,经过简单的反应顺利的合成出所计划的10个具有新颖结构的新型喜树碱类化合物（190系列及209系列）。其体外活性分别比喜树碱和SN-38高出10-30倍,内酯环稳定性也大大增强,对TOPI的抑制活性也比喜树碱高出10倍以上。
上海药物研究所[10]（1977）在《dl-喜树碱的全合成》文中研究说明喜树碱具有明显的抗肿瘤活性,因此寻找一种具有生产价值的喜树碱全合成方法,是很有意义的。 本文报道了以3-氰基-4-甲基-6-乙氧羰基-2（1H）-吡啶酮为原料,经十步反应合成 dl-喜树碱,合成步骤较短,产率可达18％。
二、dl—喜树碱的全合成（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、dl—喜树碱的全合成（论文提纲范文）
（1）喜树碱类药物的研究与开发（论文提纲范文）
| 1 喜树碱类化合物的发现历程 |
| 2 喜树碱的抗癌机制及临床应用 |
| 2.1 喜树碱的抗癌机制 |
| 2.2 喜树碱类药物的临床应用 |
| 3 喜树碱类化合物的全合成及结构修饰 |
| 3.1 喜树碱的全合成 |
| 3.2 喜树碱的结构修饰 |
| 3.2.1 喜树碱的构效关系研究 |
| 3.2.1 A环的取代 |
| 3.2.2 B环的取代 |
| 3.2.3 E环的研究 |
| 4 喜树碱研究的新进展 |
| 4.1 喜树碱新来源的拓展 |
| 4.2 喜树碱新剂型的研究 |
| 5 启示 |
（2）氟代喜树碱衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 第一章 20位氨基甲酸酯类氟代喜树碱衍生物的设计、合成及生物活性评价 |
| 一、设计思想 |
| 二、结果与讨论 |
| 1.化学合成 |
| 2.体外抗肿瘤活性研究 |
| 3.TopoⅠ抑制活性研究 |
| 4.稳定性研究 |
| 三、结论 |
| 四、实验部分 |
| 1.化学实验 |
| 2.生物实验 |
| 参考文献 |
| 第二章 基于Mannich反应的水溶性氟代喜树碱衍生物设计、合成和活性研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、实验结果与讨论 |
| 三、化学合成及数据表征 |
| 3.1 化学合成 |
| 参考文献 |
| 文献综述 第三章 喜树碱类 TopoⅠ抑制剂研究进展 |
| 一、TopoⅠ的分类、结构与功能 |
| 二、喜树碱类TopoⅠ抑制剂 |
| (一)喜树碱及作用机制 |
| (二)喜树碱构效关系 |
| (三)喜树碱全合成 |
| (四)代表性喜树碱衍生物 |
| (五)喜树碱优化设计研究进展 |
| 三、展望 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
| 开题、中期及学位论文答辩委员组成 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 附录 |
| 部分中间体及目标化合物的NMR、HRMS及 HPLC纯度谱图 |
（3）高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂抗肿瘤药物的设计、全合成与活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展 |
| 1.1 喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 |
| 1.2 高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 |
| 参考文献 |
| 第二章 7-亚氨甲基高喜树碱的设计、全合成及抗肿瘤活性研究 |
| 2.1 设计思想 |
| 2.2 7-亚氨甲基高喜树碱全合成研究 |
| 2.3 实验部分 |
| 2.4 抗肿瘤活性研究 |
| 参考文献 |
| 第三章 7-酯基高喜树碱的设计、全合成及抗肿瘤活性研究 |
| 3.1 设计思想 |
| 3.2 7-酯基高喜树碱全合成研究 |
| 3.3 实验部分 |
| 3.4 抗肿瘤活性研究 |
| 参考文献 |
| 第四章 水溶性高喜树碱的设计、全合成及抗肿瘤活性研究 |
| 4.1 设计思想 |
| 4.2 水溶性高喜树碱全合成研究 |
| 4.3 实验部分 |
| 4.4 抗肿瘤活性研究 |
| 4.5 水溶解度测试 |
| 参考文献 |
| 第五章 高喜树碱类化合物的三维定量构效关系研究 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.2 结果与讨论 |
| 5.3 结论 |
| 参考文献 |
| 研究生期间发表论文 |
| 致谢 |
| 附录 中间体以及目标化合物的~1H NMR、ESI-MS谱图以及体内抑瘤试验肿瘤照片 |
（5）新型高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的设计、全合成与抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂--喜树碱和高喜树碱类化合物研究进展 |
| 1.1 拓扑异构酶Ⅰ概述 |
| 1.2 喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 |
| 1.3 高喜树碱--极具开发价值的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 |
| 第二章 高喜树碱类化合物的全合成研究 |
| 2.1 全合成路线设计 |
| 2.1.1 关键中间体CDE环的合成 |
| 2.1.2 环A的合成 |
| 2.1.3 高喜树碱类化合物的合成 |
| 2.1.4 11，12-吡啶并高喜树碱的合成 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 第三章 7-氯甲基高喜树碱及7-(4-取代哌嗪基甲基)高喜树碱的合成及抗肿瘤活性 |
| 3.1 设计思想 |
| 3.2 合成方法 |
| 3.3 实验部分 |
| 3.4 抗肿瘤活性研究 |
| 3.5 结果与讨论 |
| 第四章 7-烷基高喜树碱的合成及抗肿瘤活性 |
| 4.1 设计思想 |
| 4.2 合成设计 |
| 4.3 实验部分 |
| 4.4 抗肿瘤活性研究 |
| 4.5 结果与讨论 |
| 第五章 作为前药的高喜树碱酯类化合物的合成及抗肿瘤活性 |
| 5.1 设计思想 |
| 5.2 合成设计 |
| 5.3 实验部分 |
| 5.4 抗肿瘤活性研究 |
| 5.5 结果与讨论 |
| 第六章 高喜树碱类化合物的初步构效关系研究 |
| 致谢 |
| 附录一: 体内抑瘤试验肿瘤照片 |
| 附录二: 部分化合物的鉴定光谱 |
（8）喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 目录 |
| 第一章 喜树碱衍生物的研究进展 |
| 1.1 喜树碱简介 |
| 1.2 喜树碱的抗肿瘤活性及其作用机制 |
| 1.2.1 拓扑异构酶Ⅰ及其功能 |
| 1.2.2 喜树碱的细胞毒性机制与体内毒性 |
| 1.2.3 喜树碱类药的耐药性 |
| 1.3 喜树碱的抗肿瘤活性及其作用机制 |
| 1.3.1 喜树碱的人工提取 |
| 1.3.2 喜树碱的反应性与结构修饰 |
| 1.3.3 喜树碱及其衍生物的全合成研究 |
| 1.3.4 喜树碱的生物合成 |
| 1.4 喜树碱衍生物的结构与活性关系 |
| 1.4.1 A/B环的构效关系 |
| 1.4.2 C/D环的构效关系 |
| 1.4.3 E环的构效关系 |
| 1.5 喜树碱类药的发展 |
| 1.6 喜树碱类药的发展 |
| 参考文献 |
| 第二章 7-环烷基喜树碱衍生物的合成及抗肿瘤活性研究 |
| 2.1 研究背景及课题设计 |
| 2.2 结果与讨论 |
| 2.2.1 喜树碱7-位上的自由基取代反应 |
| 2.2.2 卤代烃自由基反应 |
| 2.2.3 溴代环烷烃做为自由基源的条件优化 |
| 2.2.4 7-喜树碱衍生物的合成及其生物活性研究 |
| 2.3 QSAR |
| 2.4 本章小结 |
| 2.5 实验部分 |
| 2.5.1 化学实验 |
| 2.5.2 生物实验 |
| 参考文献 |
| 第三章 喜树碱E环开环衍生物的合成及其生物活性研究 |
| 3.1 "羟基-酰胺"和"酯-酰胺"衍生物的合成 |
| 3.2 "羟基-酰胺"和"酯-酰胺"衍生物的初步体外细胞抑制结果 |
| 3.3 化合物3-5a和3-6b的体内生物实验结果 |
| 3.3.1 化合物3-5a对小鼠S180肉瘤的实验治疗作用 |
| 3.3.2 化合物3-5a对小鼠H22肝癌的实验治疗作用 |
| 3.3.3 化合物3-5a对人肺癌A-549裸小鼠移植瘤的实验治疗作用 |
| 3.3.4 化合物3-5a对人胃腺癌BGC-823裸小鼠移植瘤的实验治疗作用 |
| 3.3.5 化合物3-5a对人胃腺癌SGC-7901裸小鼠移植瘤的实验治疗作用 |
| 3.3.6 化合物3-6b对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的实验治疗作用 |
| 3.4 A/B环取代的CPT开环衍生物的合成及体外生物活性研究 |
| 3.5 本章小结 |
| 3.6 实验部分 |
| 3.6.1 化学实验 |
| 3.6.2 生物实验 |
| 参考文献 |
| 第四章 新型E环喜树碱类似物的合成及其生物活性研究 |
| 4.1 E环修饰的喜树碱衍生物 |
| 4.2 E环γ-内酯喜树碱类似物的合成 |
| 4.2.1 常见的醇氧化剂 |
| 4.2.2 喜树碱开环钠盐17-羟基的氧化 |
| 4.2.3 喜树碱开环17-甲基的氧化 |
| 4.2.4 喜树碱胺解开环17-羟基的氧化 |
| 4.3 E环γ-内酯喜树碱类似物的生物活性 |
| 4.4 本章小结 |
| 4.5 实验部分 |
| 4.5.1 化学实验 |
| 4.5.2 生物实验 |
| 参考文献 |
| 第五章 7-N取代喜树碱衍生物及hCPT的合成探索 |
| 5.1 7-胺基喜树碱自由基合成探索 |
| 5.1.1 胺基自由基及其产生 |
| 5.1.2 羟胺作为胺基自由基源 |
| 5.1.3 氯胺作为胺基自由基源 |
| 5.1.4 甲酰胺作为胺基自由基源 |
| 5.1.5 7-胺基取代衍生物合成小结 |
| 5.2 光学活性的高喜树碱(hCPT)的合成探索 |
| 5.2.1 合成路线设计 |
| 5.3 实验部分 |
| 参考文献 |
| 第六章 全文总结 |
| 6.1 7-环烷基喜树碱的合成及生物活性评价 |
| 6.2 水溶性E环开环喜树碱衍生物的合成及生物活性评价 |
| 6.3 新型E环喜树碱类似物的合成及生物活性评价 |
| 附录1.部分化合物谱图 |
| 附录2.体外活性测试化合物一览表 |
| 读博期间发表的论文及申请的专利 |
| 致谢 |
（9）喜树碱工业化全合成及结构多样性改造（论文提纲范文）
| 论文摘要 |
| Abstract |
| 目录 |
| 缩写词 |
| 前言 |
| 第一章：喜树碱的研究概述 |
| 第一节：喜树碱类化合物的简述 |
| 第二节：喜树碱类化合物的作用机制 |
| 第三节：喜树碱类化合物的构效关系研究进展 |
| 第四节：喜树碱类化合物的来源 |
| 第五节：本论文的工作任务 |
| 参考文献 |
| 第二章：喜树碱工业化全合成及结构多样性改造 |
| 第一节：全合成在天然产物研究中的应用 |
| 第二节：本论文的工作计划 |
| 第三节：喜树碱的工业化合成 |
| 第四节：新型喜树碱类化合物的制备及性质研究 |
| 第五节：本章小结 |
| 参考文献 |
| 第三章：实验部分 |
| 1、化学实验部分 |
| 2、生物实验部分 |
| 全文工作总结 |
| 附录I 部分化合物的谱图 |
| Publications |
| 致谢 |
四、dl—喜树碱的全合成（论文参考文献）
- [1]喜树碱类药物的研究与开发[J]. 陈梦涵,杨鸣华,孔令义. 世界科学技术-中医药现代化, 2016(05)
- [2]氟代喜树碱衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性评价[D]. 马海军. 宁夏医科大学, 2020(08)
- [3]高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂抗肿瘤药物的设计、全合成与活性研究[D]. 缪震元. 第二军医大学, 2006(09)
- [4]dl-10-羟基喜树碱及dl-10-甲氧基喜树碱的全合成[J]. 蔡俊超,殷孟光,闵爱珠,冯大为,张薛鑫. 化学学报, 1981(02)
- [5]新型高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的设计、全合成与抗肿瘤活性研究[D]. 杨松. 第二军医大学, 2004(01)
- [6]喜树碱及其衍生物的合成[J]. 周云隆,尤启冬,李玉艳,周红. 中国医药工业杂志, 2001(08)
- [7]抗肿瘤药喜树碱的国外研究概况[J]. 蔡俊超,徐任生,朱巧贞,胥彬. 医药工业, 1973(08)
- [8]喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究[D]. 李明宗. 中国科学技术大学, 2009(10)
- [9]喜树碱工业化全合成及结构多样性改造[D]. 余善宝. 华东师范大学, 2011(04)
- [10]dl-喜树碱的全合成[J]. 上海药物研究所. 中国科学, 1977(06)