一、药物代谢动力学参数（论文文献综述）
戴天明[1]（2019）在《抗癌先导化合物J020的临床前成药性研究》文中认为肺癌在中国是死亡率最高的恶性肿瘤。分子靶向治疗是治疗中晚期肺癌的主要手段之一。分子靶向治疗药物（如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）的上市,显着改善了肺癌患者的预后,但大部分患者在治疗后会出现原发性或继发性耐药,因此亟待开发出新的靶向药物来治疗肺癌。烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）是一个抑制癌症的新靶点,NAMPT抑制剂可以抑制癌细胞生长和诱导癌细胞凋亡。其中两个进行至临床试验阶段的NAMPT抑制剂FK866和CHS828,因成药性不足（药物消除快、毒性大）等问题未能成为理想的癌症治疗药物。针对临床上NAMPT抑制剂出现的药物消除问题,在前期研究中首先对合成的一系列新型NAMPT抑制剂进行筛选,发现候选化合物J020在体外和体内实验中均对非小细胞肺癌有良好药效作用,且体外半衰期较长。因此,本研究将对J020开展临床前成药性评估,以期提高研发成功率。试验采用LC-MS/MS高效液相色谱串联质谱技术和Q-trap线性离子阱等技术,建立了J020在大鼠、比格犬、食蟹猴和人的生物样品分析方法。将鼠、犬、猴体内药代动力学实验,结合体外细胞模型、血浆平衡透析模型、代谢模型、原位血管灌流模型等,探讨J020的吸收、分布、代谢排泄和安全性状况,试验结果如下:1.J020对靶器官肺呈现出很强的亲和力,使肺部的药物浓度高于血液150倍以上。这提示J020有较为理想的肺部靶向性,在较低给药剂量（10 mg/kg）时,就能在肺靶器官中维持较高浓度并发挥较强的药效作用。2.J020在不同物种中均具有很高的血浆蛋白结合率（约99%）。而在大鼠中J020的尿液排泄率（<0.007%）和粪便排泄率（<1.4%）极低,同时有较快的肝清除率（0.44mL/min/mg）,提示给药后大部分J020广泛分布和结合蛋白,少量游离态J020发生代谢转化,极少量原型J020经肾排泄消除,以上因素有利于延长J020在体内的滞留时间。3.J020的药代动力学物种差异研究提示,J020在灵长类动物食蟹猴的药代动力学性质比大鼠和比格犬更为优良,在相同静脉注射剂量（3 mg/kg）下,食蟹猴的暴露水平（8785 ng/mL*h）更大,半衰期（5.6 h）更长,清除率（0.3 L/h/kg）更低,表观分布容积（2.8 L/kg）合适,且符合线性动力学规律。采用异速放大模型对人体药代动力学参数预测:体重为70 kg的人,J020半衰期为16.6小时,清除率为0.352 L/h/kg,表观分布容积为7.98 L/kg,说明J020在人体也可能具有良好的药代动力学性质。4.J020的初步安全性评估结果提示,J020在大鼠进行中低剂量单次或重复给药时未见动物异常,但在高剂量给药（100 mg/kg）时可能对大鼠的脾和肺产生影响。药物相互作用风险评估提示,J020对人P450 2D6酶有一定的抑制作用(IC50=2.9±0.6μM),需注意联合用药风险。5.J020在大鼠的口服生物利用度很低（3.9%）,主要原因是肝脏对药物具有较强的首过效应（49.7%）。J020在肠道的跨膜渗透能力中等。综合以上成药性评估结果,新靶点NAMPT抑制剂J020在动物体内比临床参比药物FK866具有更良好的药代动力学性质和更强的肿瘤抑制作用。若作为注射针剂治疗肺癌,J020是值得向前推进的药物候选物。若要采用口服方式给药,可通过药物化学方法对J020的代谢位点进行封闭和改造,或药剂学方法优化口服制剂,提高生物利用度。以上研究将为J020的后续开发和应用提供实验依据,为创新药物研发和成药性评估提供借鉴经验。
崔海博[2]（2020）在《厚朴酚在金鱼体内药物代谢动力学及代谢产物研究》文中提出厚朴酚是我国传统中药厚朴的主要活性成分之一,研究表明该化合物抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种效用,近期报道其对草鱼呼肠孤病毒、多子小瓜虫等多种鱼类病原同样具有良好的抑制作用。由于厚朴酚的良好的生物活性且其化学结构简单使其拥有广阔的开发为新型药物的前景,而新型药物的开发在对其药效进行验证的同时离不开代谢动力学、组织分布及代谢产物的研究。但目前仅哺乳动物报道了厚朴酚的代谢动力学及代谢产物研究,水生动物未见报道,所以水生动物体内的代谢动力学、组织分布及代谢产物研究是其在水产进一步应用的必要环节。本研究建立并验证了一种用于检测金鱼血浆及各组织中厚朴酚的高效液质联用的方法,利用此方法对金鱼浸浴、注射、口服厚朴酚后的血液药物代谢动力学及肝脏、肾脏、肠道、肌肉、鳃等组织分布和代谢产物进行研究,同时运用代谢动力学结果验证金鱼口服厚朴酚抗小瓜虫感染抑制效果,为厚朴酚后续的药物开发提供依据。取得结果如下:1.色谱条件和方法学验证通过优化厚朴酚提取提取方法并对检测方法进行验证,通过对不同试剂、试剂不同比例、试剂中盐酸的不同比例等进行提取效果验证,确定在样品处理中每克组织或每毫升血清使用1 m L甲醇与乙酸乙酯提取剂（v/v7∶3）同时加入5μL盐酸时的各组织中回收率均达到85%以上且日内及日间的精密度均小于5%、各处理条件下厚朴酚的降解不会对药代动力学结果产生影响,高效液相检测时使用甲醇-水为流动相梯度洗脱出峰时间前后无干扰,说明本研究所建立的方法可准确检测厚朴酚的含量。2.厚朴酚药物代谢动力学及抗小瓜虫感染抑制效果研究（1）利用上述建立的金鱼血浆及各组织中厚朴酚检测的液质联用的方法,对分别以1.5 mg/L、30 mg/Kg、30 mg/Kg浓度浸浴、口服、注射单次给药后的金鱼体内的代谢规律、组织分布进行了测定,结果显示:三种给药方式下厚朴酚的代谢均符合一室开放模型;在浸浴给药时厚朴酚吸收与代谢缓慢,在血液中存留时间达到96 h,血液中表观分布容积为44.456 L表明厚朴酚广泛分布于金鱼血液中,在各组织中浓度情况为鳃>肾脏>肝脏>肌肉>肠道;注射给药时吸收与代谢均较快,在血液中含量较低体内存留时间仅为48 h,血液中表观分布容积为120.594 L表明厚朴酚广泛分布于金鱼各组织中,在各组织中浓度情况为肝脏>肠道>肌肉>肾脏,且肝脏中消除较慢容易富集;口服给药时血液中含量最高、消除速率最快,存留时间为72 h,血液中表观分布容积为129.438 L表明厚朴酚广泛分布于金鱼各组织中,在各组织中浓度情况为肠道>肝脏>肌肉>肾脏,在各组织中消除速率均较快不易在体内富集。（2）对口服厚朴酚进行验证,发现口服30和90 mg/Kg厚朴酚后感染小瓜虫的金鱼数量降低且每条鱼感染的小瓜虫数量均显着下降,金鱼存活率相比对照组分别提高了50%和62.5%。3.金鱼体内代谢产物检测对厚朴酚代谢产物进行研究,发现金鱼体内共检测出8种代谢产物,其中氧化还原反应产物3种,硫酸酯类化合物3种,葡萄糖醛酸结合物1种,谷氨酸结合物1种。综上所述,本研究基于建立的金鱼血浆及各组织中厚朴酚检测的液质联用的方法,对厚朴酚的代谢动力学、组织分布及代谢产物进行测定,确定了厚朴酚代谢模式符合一室开放模型,在肝脏和肾脏中容易产生富集,且共检测出8种代谢产物,抗小瓜虫感染抑制效果验证发现口服厚朴酚可抑制小瓜虫感染并提高感染金鱼的存活率。上述结果为厚朴酚的进一步开发提供了重要依据。
连显会[3]（2020）在《桃叶珊瑚苷检测方法开发及其在糖尿病大鼠体内药物代谢动力学研究》文中提出糖尿病（DM）是一种常见的危害人类健康的内分泌代谢性疾病,其特征是由于胰岛素分泌系统功能障碍或缺陷而引起的高血糖。除了典型的“三多一少”症状,长期的高血糖可能会引起包括大血管病变和微血管病变等一系列并发症,严重危害人体健康,因此,糖尿病的有效治疗势在必行。与西药相比,中药治疗DM具有疗效稳定、温和且低毒的特点。近年来,越来越多具有降糖活性的中药成分被报道,桃叶珊瑚苷（AU）就是其中一种,已有研究报道AU能够降低血糖。目前关于AU的药物代谢动力学、生物活性和组织分布研究日趋完善,而有关AU在糖尿病状态下药物代谢动力学的研究却鲜有报道。因此本研究拟用1型糖尿病大鼠模型,探究AU在糖尿病状态下的药物代谢动力学行为以及AU在正常大鼠与1型糖尿病大鼠体内的药物代谢动力学差别。在AU的药物代谢动力学研究中,对样本中AU的有效萃取和分析也是尤为重要的。本研究采用超分子溶剂（SUPRAS）分散液液微萃取的前处理技术结合超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）检测血清中的AU浓度。样品经过蛋白沉淀净化后,用1.0 mL正戊醇,4.0 mL四氢呋喃和35.0 mL超纯水形成的SUPRAS进行分散液液微萃取,萃取时间为2.5 min。以乙腈-10 mmol/L甲酸铵水溶液（pH=3.5）为流动相,进行梯度洗脱,在电喷雾（ESI）正离子模式下采用多反应监测模式（MRM）进行分析检测。结果显示,最优实验条件下,AU在3 ng/mL-10μg/mL的范围内呈现良好的线性关系（r>0.999）,检出限（LOD）为1 ng/mL,定量限（LOQ）为3 ng/mL。在低（10 ng/mL）、中（1000 ng/mL）和高（10000 ng/mL）3个添加水平下的回收率为103.60%-119.33%,相对标准偏差（RSD）为0.33%-14.27%。表明该前处理方法和仪器分析方法定量限低,回收率高,重复性好,可用于血清中AU的检测。利用优化的前处理方法和建立的分析方法对正常大鼠和1型糖尿病大鼠腹腔注射给药AU 5 mg/kg后不同时间点的血清样品中AU的浓度进行了检测分析,检测分析的数据利用DAS 3.0进行非房室模型数据分析。结果显示,AU在1型糖尿病大鼠体内,除tmax以外的其它药物代谢动力学参数均与正常大鼠体内各参数存在差异,1型糖尿病大鼠体内AU的Cmax、AUC（0–t）和AUC（0-∞）有所增加,t1/2、MRT（0-∞）、Vz/F和CLz/F有所降低。表明1型糖尿病状态会影响AU的药物代谢动力学行为,旨为AU的药物代谢动力学特征和治疗1型糖尿病的合理用药进行补充并提供可靠的科学依据。
谢斌[4]（2019）在《通光散C21甾体MT2对紫杉醇的抗肿瘤增效作用及药物代谢动力学研究》文中研究表明目的:11 α-O-2 methybutyryl-12 β-O-tigloyl-tenacigenin B（MT2）是从传统中药通光散的总苷元部位分离的C21甾体酯类化合物,所在课题组研究发现了通光散总苷元在体内外对抗肿瘤药物紫杉醇的增敏作用,继而发现分离纯化得到的单体化合物MT2对P-gp和代谢酶CYP3A4、CYP2C8、CYP2B6和CYP2C19活性的抑制作用,以及该化合物在体外增敏紫杉醇对HeLa、HCT-15、CNF和HepG2等肿瘤细胞的的细胞毒活性。但该化合物在体内是否具有增强化疗药物如紫杉醇的抗肿瘤活性?此外,该化合物给药后的药动学行为及其对紫杉醇的药代动力学有什么影响均不清楚。为此,本学位论文研究了 MT2在体内对紫杉醇的抑瘤作用和药动学行为的影响,以及MT2本身的药代动力学行为特征,为MT2开发为肿瘤化疗增效剂候选新药提供药效学和药代动力学实验依据。方法:一、MT2对紫杉醇的抑瘤作用的影响于雌性BALB/c裸鼠皮下注射Hela细胞建立荷瘤裸鼠模型,分别腹腔注射给予空白溶剂、紫杉醇、MT2、或紫杉醇联合MT2,每个给药组6只小鼠。隔日给药,连续5次,给药结束后停药观察6天,分别记录各给药组裸鼠的体重和肿瘤体积变化,实验结束后剥取各组裸鼠的肿瘤,拍照和称重,分析体重变化和各组裸鼠的质量数据,评估MT2对紫杉醇抗肿瘤活性的影响。二、MT2对紫杉醇在大鼠体内药动学的影响实验建立紫杉醇在大鼠血浆中的UPLC-MS/MS定量分析方法,分别测定大鼠经腹腔注射紫杉醇、腹腔注射高剂量MT2联用紫杉醇和腹腔注射低剂量MT2联用紫杉醇后三组大鼠各时间点的紫杉醇血药浓度,以非房室模型计算出三组大鼠紫杉醇的药代动力学参数,绘制药时-曲线,分析比较各组药代动力学参数差异,考察MT2对紫杉醇药代动力学的影响。三、MT2的血浆药代动力学实验建立MT2在大鼠血浆中的UPLC-MS/MS定量分析方法,分别测定大鼠经口服MT2高、低两个剂量组和经静脉注射高、中、低三个剂量组后MT2在五组大鼠各时间点的血药浓度,以非房室模型计算出各组大鼠MT2的药代动力学参数,绘制药时-曲线,计算出大鼠口服MT2的生物利用度,分析各剂量组的药代动力学行为。四、MT2血浆蛋白结合率实验建立MT2在磷酸盐缓冲液中的UPLC-MS/MS定量分析方法,采用平衡透析法考察MT2在高、中、低三个浓度下的大鼠血浆蛋白结合率。五、MT2在大鼠体内排泄实验建立MT2在大鼠胆汁、尿液和粪便三种基质中的UPLC-MS/MS定量分析方法,测定和计算在大鼠体内静脉注射MT2在各时间段三种排泄样品中的含量,对比MT2在三种排泄途径下的排泄速率、累计排泄量和总结该化合物在大鼠体内的排泄规律。六、MT2在大鼠组织、脏器的分布实验建立MT2在大鼠肝脏匀浆液中的UPLC-MS/MS定量分析方法,测定和计算在大鼠体内静脉注射MT2在不同时间点12种大鼠组织中的含量,考察MT2在各组织脏器的分布情况。七、MT2在大鼠肝微粒体中的代谢产物鉴定应用高分辨率质谱及代谢软件,对MT2在大鼠肝微粒体孵育体系中的代谢产物进行鉴定。结果:一、MT2能显着增强紫杉醇的体内抗肿瘤作用单用紫杉醇（8 mg/kg）能一定程度地抑制HeLa肿瘤的生长（抑制率18%）,但和空白组相比差异不具有统计学意义（P>0.05）;单用MT2（30 mg/kg）不影响肿瘤生长（抑制率-7%）;紫杉醇与MT2联用能显着抑制肿瘤生长（抑制率96%,P=0.006<0.01,vs空白组）,其中3只裸鼠体内肿瘤消失。实验中,未出现小鼠死亡或体重显着下降。二、MT2在大鼠体内对紫杉醇药代动力学的影响建立了紫杉醇在大鼠血浆中的UPLC-MS/MS定量分析方法,该法灵敏度高、专属性和重现性好,符合生物样品定量分析方法的要求。紫杉醇联用高剂量MT2（40 mg/kg）与单用紫杉醇组相比,除半衰期（t1/2,P=0.695>0.05）和达峰时间（tmax,P=0.448>0.05）的变化无统计学意义外,其他参数均有差异:紫杉醇的最高血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0-t）分别提高了 8倍（1729.05±602.20 vs195.56± 111.88,调整后P=0.002<0.01）和 5 倍（5671.385±2504.88 vs1060.17±567.78,调整后P=0.002<0.01）,差异具有高度统计学意义;表观分布容积（Vz/F,调整后P=0.003<0.01）和消除率（Clz/F,调整后P=0.002<0.01）的差异具有高度统计学意义。紫杉醇联用低剂量MT2组与紫杉醇组相比,各参数的均值均有变化,但差异无统计学意义（均为调整后P>0.05）;紫杉醇联用高剂量MT2组与紫杉醇联用低剂量MT2组的药代动力学参数相比（均为调整后P>0.05）,差异无统计学意义,推断可能是紫杉醇联用低剂量MT2组（20 mg/kg）大鼠体内个体差异较大,参数离散程度高所致。结果表明,MT2高剂量组与紫杉醇联合用药时,不改变紫杉醇的t1/2和tmax,但可以影响紫杉醇Cmax、AUC、Vz/F和Clz/F等药代动力学参数。三、MT2在大鼠体内的药代动力学实验结果首次建立了 MT2在大鼠血浆中的UPLC-MS/MS定量分析方法。结果显示:静脉注射低、中、高三个剂量组的t1/2分别为2.64±0.39、2.53±0.30和3.68±1.11 h;MRT0-t 分别为 1.41±0.14、1.15±0.11 和 1.55±0.14 h,Clz/F 分别为 3.59±0.26、3.71±0.38和1.69±0.16 L/h/kg。三个剂量组Vz/F分别为13.67±2.16、13.56±2.30和9.03±3.08 L/kg,表明MT2除在血液中存在,还广泛分布在大鼠的组织器官中。灌胃给药5 min的血浆样品可检测出MT2,口服低剂量（40 mg/kg）和高剂量（100 mg/kg）的生物利用度（F,%）分别为1.09%和1.66%,t1/2分别为11.01±7.03和14.14±5.87 h,MRT0-t 分别为 8.84±1.62 h 和 12.29±1.89 h,表明该化合物口服吸收快、生物利用度低、首过效应明显,在体内滞留时间较长。两个剂量组在药时曲线吸收相段均出现波动,出现双峰或多峰现象,而在消除相阶段及静脉注射组均无此现象,表明MT2在大鼠体内不存在肝肠循环现象。四、MT2的大鼠血浆蛋白结合率首次建立了 MT2在磷酸盐缓冲液中的UPLC-MS/MS方法,因更换检测仪器,因此对MT2在血浆中含量测定方法进行了部分验证。采用平衡透析法测定MT2在大鼠血浆中的蛋白结合率结果:在200-10000 ng/mL浓度范围内,低（200 ng/mL）、中（2000 ng/mL）和高（10000 ng/mL）浓度的MT2与大鼠的血浆蛋白结合率分别为93.84%、94.35%和94.96%,表明MT2的大鼠血浆蛋白结合率高且无浓度依赖性。五、MT2在大鼠体内排泄情况分别建立了 MT2在大鼠胆汁、尿液和粪便三种排泄物中的UPLC-MS/MS定量分析方法,测定了大鼠经尾静脉注射20 mg/kg MT2后,该化合物在三种排泄样品不同时间段的浓度和计算含量。结果显示,MT2经胆汁24 h的累计排泄量占给药量的0.0193%,经尿液48 h的累计排泄量占给药量的0.0030%,经粪便48 h的累计排泄量占给药量的0.0693%,三种排泄途径累计排泄量为0.0916%,表明MT2在大鼠体内以原型药物排泄量极低,推测该化合物在大鼠体内主要是以生物转化代谢的方式消除。六、MT2在大鼠脏器中的分布情况建立了 MT2在大鼠肝脏中的UPLC-MS/MS定量分析方法,测定了大鼠经尾静脉注射20 mg/kg MT2后,在15 min、1 h和4 h三个时间点大鼠的心、肝、脾、肺、肾、脑、胰腺、脂肪、肌肉、睾丸、子宫和卵巢12个组织的浓度和含量。结果显示,MT2在雌性大鼠的组织的浓度除15 min时的心、脑、脂肪、肌肉、胰腺和1 h时的脂肪中浓度与雄性大鼠的组织浓度相近,其余浓度均明显高于雄性大鼠,尤其是在1 h和4 h时的雌雄同组织浓度相差3倍以上,表明MT2在大鼠组织中的代谢和消除存在性别差异。MT2在雄性大鼠组织中的含量除脂肪外,其余组织浓度均迅速减低,4 h后浓度降低两个数量级,而脂肪在4 h的浓度与1 h相比,不降反升至7245.67 ng/g,表明MT2仅在雄性大鼠脂肪中有原型药物蓄积。在4 h时雌性大鼠的各组织浓度均高于2000 ng/g,尤其是在卵巢、肝、脂肪和胰腺浓度均高于10000 ng/g,表明MT2在雌性大鼠组织中存在原型药物蓄积,且在卵巢、肝、胰腺含量高,对此三种组织具有靶向性。七、MT2在大鼠肝微粒体的代谢研究建立UPLC-Q-TOF-MS/MS定性分析方法,对大鼠肝微粒体孵育样品MT2的代谢产物进行鉴定,检测及鉴定出MT2原药和五个Ⅰ相代谢产物,M1和M2为同分异构体,鉴定为三氧化产物（Tri-Oxidation）,M3鉴定为去甲基二氧化产物（Demethylation and Di-Oxidation）,M4鉴定为去甲基单氧化产物（Demethylation and Oxidation）,M5鉴定为双氧化产物（Di-Oxidation）,表明在大鼠肝微粒体中MT2的代谢方式为氧化反应。结论:一、本研究首次证明了中药通光散中的C2,甾体酯类单体化合物MT2在荷Hela细胞移植瘤裸鼠体内可显着增强紫杉醇的抗肿瘤活性。MT2高剂量组（40 mg/kg）与紫杉醇联合用药时,在不改变紫杉醇在大鼠体内的吸收速度和半衰期的情况下,可明显提高紫杉醇在大鼠体内的达峰浓度和药时曲线面积,降低表观分布容积和消除率,即两药联用时MT2对紫杉醇的药代动力学行为具有影响。二、首次对MT2在大鼠体内开展了药代动力学研究,建立了MT2在大鼠血浆、磷酸盐缓冲液、胆汁、尿液、粪便和肝脏等基质中灵敏、可靠的UPLC-MS/MS定量定性分析方法,分别对MT2在大鼠的血浆药代动力学、血浆蛋白结合率、排泄情况、组织分布和肝微粒体代谢进行了系统地研究,阐明了 MT2在大鼠体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特征和过程,发现MT2为高血浆蛋白结合率化合物,在大鼠体内口服吸收快,生物利用度低;经静脉注射后广泛分布于大鼠各组织脏器中,在大鼠脏器中代谢和消除存在性别差异,在雄鼠中除脂肪外,MT2在其他组织中无蓄积性,但在雌性大鼠组织中存在原型药物蓄积,并对卵巢、肝、胰腺三种组织具有靶向性;在体内消除方式以生物转化和代谢为主,极少量以原型排泄出体外;该化合物在大鼠肝微粒体中的代谢途径为氧化反应。
马九龙[5]（2020）在《人脑脊液中万古霉素药物代谢动力学研究与药物浓度监测》文中指出目的:建立高效液相色谱法检测血清及脑脊液中万古霉素药物浓度的方法。在万古霉素1g静脉滴注每8小时一次联合或未联合腰大池外引流管注射万古霉素20mg每24小时一次这两种不同给药方式下,探索脑脊液中万古霉素药物代谢动力学特征及其相关影响因素,进行万古霉素血清谷浓度、脑脊液谷浓度及临床疗效、安全性、相关影响因素研究,为神经外科中枢神经系统感染患者的用药提供参考。方法:通过确定最佳色谱条件及血液、脑脊液样品处理方法,建立高效液相色谱法检测血清及脑脊液中万古霉素药物浓度的方法,并进行方法学考察。收集2018年8月至2019年9月在我院神经外科住院且符合纳入研究要求的患者,采集患者血液、脑脊液样品,使用高效液相色谱法检测万古霉素药物浓度。对符合纳入药物代谢动力学研究要求的患者,按照设计好的采集样品时间点留取脑脊液样品并检测药物浓度,绘制药物浓度-时间曲线,计算药动学参数。通过SPSS 22整理、分析数据,通过GraphPad Prism 5绘图软件绘图。结果:血清中万古霉素药物浓度在5.00100.00mg·L-1范围内的线性关系良好,定量下限为5.00mg·L-1,回归方程为y=2618.2x+951.89,R2=0.9966;脑脊液中万古霉素药物浓度在0.202000.00mg·L-1范围内的线性关系良好,定量下限为0.20mg·L-1,回归方程为y=6177.9x–124678,R2=0.9977。高效液相色谱法方法学考查符合要求,专属性较好;血清、脑脊液样品回收率在96.30%106.12%范围内,RSD<4%;二者日内、日间RSD均<7%;二者在室温条件下放置0小时、12小时、24小时,在-80℃反复冻融1、2、3次条件下,RSD均<7%。脑脊液中万古霉素药物代谢动力学研究纳入15名患者,根据采样时间点,留取脑脊液样品共138份。A组中万古霉素静脉滴注的9名患者的药物代谢动力学参数为:AUC0-8h=40.56±7.51mg·L-1·h,t1/2=8.85±5.57h,Cmax=7.73±2.33mg·L-1,Cmin=3.63±1.08mg·L-1。B组中万古霉素静脉滴注联合腰大池外引流管注射给药的6名患者药动学参数:AUC0-8h=1847.00±1522.79mg·L-1·h,t1/2=3.30±1.55h,Cmax=758.36±663.84mg·L-1,Cmin=27.82±12.93mg·L-1。A组患者与B组患者比较AUC08h、t1/2、Cmax、Cmin、AUC08h/MIC差异均具有统计学意义（P<0.05）。神经外科患者血清和脑脊液中万古霉素药物浓度研究中纳入38名患者,留取血清谷浓度样品45份,血清谷浓度范围6.1377.16 mg·L-1,中位数19.78（17.52,23.45）mg·L-1。万古霉素血清谷浓度各浓度组万古霉素给药方式差异有统计学意义（P<0.001）。留取38名患者脑脊液谷浓度样品共117份,a给药方式（万古霉素静脉滴注）下,共留取59份脑脊液谷浓度样品,浓度范围0.2014.89mg·L-1,中位数3.95（2.28,5.77）mg·L-1;b给药方式（万古霉素静脉滴注联合腰大池外引流管注射给药）下,共留取58份脑脊液谷浓度样品,浓度范围6.54339.29 mg·L-1,中位数23.94（14.63,53.27）mg·L-1。b给药方式下患者脑脊液谷浓度明显高于a给药方式下患者脑脊液谷浓度（P<0.001）。38名患者平均用药天数9.45±3.80天;C组中采取a给药方式的患者与D组中采取b给药方式的患者比较临床有效率及用药天数差异无统计学意义（P>0.05）。万古霉素血清谷浓度与脑脊液谷浓度呈正向线性相关（P<0.05）;万古霉素血清谷浓度仅与血清肌酐间存在线性关系（R2=0.563,P<0.05）且呈正相关。万古霉素用药期间,2名患者出现药疹,1名患者出现急性肾损伤,万古霉素腰大池外引流管给药患者没有发现局部注射用药相关的不良反应。结论:本研究建立的检测血清、脑脊液中万古霉素浓度的高效液相色谱法符合方法学要求,可满足血清、脑脊液样本的检测需求。与单纯万古霉素1g静脉滴注每8小时一次相比,万古霉素1g静脉滴注每8小时一次联合腰大池外引流管注射万古霉素20mg每24小时一次的患者,脑脊液中万古霉素半衰期较短,能够显着提高脑脊液中万古霉素的药物浓度-时间曲线下面积、峰浓度、谷浓度,且AUC08h/MIC大于400。万古霉素静脉滴注联合腰大池外引流管注射给药的患者脑脊液中万古霉素达标率、患者痊愈率较高,且局部用药未观察到相关不良反应,适合单纯静脉滴注疗效不佳患者使用该给药方案。治疗期间应进行血清、脑脊液中万古霉素治疗药物监测,为神经外科中枢神经系统感染患者的用药提供参考。
何洋[6]（2020）在《芪参颗粒治疗慢性心衰大鼠的药代动力学研究》文中研究说明芪参颗粒是由丹参、黄芪、玄参、金银花、甘草和附子组成的临床经验方,具有益气温阳、活血化瘀、清热解毒等功效,临床上主要用于治疗冠心病和慢性心力衰竭,并取得了很好的疗效。该方药效及各单味药化学成分相关研究已有报道,但其配伍机制和药效物质基础尚不明确。本论文应用液相色谱质谱联用技术,研究了芪参颗粒入血生物活性成分在配伍前后的药动学行为差异,并对其在健康大鼠和心衰大鼠体内的药代动力学过程和组织分布规律进行了系统研究。具体研究内容如下:1.芪参颗粒及其单味药主要活性物质在健康大鼠体内的药代动力学对比分析利用液相色谱质谱联用技术,建立了芪参颗粒及其组方单味药的主要活性物质分析方法,通过相关文献数据及质谱分析结果鉴定了芪参颗粒及其各单味药中54个化学成分,并通过芪参颗粒与单味药色谱图对比分析,归属了该方中化学成分来源。在此基础上,建立了大鼠血浆中入血成分的超高液相色谱-三重四级杆质谱联用分析方法,并对健康大鼠血浆中18种主要入血活性物质进行了系统研究,结果发现其中4种活性物质来自丹参,2种活性物质来自黄芪,1种活性物质来自玄参,1种活性物质来自金银花,7种活性物质来自甘草,3种活性物质来自附子。并进一步对比分析了芪参颗粒配伍前后18种入血活性物质在健康大鼠体内的药代动力学行为,结果表明,芪参颗粒促进了大鼠对丹酚酸A、二氢丹参酮I、毛蕊花糖苷、甘草次酸、苯甲酰次乌头原碱和苯甲酰新乌头原碱的吸收,降低了丹参酮I、隐丹参酮、芒柄花素、毛蕊异黄酮、绿原酸、甘草酸、甘草素、异甘草素、甘草苷、异甘草苷和苯甲酰乌头原碱的生物利用率,延长了二氢丹参酮I、隐丹参酮、绿原酸、甘草酸、异甘草素、甘草苷、异甘草苷、芹糖甘草苷在大鼠体内的药效时长,加速了对丹参酮I、芒柄花素、毛蕊异黄酮、毛蕊花糖苷、异甘草素的吸收。2.芪参颗粒主要活性物质在健康大鼠与慢性心衰大鼠体内的药代动力学对比分析建立异丙肾上腺素（Isoprenaline,ISO）诱导的慢性心力衰竭大鼠模型,利用药代动力学研究方法,对比分析了芪参颗粒主要活性物质在健康大鼠与慢性心衰大鼠体内的药动学行为。结果表明,造模前后,大鼠对丹参酮I、隐丹参酮、甘草素、异甘草素、芒柄花素和毛蕊异黄酮的生物利用率无显着差异。心衰大鼠对甘草次酸的生物利用率增加,对丹酚酸A、绿原酸、毛蕊花糖苷、甘草酸、甘草苷、异甘草苷、芹糖甘草苷、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱与苯甲酰新乌头原碱的生物利用率降低,并延长了二氢丹参酮I的药效时长,加速了对甘草苷、异甘草苷、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱的吸收。3.芪参颗粒主要活性物质在健康大鼠与慢性心衰大鼠体内组织分布研究利用液质联用技术,定量分析了芪参颗粒主要活性物质在健康大鼠与心衰大鼠体内各脏器中的分布。结果表明,丹酚酸A和7种甘草中的活性物质以及3种附子中的生物碱能够被大鼠各脏器吸收利用,丹参酮类化合物主要存在于血液中,黄芪中的活性物质主要存在于肝中,金银花中的活性物质主要存在于血液和肝中,玄参中的活性物质主要存在于血液中。与健康大鼠相比,心衰大鼠肝脏中丹酚酸A、隐丹参酮、芒柄花素、毛蕊异黄酮、隐绿原酸、甘草次酸、甘草素、异甘草素、甘草苷和异甘草苷在肝脏中的血药浓度显着提高,表明这些化合物在心衰大鼠肝脏中更易到达药效浓度,推测肝脏是芪参颗粒发挥药效的主要靶向器官。
黄国勇[7]（2019）在《白术对马钱子在肝微粒体Ⅰ相代谢的影响机理研究》文中研究表明马钱子是中医临床上的常用药,主要活性成分为马钱子碱和士的宁等生物碱,被广泛应用于治疗风湿性关节炎和神经系统等疾病。但马钱子有较强毒性,导致其临床应用受限,有毒理学研究表明白术可以降低马钱子的毒性,但具体的减毒机制尚未完全清楚。本课题组前期已有研究表明,白术能通过抑制马钱子活性成分的肠吸收降低马钱子毒性,而体外代谢角度白术减马钱子毒性尚未见文献报道,故本文从体外代谢角度出发,研究白术对马钱子在Ⅰ相代谢的酶动力学差异,通过马钱子活性成分的酶代谢表型研究,联合白术对药物代谢酶活性影响研究,探讨白术在代谢方面是否具有降低马钱子毒性的及其机理,此可能为有效评估马钱子的安全等级与对马钱子临床安全用药等都具有重要意义。本文主要工作包括:1.白术对马钱子活性成分的Ⅰ相酶代谢动力学的影响考察;2.马钱子对CYP450酶的相互作用研究;3.白术提取物与白术内酯Ⅱ对CYP450酶的相互作用研究。1.白术对马钱子活性成分的Ⅰ相酶代谢动力学的影响考察本章节采用体外孵育技术,以马钱子碱和士的宁为考察对象,利用底物消除法考察白术与马钱子配伍后马钱子碱和士的宁在大鼠肝微粒体中的酶代谢动力学,通过比较马钱子碱和士的宁的代谢动力学参数得出白术对马钱子Ⅰ相代谢酶的影响情况。结果显示马钱子中马钱子碱和士的宁在肝微粒体中代谢参数Km、Vmax和Clint分别为12.03±2.65和9.27±1.53μg/L,0.15±0.04和0.12±0.02μg/（min·mg protein）,0.012 4±0.0007和0.012 8±0.000 3 min/mg;当加入白术与其共同孵育时,随着白术浓度的增加,马钱子碱和士的宁代谢率逐渐减少,分别为马钱子组69.0%±4.4%和70.9%±4.0%、马钱子-白术低浓度组61.6%±2.5%和64.6%±2.4%、马钱子-白术中浓度组57.1%±2.3%和59.9%±1.9%、马钱子-白术高浓度组37.5%±9.1%和42.8%±7.9%,与单独马钱子组比较,马钱子-白术低、中、高浓度组马钱子碱和士的宁代谢率均有显着性差异。由试验结果可知,马钱子碱和士的宁均能显着代谢,代谢率可达30%以上,说明马钱子具有Ⅰ相代谢特征,可以进一步开展关于马钱子的Ⅰ相代谢研究;白术与马钱子配伍后能够降低马钱子活性成分的各项酶动力学参数,表明白术能有效减缓马钱子在肝脏中的清除,推测白术可能与马钱子配伍后相互作用影响马钱子代谢,具体作用机制可能与Ⅰ相代谢酶水平有关。2.马钱子与CYP450酶的相互作用研究本章采用化学抑制剂法对马钱子碱和士的宁的酶代谢途径进行研究,以α-萘黄酮（CYP1A2）、诺卡酮（CYP2C19）、磺胺苯吡唑（CYP2C9）、奎尼丁（CYP2D6）和酮康唑（CYP3A4）作为抑制剂,鉴别参与马钱子碱和士的宁代谢的CYP450酶表型。同时以不同浓度的马钱子提取液与CYP450酶探针药物共孵育,以各酶探针药物的代谢产物生成速率为指标,考察其对各Ⅰ相代谢酶活性的影响情况。结果显示随着各抑制剂浓度的增加,马钱子碱和士的宁的代谢受酮康唑抑制最明显,抑制率大于90%,其次是磺胺苯吡唑,抑制率约为40%,剩余3种抑制剂仅少部分抑制,抑制率约在20%40%之间,表明马钱子主要经CYP3A4酶代谢,其次部分经CYP2C9酶代谢,而少部分经过CYP1A2、CYP2C19和CYP2D6酶代谢。马钱子提取液对CYP450酶活性影响实验结果显示马钱子对CYP1A2和CYP2D6酶抑制作用较强,其IC50值分别为1.48和0.31 mg/mL,而对其他酶抑制作用较弱,IC50值大于10 mg/mL。上述结果为马钱子经酶代谢途径和影响药物代谢酶活性而产生的可能相互作用提供了依据,对马钱子在临床用药设计等具有重要的理论指导意义,同时可以看出马钱子活性成分主要经CYP3A4酶代谢,但其自身对CYP3A4酶活性并无显着影响,这可推出白术可能CYP3A4酶活性的作用,从而达到降低马钱子活性成分的代谢量。3.白术提取物与白术内酯Ⅱ对CYP450酶的相互作用研究本章首先考察白术提取物对各CYP450酶活性的影响研究,以不同浓度白术与探针药物共孵育,观察白术对各酶的作用情况,紧接着以白术内酯Ⅱ为白术活性成分代表药,进一步研究白术内酯Ⅱ对CYP450酶的相互作用情况。结果表明,白术对CYP3A4酶具有潜在诱导作用,诱导率约为30%,对CYP1A2和CYP2D6具有较强抑制作用,IC50值分别为5.12和4.43 mg/mL,对其他酶抑制作用较弱,IC50值大于100 mg/mL。在白术内酯Ⅱ与CYP450酶相互作用研究中,发现白术内酯Ⅱ主要经CYP3A4酶代谢,部分经CYP1A2和CYP2C19酶代谢,其他酶几乎不参与代谢。白术内酯Ⅱ对CYP450酶的活性研究结果中,发现它对CYP1A2和CYP3A4为非竞争性抑制,Ki值分别为154.51和139.82μM,对CYP2C19、CYP2C9和CYP2D6为竞争性抑制,Ki值分别为200、66.79、138.63μM,综上可以看出,白术内酯Ⅱ不易于与其他药物发生相互作用,且会与马钱子竞争CYP3A4酶代谢。白术提取物与白术内酯Ⅱ对CYP450酶的相互作用研究结果可以证实,白术能够抑制CYP1A2和CYP2D6酶活性,从而减弱马钱子碱和士的宁引起的不期望的药效扩大作用,而白术能部分诱导CYP3A4酶活性,在白术与马钱子代谢竞争过程中,白术与酶结合的能力强于马钱子,从而使CYP3A4酶对白术的代谢增多,相对减少马钱子的代谢,这可能减弱马钱子碱和士的宁因代谢转化成前致癌物质或NO化毒物转化成为致癌物和毒物的几率,此可能是白术降低马钱子毒性的重要机制之一。
杨甫传[8]（2004）在《常用中药广藿香和胡黄连药物代谢动力学研究》文中进行了进一步梳理本文分两部，第一部分为广藿香醇及广藿香油中广藿香醇药物代谢动力学的研究；第二部分为胡黄连苷Ⅱ及胡黄连总苷中胡黄连苷Ⅱ药物代谢动力学的研究。 1 广藿香醇及广藿香油中广藿香醇药物代谢动力学研究 1．1 生物样品中广藿香醇定量分析方法的建立 首次建立了毛细管气相色谱测定生物样品中广藿香醇的方法，方法学研究表明，该方法稳定可靠，操作简便，线性范围宽，定量限达到25ng／mL，满足药物代谢动力学研究需要。 1．2 药物代谢动力学研究 分别研究了广藿香醇单体化合物及广藿香油中广藿香醇在大鼠、家兔及犬体内的药物代谢动力学过程，涉及静脉注射、口服及腹腔注射三种给药途径。 1．2．1 不同种属动物表现出的共性 广藿香醇及广藿香油中广藿香醇在不同种属动物体内的药物代谢动力学过程表现出一定的共性，这种共性可以认为是药物自身的属性。 （1） 线性动力学特征 研究表明，静脉注射给药，广藿香醇单体化合物及广藿香油中广藿香醇在大鼠、家兔及犬体内均表现出明显的线性动力学特征，即消除半衰期与剂量无关、血药浓度-时间曲线下面积与给药剂量成正比。口服给药，广藿香醇单体化合物在大鼠体内同样表现出半衰期与剂量无关、AUC与剂量成正比等线性动力学特征。但广藿香油中广藿香醇在大鼠体内的线性动力学特征不明星，主要表现为：随着剂量的增加，消除半衰期延长；AUC随剂量增加而增加，但增加幅度随剂量的增加而降低。 （2） 广藿香醇与广藿香油中广藿香醇药物代谢动力学行为的差异 研究表明，广藿香醇单体化合物与广藿香油中广藿香醇的药物代谢动力学行为显着不同，这种不同存在于不同种属的动物中、存在于不同的给药途径中。 消除半衰期 广藿香油中广藿香醇的消除半衰期明显长于广藿香醇单体化合物，这一特征不因给药途径、动物种属的改变而改变。可以认为，广藿香油中的其他成分与广藿香醇竞争被机体消除，使得广藿香油中广藿香醇的消除半衰期长于广藿香醇单体化合物。 AUC 静脉注射给药，广藿香油中广藿香醇的AUC明显高于广藿香醇单体化合物的AUC，这一特征在大鼠、家兔及犬等不同种属的动物中均表现明显，表明静脉注射给药，广藿香油中其他成分与广藿香醇有协同作用。 表观分布容积 研究表明，表观分布容积与给药途径有关，口服给药的表观分布容积>腹腔注射给药>静脉注射给药。表观分布容积还与药物的存在形式有关，广藿香醇单体化合物的表观分布容积明显低于广藿香油中广藿香醇的表观分布容积，这一特点在口服给药表现的尤为明显。
宁静[9]（2017）在《中药蟾酥中蟾蜍甾烯类活性成分的体外代谢研究》文中研究说明背景:蟾酥是由蟾蜍科两栖爬行动物的耳后腺及皮肤腺分泌物经加工而成,是我国着名传统中药材。蟾蜍甾烯类化合物是中药蟾酥中的主要药效成分,是麝香保心丸、六神丸、六应丸等着名中药复方的重要活性成分,具有强心、局部麻醉抗病毒、抗肿瘤等多种药理活性。随着蟾蜍甾烯类化合物抗肿瘤活性越来越受到重视,针对该类化合物的新药开发案例不断涌现。虽然蟾毒灵等蟾蜍甾烯类化合物对多种人源肿瘤细胞显现了极强的杀伤能力,该类化合物在活体内的药效活性并不令人满意,提示其成药性上可能存在缺陷。多方面信息证实,蟾蜍甾烯在人及实验动物中均会被快速代谢清除,严重影响其体内药效发挥。目前,蟾蜍甾烯类化合物的体内代谢研究时有报道,但绝大多数代谢研究均是基于实验动物开展的。然而,考虑到药物代谢酶等药物处置蛋白上普遍存在的显着种属间差异,这些信息及数据的可信程度仍值得商榷。时至今日,蟾蜍甾烯在人体内及不同种属实验动物体内的代谢路径,以及蟾蜍甾烯与其他药物间的代谢酶介导的潜在相互作用均尚未被很好的研究与揭示。目的:1)明确中药蟾酥中主要蟾蜍甾烯类化合物在人体内的主要代谢路径,关键代谢酶及动力学行为;从定性和定量两方面剖析蟾蜍甾烯取代基变异对其代谢酶选择性及代谢速率的影响。2)寻找蟾蜍甾烯代谢酶选择性及催化效率的关键决定因素,揭示清除的关键代谢酶以及结构代谢规律。3)系统开展蟾蜍甾烯类化合物的代谢种属间差异研究,从代谢角度分析及比较人与常用实验动物处置蟾蜍甾烯类化合物的相似性及差异性。4)开展蟾蜍甾烯-人体关键代谢酶细胞素色P450相互作用研究,分别明确蟾蜍甾烯代表性化合物蟾毒灵对细胞素色P450的抑制情况以及潜在共服药物对细胞素色P450介导的蟾毒灵代谢的影响效果。为蟾蜍甾烯类新药的研发以及含该类成分的中药复方在临床的安全合理使用提供研究基础和理论依据。方法:1)首先借助体外代谢研究手段,利用人源肝组织匀浆,以代表性蟾蜍甾烯为研究对象,开展的I相及II相代谢路径研究。经由代谢轮廓分析、代谢产物制备等研究手段对该类化合物的代谢物谱进行确证;经由特异性抑制剂抑制分析、相关性分析等对该类化合物的主要代谢酶进行归属;经由代谢动力学分析、清除半衰期等研究对该类化合物的代谢稳定性进行表征。2)此外,借助分子对接计算化学手段,揭示负责催化蟾蜍甾烯代谢的关键氨基酸及影响代谢过程的核心结构域。3)借助体外代谢抑制研究手段,分别开展蟾毒灵对细胞色素P450的抑制选择性、抑制能力（IC50）、抑制动力学及参数（Ki、KI、Kinact）、抑制机制研究,以及蟾毒灵共服药物对细胞色素P450介导的蟾毒灵代谢的抑制能力研究（IC50）。结果:一、蟾蜍甾烯体外代谢属性研究1)I相代谢研究:在前期对华蟾毒精I相代谢的基础上,分别对蟾毒灵、脂蟾毒配基、蟾毒它灵、日蟾毒它灵和沙蟾毒精的I相代谢路径开展了系统的研究。研究发现,在人肝微粒体中,上述蟾蜍甾烯均选择性被细胞色素P450 3As（包括CYP3A4和CYP3A5）催化代谢,主要分别生成1-羟基和5-羟基产物。然而,蟾蜍甾烯化合物间在代谢稳定性,以及与CYP3A4、CYP3A5的催化选择性、动力学参数上存在显着差异。2)蟾蜍甾烯结构-细胞色素P450 3As（CYP3As）关系研究:研究发现,蟾蜍甾烯与CYP3As的亲和力参数Km分别与该类化合物在人肝微粒体中的代谢稳定性以及与CYP3A5在I相代谢路径中的贡献具有一定的相关性。针对人肝微粒体中的动力学参数分析发现,人肝微粒体中Km值小的蟾蜍甾烯清除率则偏高,代谢稳定性较差。而针对人重组单酶CYP3A中Km分析发现,多种取代基的引入可不同程度的改变蟾蜍甾烯与CYP3A4和CYP3A5的亲和力,影响CYP3A4和CYP3A5在蟾蜍甾烯代谢中的贡献率。蟾蜍甾烯-I相代谢关系如下:11位羟基、12位酮基可增强与CYP3A5的亲和力,提升CYP3A5的催化选择性;16位乙酰基、19位醛基在降低与CYP3A4的亲和力同时增强与CYP3A5的亲和力,提升CYP3A5的催化选择性。3)II相代谢研究:分别对华蟾毒精、蟾毒灵、脂蟾毒配基、远华蟾毒精、去乙酰基华蟾毒精、蟾毒它灵的II相代谢路径开展了系统的研究。在人肝S9中,上述蟾蜍甾烯会选择性被磺酸转移酶2A1催化代谢,生成产物3-O-磺酸盐。不同蟾蜍甾烯的3位磺酸结合反应符合底物抑制动力学,但动力学参数Km、Ksi和Vmax等均变化显着。4)蟾蜍甾烯结构-磺酸转移酶2A1（SULT2A1）关系研究:研究结果揭示,蟾蜍甾烯3位羟基构型是决定该类化合物能否发生磺酸结合反应的关键,SULT2A1催化活性空腔中His99是负责识别蟾蜍甾烯类化合物的关键氨基酸残基。而蟾蜍甾烯在SULT2A1活性空腔中的构象与朝向,及其与His99间的能否形成相互作用等均是影响磺酸结合反应能否发生的关键因素。研究蟾蜍甾烯-II相代谢关系如下:亲水取代基（如C11、C14、C16位羟基）会显着削弱蟾蜍甾烯与SULT2A1的亲和力,而C5位羟基作为例外则会显着增强与SULT2A1的亲和力;C19位醛基会阻碍磺酸结合反应;C16位乙酰基会降低与SULT2A1的亲和力。二、蟾蜍甾烯体外代谢种属差异研究1)I相代谢种属差异研究:在多种动物肝微粒体中,蟾蜍甾烯类化合物蟾毒灵和脂蟾毒配基的代谢轮廓与人肝微粒体中较为相似。CYP3A亚家族是催化该反应的主要代谢酶。然而,不同种属间微粒体催化蟾毒灵和脂蟾毒配基代谢的动力学行为和动力学参数上显着差异。小型猪和小鼠肝微粒体催化蟾毒灵发生5位羟化反应的动力学行为及相关参数与人肝微粒体观察到的相关信息更为相近,而猴肝微粒体介导的脂蟾毒配基的5位羟化反应在动力学行为上与脂蟾毒配基在人肝微粒体中的代谢行为更为相近。猴肝微粒体催化5位单羟化产物生成的效率显着高于人肝微粒体和其他动物肝微粒体,小鼠肝微粒体中蟾毒灵和脂蟾毒配基5位羟化反应的清除率与人肝微粒体中对应的数值更为相近。2)II相代谢种属差异研究:在多种动物肝微粒体中,小鼠和狗S9缺少磺酸结合代谢路径,而在大鼠、兔、豚鼠、小型猪、猴S9中,蟾毒灵和脂蟾毒配基的代谢路径与人肝S9中一致。不同动物种属中SULT2A1是催化该反应的主要代谢酶。兔肝S9催化二者磺酸结合产物生成效率高,磺酸结合产物在肝S9间的体外代谢内在清除率顺序为兔或人>小型猪>豚鼠>猴>大鼠。三、蟾毒灵对细胞色素P450 3As的抑制作用研究1)蟾毒灵（BF）和其3位氧化代谢产物3-酮-蟾毒灵（KBF）是细胞色素P450 3As（CYP3As）的强选择性抑制剂,IC50值分别是10.4和0.22μM。抑制动力学研究提示BF和KBF对CYP3As的抑制均符合混合抑制模型,Ki分别为1.90和0.20μM。2)BF对CYP3A4的抑制作用存在基于时间的抑制情况,这种现象产生的原因与CYP3A4介导的KBF生成有关系,提示BF对CYP3A4的抑制作用属于自杀式抑制。不仅如此,KBF与人肝微粒体催化孵育30分钟后可进一步提高对CYP3A4的抑制作用,IC50值由0.37降低至0.036μM。BF和KBF对CYP3A4的失活呈现时间-和浓度-依赖的特性,并符合一级动力学过程。在人肝微粒体中,BF失活CYP3As的KI和Kinact分别为21.1μM和0.141 min-1;KBF失活CYP3As的KI和Kinact分别为0.66μM和0.064 min-1。在人CYP3A4重组单酶中,BF失活CYP3A4的KI和Kinact分别为1.13μM和0.097 min-1;KBF失活CYP3A4的KI和Kinact分别为0.25μM和0.161 min-1。3)通过清洗试验和保护剂保护实验对KBF介导的CYP3A4基于时间抑制作用的机制进行初步揭示。研究提示KBF可能通过代谢生成的高活性代谢产物而诱发对CYP3A4的不可逆抑制作用。抑制过程可能导致CYP3A4功能快速丧失而引发严重的药物药物相互作用,亦或导致蟾毒灵以及其结构类似物代谢受阻而诱发急慢性心脏毒、肝毒性以及其他难以预料的严重毒性反应。结论:1)细胞色素P450介导的羟化反应和磺酸转移酶介导的磺酸结合反应分别被鉴定为蟾蜍甾烯系列化合物在人体中代谢清除的I相和II相代谢路径。蟾蜍甾烯的5位和1位碳是该类化合物的主要羟化位点,催化这一代谢反应的代谢酶被归属为细胞色素P450 3As。此外,蟾蜍甾烯的3位羟基是该类化合物的主要磺酸结合位点,催化这一代谢反应的代谢酶被归属为磺酸转移酶2A1。而蟾蜍甾烯3位羟基构型是决定该类化合物能否发生磺酸结合反应的关键。2)蟾蜍甾烯类化合物结构母核上的取代基可显着影响自身与代谢酶的相互作用,因此,这类化合物在人体内的代谢行为和动力学参数千差万别。研究发现,蟾蜍甾烯结构母核上不同位点的取代基可显着影响蟾蜍甾烯与代谢酶CYP3As和SULT2A1的结合作用,集中体现于表观动力学参数Km值。蟾蜍甾烯-I相代谢关系研究提示,11位羟基、12位酮基可增强与CYP3A5的亲和力,提升CYP3A5的催化选择性;16位乙酰基、19位醛基在降低与CYP3A4的亲和力同时增强与CYP3A5的亲和力,提升CYP3A5的催化选择性。研究蟾蜍甾烯-II相代谢关系时发现:亲水取代基（如C11、C14、C16位羟基）会显着削弱蟾蜍甾烯与SULT2A1的亲和力,而C5位羟基作为例外则会显着增强与SULT2A1的亲和力;C19位醛基会阻碍磺酸结合反应;C16位乙酰基会降低与SULT2A1的亲和力。3)多种实验动物肝制备物中蟾蜍甾烯类化合物蟾毒灵和脂蟾毒配基的I相和II相代谢轮廓与人肝制备物中二者的代谢轮廓较为相似,但小鼠和狗肝S9缺少磺酸结合代谢路径。CYP3As和SULT2A1被分别鉴定为不同种属动物肝脏中介导蟾毒灵和脂蟾毒配基发生I相和II相代谢的主要代谢酶。然而,不同种属间肝脏制备物对蟾毒灵和脂蟾毒配基的催化效率间存在显着差异。4)蟾毒灵和其3位氧化代谢产物3-酮-蟾毒灵是CYP3A4的强选择性抑制剂。我们首次发现3-酮-蟾毒灵可能通过代谢生成的高活性代谢产物而诱发对CYP3A4的不可逆抑制作用。而正是在此过程中,CYP3A4由于介导蟾毒灵的代谢而引起了自身催化功能的丧失,属于自杀式抑制作用。因此,蟾毒灵及其代谢产物对CYP3A4的抑制作用不仅会影响蟾毒灵及其结构类似物的代谢,还可能通过灭活CYP3A4而干扰其他共服药物的代谢而导致严重的药物药物相互作用。
景欣悦,彭蕴茹,王新敏,段金廒[10]（2015）在《基于药代动力学的中药配伍禁忌研究思路与方法》文中认为中药配伍禁忌是中药配伍理论的重要组成内容之一,古人总结中药配伍禁忌的主要内容有"十八反"和"十九畏",但现代文献资料、临床观察或实验研究,均无一致结论,以致给临床用药带来很多困扰。深入揭示中药配伍禁忌的科学本质,建立符合现代认知的中药配伍禁忌研究思路与方法,成为亟待解决的问题。中药药物代谢动力学研究的不断完善和发展将为中药配伍禁忌的研究提供新的思路与方法。
二、药物代谢动力学参数（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、药物代谢动力学参数（论文提纲范文）
（1）抗癌先导化合物J020的临床前成药性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 中国的癌症发病与死亡状况 |
| 1.1.2 非小细胞肺癌和三阴乳腺癌 |
| 1.1.3 烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)及其抑制剂的抗癌机制 |
| 1.1.4 NAMPT抑制剂的研究进展 |
| 1.2 药学基础 |
| 1.2.1 创新药物研发与类药性质 |
| 1.2.2 创新药物临床前成药性评估 |
| 1.2.2.1 先导化合物结构优化与药效研究 |
| 1.2.2.2 临床前药物代谢动力学研究 |
| 1.2.2.3 安全性评价以及药物相互作用风险评估 |
| 1.2.3 临床前数据预测创新药物人体参数的模型 |
| 1.2.4 高效液相色谱-质谱联用技术与线性离子阱技术 |
| 1.3 前期研究 |
| 1.3.1 一系列新NAMPT抑制剂的前期筛选 |
| 1.3.2 新型NAMPT抑制剂J020和J030 的体内药效研究 |
| 1.3.3 新型NAMPT抑制剂J020和J030 的初步药代动力学试验 |
| 1.4 研究目标及内容 |
| 1.5 本研究的应用前景 |
| 第二章 J020 口服生物利用度及其影响因素研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与仪器 |
| 2.2.1 材料与试剂 |
| 2.2.2 主要仪器 |
| 2.2.3 实验动物 |
| 2.3 建立检测生物样品中J020 含量的LC-MS/MS分析方法 |
| 2.3.1 标准溶液配制 |
| 2.3.2 色谱条件 |
| 2.3.3 质谱条件 |
| 2.3.4 生物样品前处理 |
| 2.4 实验方案与操作 |
| 2.4.1 溶液配制 |
| 2.4.1.1 大鼠给药溶液配制 |
| 2.4.1.2 肠肝血管灌流溶液配制 |
| 2.4.2 实验方案 |
| 2.4.2.1大鼠口服生物利用度实验 |
| 2.4.2.2 J020在Caco-2 单层细胞的跨膜转运实验 |
| 2.4.2.3 J020 在大鼠肝微粒体系中代谢稳定性实验 |
| 2.4.2.4 J020 在不同pH溶液中稳定性实验 |
| 2.4.2.5 J020 在肠道微生物中稳定性实验 |
| 2.4.2.6 J020 在大鼠原位肠肝血管灌流实验 |
| 2.4.3 数据处理与统计分析 |
| 2.5 实验结果 |
| 2.5.1 LC-MS/MS分析方法建立 |
| 2.5.2 大鼠口服生物利用度实验结果 |
| 2.5.3 J020在Caco-2 单层细胞的跨膜转运实验结果 |
| 2.5.4 J020 在大鼠肝微粒体系中代谢稳定性实验结果 |
| 2.5.5 J020 在不同pH溶液中稳定性实验 |
| 2.5.6 J020 在肠道微生物中稳定性实验结果 |
| 2.5.7 J020 在大鼠原位肠肝血管灌流实验结果 |
| 2.6 小结及讨论 |
| 2.6.1 本章小结 |
| 2.6.2 讨论 |
| 第三章 J020 在靶器官的分布与血浆蛋白结合率研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与仪器 |
| 3.2.1 主要材料 |
| 3.2.2 主要仪器 |
| 3.2.3 实验动物 |
| 3.3 实验方案与操作 |
| 3.3.1 溶液配制 |
| 3.3.1.1 缓冲液配制 |
| 3.3.1.2 大鼠给药溶液配制 |
| 3.3.2 实验方案 |
| 3.3.2.1 J020 与大鼠、比格犬、食蟹猴、人血浆蛋白结合率测定实验 |
| 3.3.2.2 J020 在大鼠全血的分布实验 |
| 3.3.2.3大鼠静脉注射10 mg/kg的 J020 后在11 个组织分布实验 |
| 3.3.3 数据处理与统计分析 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 J020 与大鼠、比格犬、食蟹猴、人血浆蛋白结合率结果 |
| 3.4.2 J020 在大鼠全血中分布结果 |
| 3.4.3 J020 在大鼠11 个组织中分布结果 |
| 3.5 小结及讨论 |
| 3.5.1 本章小结 |
| 3.5.2 讨论 |
| 第四章 J020 代谢、排泄及代谢性药物相互作用风险评估 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 J020 在不同物种的代谢稳定性及代谢产物鉴定 |
| 4.2.1 材料与仪器 |
| 4.2.2 实验操作 |
| 4.2.2.1 溶液配制 |
| 4.2.2.2 实验方案 |
| 4.2.2.3 数据处理与统计分析 |
| 4.2.3 实验结果 |
| 4.3 J020 及其代谢产物在大鼠的排泄研究 |
| 4.3.1 材料与仪器 |
| 4.3.2 实验操作 |
| 4.3.2.1 药物溶液配制 |
| 4.3.2.2 实验方案 |
| 4.3.2.3 数据处理与统计分析 |
| 4.3.3 实验结果 |
| 4.4 代谢性药物相互作用风险评估 |
| 4.4.1 材料与仪器 |
| 4.4.2 实验操作 |
| 4.4.2.1 溶液配制 |
| 4.4.2.2 实验方案 |
| 4.4.2.3 数据处理与统计分析 |
| 4.4.3 实验结果 |
| 4.5 小结和讨论 |
| 4.5.1 本章小结 |
| 4.5.2 讨论 |
| 第五章 J020 的药物代谢动力学种属间差异研究与人体参数预测 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 材料与仪器 |
| 5.2.1 材料 |
| 5.2.2 仪器 |
| 5.2.3 实验动物 |
| 5.3 实验操作 |
| 5.3.1 药物溶液配制 |
| 5.3.2 实验方案 |
| 5.3.3 数据处理与统计分析 |
| 5.4 实验结果 |
| 5.4.1 J020 在大鼠的药物代谢动力学结果 |
| 5.4.2 J020 在比格犬的药物代谢动力学结果 |
| 5.4.3 J020 在食蟹猴的药物代谢动力学结果 |
| 5.4.4 J020 的药物代谢动力学种属间差异及人体参数预测结果 |
| 5.4.5 体外-体内半衰期的相关性分析 |
| 5.5 小结及讨论 |
| 5.5.1 本章小结 |
| 5.5.2 讨论 |
| 第六章 J020 初步安全性评价 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 材料与仪器 |
| 6.2.1 材料 |
| 6.2.2 仪器 |
| 6.2.3 实验动物 |
| 6.3 实验操作 |
| 6.3.1 药物溶液配制 |
| 6.3.2 实验方案 |
| 6.3.3 数据处理与统计分析 |
| 6.4 实验结果 |
| 6.4.1 大鼠静脉注射J020 急性毒性实验结果 |
| 6.4.2 大鼠重复给药5 次实验结果 |
| 6.5 小结及讨论 |
| 6.5.1 本章小结 |
| 6.5.2 讨论 |
| 结论 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（2）厚朴酚在金鱼体内药物代谢动力学及代谢产物研究（论文提纲范文）
| 基金 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 药物代谢动力学 |
| 1.1.1 药物代谢动力学原理 |
| 1.1.2 药物代谢动力学研究方法 |
| 1.1.3 药物代谢动力学模型及参数 |
| 1.2 天然产物代谢动力学 |
| 1.2.1 天然产物代谢动力学研究进展 |
| 1.2.2 厚朴酚代谢动力学研究进展 |
| 1.3 水产动物药代动力学 |
| 1.3.1 水产药物代谢动力学的影响因素 |
| 1.3.2 水产药物代谢动力学研究现状 |
| 1.4 研究目的和意义 |
| 第二章 色谱条件和方法学验证 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 试验动物 |
| 2.1.2 药品、试剂与仪器 |
| 2.1.3 厚朴酚标准溶液配制 |
| 2.1.4 样品的采集及处理 |
| 2.2 结果与分析 |
| 2.2.1 专属性验证 |
| 2.2.2 厚朴酚提取条件验证 |
| 2.2.3 标准曲线 |
| 2.2.4 回收率、精密度 |
| 2.2.5 稳定性及灵敏度测定 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 厚朴酚药物代谢动力学及组织分布研究 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 试验动物 |
| 3.1.2 药品、试剂与仪器 |
| 3.1.3 试验方法 |
| 3.2 结果与分析 |
| 3.2.1 厚朴酚在金鱼血浆中的药物代谢动力学 |
| 3.2.2 厚朴酚在金鱼各组织中的药物代谢动力学 |
| 3.2.3 口服厚朴酚抗小瓜虫感染效果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 厚朴酚在金鱼血浆中的药物代谢动力学 |
| 3.3.2 厚朴酚在金鱼组织中的药物代谢动力学 |
| 3.3.3 口服厚朴酚对小瓜虫感染抑制测定 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 厚朴酚在金鱼体内代谢产物检测 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 试验动物 |
| 4.1.2 药品、试剂及仪器 |
| 4.1.3 试验方法 |
| 4.2 结果与分析 |
| 4.2.1 血浆中厚朴酚代谢产物鉴定 |
| 4.2.2 肝脏和肾脏中厚朴酚代谢产物鉴定 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）桃叶珊瑚苷检测方法开发及其在糖尿病大鼠体内药物代谢动力学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1 文献综述 |
| 1.1 糖尿病治疗药物研究进展 |
| 1.2 糖尿病动物模型的研究现状 |
| 1.2.1 自发性糖尿病动物模型 |
| 1.2.2 转基因糖尿病动物模型 |
| 1.2.3 诱发性糖尿病动物模型 |
| 1.3 桃叶珊瑚苷简述 |
| 1.3.1 抗炎活性 |
| 1.3.2 抗病毒和抗菌活性 |
| 1.3.3 抗肿瘤活性 |
| 1.3.4 抗氧化活性 |
| 1.3.5 保肝护肝活性 |
| 1.3.6 抗糖尿病活性 |
| 1.3.7 抗骨质疏松活性 |
| 1.3.8 神经营养活性 |
| 1.4 AU的药物动力学研究 |
| 1.4.1 药物动力学研究方法 |
| 1.4.2 药代动力学的仪器分析方法 |
| 1.4.3 生物样品的前处理方法 |
| 1.4.4 桃叶珊瑚苷药物代谢动力学研究进展 |
| 1.5 本题的研究内容及目的意义 |
| 1.5.1 本课题的研究内容 |
| 1.5.2 本课题的目的意义 |
| 2 UPLC-MS/MS法测定AU的方法学建立 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验仪器与试剂 |
| 2.2.1 实验仪器 |
| 2.2.2 药品与试剂 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 对照品储备液及内标储备液的制备 |
| 2.3.2 超分子溶剂制备 |
| 2.3.3 样品制备 |
| 2.3.4 分析条件 |
| 2.3.5 实验设计及数据分析 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 质谱条件的优化 |
| 2.4.2 高效液相色谱条件优化 |
| 2.4.3 前处理条件的优化 |
| 2.4.4 方法学考察 |
| 2.5 小结 |
| 3 AU在正常大鼠和糖尿病大鼠体内的药物代谢动力学差异 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验仪器与试剂 |
| 3.2.1 实验仪器 |
| 3.2.2 药品与试剂 |
| 3.2.3 实验动物 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 色谱条件与质谱条件 |
| 3.3.2 模型制备与给药方案 |
| 3.3.3 血糖测定方法 |
| 3.3.4 血样采集及前处理 |
| 3.3.5 数据处理 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 模型大鼠的建立 |
| 3.4.2 AU在正常大鼠体内的血药浓度-时间曲线 |
| 3.4.3 AU在1型糖尿病大鼠体内的血药浓度-时间曲线 |
| 3.4.4 AU在正常大鼠和1型糖尿病大鼠体内的药物动力学参数 |
| 3.4.5 AU在正常大鼠和1型糖尿病大鼠体内的药物代谢动力学差异比较 |
| 3.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 A 缩略词表 |
| 攻读硕士学位期间发表学术论文情况 |
| 致谢 |
（4）通光散C21甾体MT2对紫杉醇的抗肿瘤增效作用及药物代谢动力学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 1.1 多药耐药(MDR)及药物研究进展 |
| 1.1.1 肿瘤化疗与多药耐药的研究进展 |
| 1.1.2 化学药物P-gp逆转剂研究进展 |
| 1.1.3 中药单体逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药的研究进展 |
| 1.1.4 逆转P-gp介导的MDR药物及成分的药代动力学研究进展 |
| 1.2 天然C_(21)甾体类成分逆转肿瘤多药耐药的研究进展 |
| 1.2.1 牛奶菜属植物通光散逆转肿瘤多药耐药研究进展 |
| 1.2.2 非牛奶菜属植物逆转肿瘤多药耐药研究进展 |
| 1.2.3 通光散C_(21)甾体化学成分的药代动力学研究进展 |
| 第二章 MT2对紫杉醇在荷瘤裸鼠模型的抗肿瘤药效评价 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 药品与试剂 |
| 2.1.2 仪器设备 |
| 2.2 药液配制 |
| 2.3 动物实验 |
| 2.3.1 实验动物 |
| 2.3.2 模型建立 |
| 2.3.3 动物分组及给药方案 |
| 2.4 结果 |
| 2.5 讨论与小结 |
| 第三章 MT2对紫杉醇的药代动力学影响研究 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 药品与试剂 |
| 3.1.2 仪器设备 |
| 3.1.3 大鼠空白血浆制备 |
| 3.2 血浆样品中紫杉醇定量方法的建立和验证 |
| 3.2.1 分析条件 |
| 3.2.2 溶液配制 |
| 3.2.3 动物实验 |
| 3.2.4 血浆样品前处理 |
| 3.2.5 方法学验证 |
| 3.2.6 药代动力学数据处理 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 UPLC-MS/MS方法 |
| 3.4.2 药物剂量设定 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 MT2在大鼠体内的药代动力学研究 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 药品与试剂 |
| 4.1.2 仪器设备 |
| 4.1.3 大鼠空白血浆制备 |
| 4.2 血浆样品中MT2定量方法的建立和验证 |
| 4.2.1 分析条件 |
| 4.2.2 溶液配制 |
| 4.2.3 动物实验 |
| 4.2.4 血浆样品前处理 |
| 4.2.5 方法学验证 |
| 4.2.6 药代动力学数据处理 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.4.1 液质条件的优化 |
| 4.4.2 样品处理方法优化 |
| 4.4.3 内标的选择 |
| 4.4.4 MT2药代动力学特征 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 MT2血浆蛋白结合率研究 |
| 5.1 实验材料 |
| 5.1.1 药品与试剂 |
| 5.1.2 仪器设备 |
| 5.1.3 大鼠空白血浆制备 |
| 5.2 透析液和血浆样品中MT2定量方法的建立和验证 |
| 5.2.1 分析条件 |
| 5.2.2 溶液配制 |
| 5.2.3 样品前处理 |
| 5.2.4 方法学验证 |
| 5.3 血浆蛋白结合率实验方法及结果 |
| 5.3.1 透析装置准备 |
| 5.3.2 透析时间考察 |
| 5.3.3 透析袋吸附率考察 |
| 5.3.4 测定方法 |
| 5.3.5 实验结果 |
| 5.4 讨论与小结 |
| 第六章 MT2大鼠体内排泄研究 |
| 6.1 实验材料 |
| 6.1.1 药品与试剂 |
| 6.1.2 仪器设备 |
| 6.2 胆汁、尿液和粪便三种排泄样品中MT2定量方法的建立和验证 |
| 6.2.1 分析条件 |
| 6.2.2 溶液配制 |
| 6.2.3 动物实验和样品采集 |
| 6.2.4 样品前处理 |
| 6.2.5 方法学验证 |
| 6.3 结果 |
| 6.3.1 大鼠胆汁排泄结果 |
| 6.3.2 大鼠尿液排泄结果 |
| 6.3.3 大鼠粪便排泄结果 |
| 6.4 结论与小结 |
| 第七章 MT2在大鼠体内组织分布研究 |
| 7.1 实验材料 |
| 7.1.1 药品与试剂 |
| 7.1.2 仪器设备 |
| 7.1.3 空白组织样品匀浆液 |
| 7.2 组织样品中MT2含量测定方法的建立 |
| 7.2.1 分析条件 |
| 7.2.2 溶液配制 |
| 7.2.3 动物实验和样品采集 |
| 7.2.4 样品前处理 |
| 7.2.5 方法学验证 |
| 7.3 结果 |
| 7.4 讨论和小结 |
| 第八章 MT2的代谢研究 |
| 8.1 实验材料 |
| 8.1.1 药品与试剂 |
| 8.1.2 仪器设备 |
| 8.2 试验方法 |
| 8.2.1 分析条件 |
| 8.2.2 MT2大鼠肝微粒体孵育液制备 |
| 8.2.3 进样样品配制 |
| 8.2.4 数据采集与分析 |
| 8.3 结果 |
| 8.3.1 MT2裂解规律 |
| 8.3.2 代谢产物鉴定 |
| 8.4 结论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 附件 |
（5）人脑脊液中万古霉素药物代谢动力学研究与药物浓度监测（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 中枢神经系统感染概述 |
| 1.1.1 中枢神经系统感染 |
| 1.1.2 中枢神经系统感染的诊断 |
| 1.1.3 中枢神经系统感染的危险因素 |
| 1.1.4 中枢神经系统感染脑脊液管理 |
| 1.2 中枢神经系统感染的治疗 |
| 1.2.1 抗菌药物选择 |
| 1.2.2 静脉滴注万古霉素临床应用 |
| 1.2.3 鞘内注射万古霉素联合腰大池外引流 |
| 1.2.4 万古霉素药物代谢动力学特点 |
| 1.3 万古霉素治疗药物监测 |
| 1.4 研究意义 |
| 第二章 高效液相色谱法检测血清及脑脊液中万古霉素药物浓度方法学研究 |
| 2.1 仪器与试剂 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 试剂 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 溶液的配置 |
| 2.2.2 色谱条件 |
| 2.2.3 空白样品的留取 |
| 2.2.4 样品的处理 |
| 2.2.5 标准曲线 |
| 2.2.6 定量下限 |
| 2.2.7 方法学 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 色谱条件 |
| 2.3.2 样品处理方法 |
| 2.3.3 标准曲线 |
| 2.3.4 方法学考察 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 脑脊液中万古霉素药物代谢动力学研究 |
| 3.1 方法 |
| 3.1.1 研究对象的选择 |
| 3.1.2 万古霉素治疗方案 |
| 3.1.3 脑脊液样品的留取 |
| 3.1.4 研究方法 |
| 3.1.5 研究内容 |
| 3.1.6 统计分析 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 纳入患者资料分析 |
| 3.2.2 药代动力学分析 |
| 3.2.3 药代动力学参数与临床指标的相关性分析 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 脑脊液样品的留取 |
| 3.3.2 药代动力学参数及其与脑脊液引流量、临床指标的相关性分析 |
| 3.3.3 脑脊液中万古霉素PK/PD分析及临床应用 |
| 3.4 结论 |
| 第四章 神经外科患者血清和脑脊液中万古霉素药物浓度监测 |
| 4.1 方法 |
| 4.1.1 研究对象的选择 |
| 4.1.2 万古霉素治疗方案 |
| 4.1.3 样品的留取 |
| 4.1.4 研究方法 |
| 4.1.5 研究内容 |
| 4.1.6 统计分析 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 纳入患者一般资料 |
| 4.2.2 脑脊液细菌培养及一般标本涂片 |
| 4.2.3 万古霉素药物浓度 |
| 4.2.4 临床有效率及用药天数 |
| 4.2.5 安全性 |
| 4.2.6 影响万古霉素浓度因素的分析 |
| 4.3 讨论 |
| 4.3.1 神经外科中枢神经系统感染 |
| 4.3.2 万古霉素药物浓度 |
| 4.3.3 临床疗效、用药天数及安全性 |
| 4.3.4 影响万古霉素浓度因素的分析 |
| 4.4 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（6）芪参颗粒治疗慢性心衰大鼠的药代动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英汉缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 慢性心力衰竭 |
| 1.1.1 慢性心力衰竭简介 |
| 1.1.2 慢性心力衰竭常用药物 |
| 1.2 芪参颗粒 |
| 1.2.1 芪参颗粒简介 |
| 1.2.2 芪参颗粒中各单味药概述 |
| 1.3 中药的药物代谢动力学研究方法 |
| 1.3.1 血药浓度法 |
| 1.3.2 生物效应法 |
| 1.4 液质联用技术在药动学研究中的应用 |
| 1.5 本文的研究思路 |
| 第二章 芪参颗粒及其单味药主要活性物质在健康大鼠体内的药代动力学对比分析 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 药品、试剂与仪器 |
| 2.2.2 芪参颗粒及各单味药药液制备 |
| 2.2.3 液相与质谱条件 |
| 2.2.4 标准溶液及质控样品的配制 |
| 2.2.5 药物代谢动力学研究 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 方法学验证 |
| 2.3.2 药物代谢动力学结果 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 芪参颗粒主要活性物质在健康大鼠与慢性心衰大鼠体内的药代动力学对比分析 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 药品、试剂与仪器 |
| 3.2.2 芪参颗粒药液制备 |
| 3.2.3 液相与质谱条件 |
| 3.2.4 慢性心力衰竭大鼠模型 |
| 3.2.5 药物代谢动力学研究 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 慢性心力衰竭模型评估 |
| 3.3.2 药物代谢动力学分析结果 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 芪参颗粒主要活性物质在健康大鼠与慢性心衰大鼠体内组织分布研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 药品、试剂与仪器 |
| 4.2.2 液相与质谱条件 |
| 4.2.3 慢性心力衰竭大鼠模型建立 |
| 4.2.4 组织分布研究 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.4 小结 |
| 第五章 总结 |
| 参考文献 |
| 作者在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（7）白术对马钱子在肝微粒体Ⅰ相代谢的影响机理研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 1 马钱子的药理作用及药物代谢研究进展 |
| 1.1 抗炎作用 |
| 1.2 调节免疫功能 |
| 1.3 抗肿瘤作用 |
| 1.4 神经调节作用 |
| 1.5 毒理作用 |
| 1.6 马钱子药物代谢研究进展 |
| 2 白术的药理作用及药物代谢动学进展 |
| 2.1 提高免疫力 |
| 2.2 抗肿瘤作用 |
| 2.3 抗衰老作用 |
| 2.4 调节神经系统 |
| 2.5 抑制药物代谢酶活性 |
| 2.6 白术药物代谢动力学进展 |
| 3 马钱子与白术配伍研究现状 |
| 4 药物体外代谢的研究进展 |
| 5 课题设计 |
| 5.1 立题依据 |
| 5.2 研究内容 |
| 5.3 技术路线图 |
| 第一章 白术对马钱子在大鼠肝微粒中代谢的影响 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 溶液的配制 |
| 2.2 肝微粒体的制备及蛋白含量的测定 |
| 2.3 分析方法学的建立 |
| 2.4 白术对马钱子酶动力学反应的影响研究 |
| 3 小结与讨论 |
| 第二章 马钱子碱和士的宁与CYP450 酶相互作用的研究 |
| 第一节 参与马钱子碱和士的宁在肝微粒体的代谢酶表型研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 溶液的配制 |
| 2.2 马钱子中BRU和 STR方法学的建立 |
| 2.3 孵育体系 |
| 2.4 检测条件和样品处理 |
| 2.5 马钱子提取液在肝微粒体中代谢动力学参数的求取 |
| 2.6 参与马钱子中BRU和 STR代谢的CYP酶表型研究 |
| 第二节 马钱子提取物对CYP450 酶活性的影响研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 溶液的配制 |
| 2.2 马钱子提取液对CYP450 酶的影响 |
| 小结与讨论 |
| 第三章 白术提取物和白术内酯Ⅱ与CYP450 酶的相互作用的研究 |
| 第一节 白术提取物对CYP450 酶活性的影响研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 溶液的配制 |
| 2.2 检测条件 |
| 2.3 白术提取物对CYP450 酶活性的影响 |
| 第二节 白术内酯Ⅱ与CYP450 酶的相互作用研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 溶液的配制 |
| 2.2 分析方法学的建立 |
| 2.3 ATⅡ在肝微粒体中的酶促动力学研究 |
| 2.4 ATⅡ在肝微粒体中的代谢途径研究 |
| 2.5 ATⅡ对CYP450 酶活性的影响 |
| 小结与讨论 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 学位论文答辩主席和委员名单 |
（8）常用中药广藿香和胡黄连药物代谢动力学研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 文献综述 |
| 第一部分 广藿香醇及广藿香油中广藿香醇药物代谢动力学研究 |
| 第一章 生物样品中广藿香醇的定量分析 |
| 第一节 血浆样品中广藿香醇的定量分析 |
| 第二节 大鼠组织及排泄物中广藿香醇的定量分析 |
| 第二章 广藿香醇及广藿香油中广藿香醇药物代谢动力学研究 |
| 第一节 广藿香醇及广藿香油中广藿香醇在大鼠体内药物代谢动力学研究 |
| 第二节 广藿香醇及广藿香油中广藿香醇在家兔体内药物代谢动力学研究 |
| 第三节 广藿香醇及广藿香油中广藿香醇在犬体内药物代谢动力学研究 |
| 第三章 广藿香醇及广藿香油中广藿香醇在大鼠组织分布研究 |
| 第四章 广藿香醇及广藿香油中广藿香醇自大鼠体内排泄研究 |
| 讨论 |
| 第二部分 胡黄连苷Ⅱ及胡黄连总苷中胡黄连苷Ⅱ药物代谢动力学研究 |
| 第一章 生物样品中胡黄连苷Ⅱ的定量分析 |
| 第一节 血浆样品中胡黄连苷Ⅱ的定量分析 |
| 第二节 大鼠组织及排泄物中胡黄连苷Ⅱ的定量分析 |
| 第二章 胡黄连苷Ⅱ及胡黄连总苷中胡黄连苷Ⅱ药物代谢动力学研究 |
| 第一节 胡黄连苷Ⅱ及胡黄连总苷中胡黄连苷Ⅱ在大鼠体内药物代谢动力学研究 |
| 第二节 胡黄连苷Ⅱ及胡黄连总苷中胡黄连苷Ⅱ在犬体内药物代谢动力学研究 |
| 第三章 胡黄连苷Ⅱ及胡黄连总苷中胡黄连苷Ⅱ在大鼠组织分布研究 |
| 第四章 胡黄连苷Ⅱ及胡黄连总苷中胡黄连苷Ⅱ自大鼠体内排泄研究 |
| 讨论 |
| 总结与讨论 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
| 参考文献 |
| 附图 |
（9）中药蟾酥中蟾蜍甾烯类活性成分的体外代谢研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部 蟾酥中主要蟾蜍甾烯类成分的体外孵育代谢研究 |
| （一）前言 |
| （二）材料和方法 |
| 1. 主要试剂及仪器 |
| 1.1 主要试剂 |
| 1.2 主要仪器设备 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 孵育体系构成 |
| 2.2 孵育基本操作 |
| 2.3 代谢产物结构鉴定 |
| 2.4 体外代谢通路研究 |
| （三）结果 |
| 1. 蟾蜍甾烯类化合物的PhaseⅠ代谢研究 |
| 1.1 蟾蜍甾烯在人源肝脏制备物中的PhaseⅠ代谢研究 |
| 1.2 蟾蜍甾烯结构-细胞色素P450代谢关系研究 |
| 1.3 潜在共服药物对蟾毒灵代谢的抑制作用 |
| 2. 蟾蜍甾烯类化合物的PhaseⅡ代谢研究 |
| 2.1 蟾蜍甾烯在人源肝脏制备物中的PhaseⅡ代谢研究 |
| 2.2 蟾蜍甾烯结构-SULT代谢关系研究 |
| （四）讨论 |
| （五）结论 |
| （六）参考文献 |
| 第二部 蟾酥中重要蟾蜍甾烯类成分蟾毒灵和脂蟾毒配基的体外代谢种属差异研究 |
| （一）前言 |
| （二）材料和方法 |
| 1. 主要试剂及仪器 |
| 1.1 主要试剂 |
| 1.2 主要仪器设备 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 孵育体系构成 |
| 2.2 孵育基本操作 |
| 2.3 体外代谢通路研究 |
| （三）结果 |
| 1. 蟾蜍甾烯类化合物PhaseⅠ代谢的体外种属差异研究 |
| 1.1 脂蟾毒配基的Phase Ⅰ代谢体外种属差异研究 |
| 1.2 蟾毒灵的Phase Ⅰ代谢体外种属差异研究 |
| 1.3 小结 |
| 2. 蟾蜍甾烯类化合物Ⅱ相代谢的体外种属差异研究 |
| 2.1 蟾毒灵磺酸结合代谢的体外种属差异研究 |
| 2.2 脂蟾毒配基磺酸结合代谢的体外种属差异研究 |
| 2.3 小结 |
| （四）讨论 |
| （五）结论 |
| （六）参考文献 |
| 第三部 蟾酥中重要蟾蜍甾烯类成分蟾毒灵对细胞色素P450抑制作用研究 |
| （一）前言 |
| （二）材料和方法 |
| 1. 主要试剂及仪器 |
| 1.1 主要试剂 |
| 1.2 主要仪器设备 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 孵育体系构成 |
| 2.2 孵育基本操作 |
| 2.3 体外代谢酶抑制研究 |
| （三）结果 |
| 1. 蟾毒灵对人CYP450的直接抑制作用 |
| 2. 蟾毒灵对人CYP450的基于时间的抑制作用研究 |
| 3. 蟾毒灵及其代谢产物对人CYP3As的抑制作用研究 |
| 4. 蟾毒灵对人CYP3As抑制动力学研究 |
| 4.1 蟾毒灵对人CYP3As直接抑制动力学研究 |
| 4.2 蟾毒灵对人CYP3As基于时间抑制动力学研究 |
| 5. 蟾毒灵介导CYP3As失活机制研究 |
| 5.1 清洗试验对人CYP3As失活过程的作用 |
| 5.2 保护剂对人CYP3As失活过程的作用 |
| （四）讨论 |
| （五）结论 |
| （六）参考文献 |
| 综述 体外药物代谢在中药有效成分代谢研究中的应用 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
（10）基于药代动力学的中药配伍禁忌研究思路与方法（论文提纲范文）
| 药物代谢动力学研究的思路与进展 |
| 应用药物代谢动力学研究中药配伍禁忌的方法与思路 |
| 结语 |
四、药物代谢动力学参数（论文参考文献）
- [1]抗癌先导化合物J020的临床前成药性研究[D]. 戴天明. 华南理工大学, 2019(06)
- [2]厚朴酚在金鱼体内药物代谢动力学及代谢产物研究[D]. 崔海博. 西北农林科技大学, 2020(02)
- [3]桃叶珊瑚苷检测方法开发及其在糖尿病大鼠体内药物代谢动力学研究[D]. 连显会. 大连理工大学, 2020(02)
- [4]通光散C21甾体MT2对紫杉醇的抗肿瘤增效作用及药物代谢动力学研究[D]. 谢斌. 广州中医药大学, 2019
- [5]人脑脊液中万古霉素药物代谢动力学研究与药物浓度监测[D]. 马九龙. 吉林大学, 2020(08)
- [6]芪参颗粒治疗慢性心衰大鼠的药代动力学研究[D]. 何洋. 吉林大学, 2020(08)
- [7]白术对马钱子在肝微粒体Ⅰ相代谢的影响机理研究[D]. 黄国勇. 江西中医药大学, 2019(02)
- [8]常用中药广藿香和胡黄连药物代谢动力学研究[D]. 杨甫传. 中国协和医科大学, 2004(12)
- [9]中药蟾酥中蟾蜍甾烯类活性成分的体外代谢研究[D]. 宁静. 大连医科大学, 2017(08)
- [10]基于药代动力学的中药配伍禁忌研究思路与方法[J]. 景欣悦,彭蕴茹,王新敏,段金廒. 中华中医药杂志, 2015(02)