一、不同时辰鼠肝微粒体药物代谢酶的变化（论文文献综述）
张蕊,王江,朱浩然,柳红[1]（2021）在《先导化合物结构优化策略（九）——改善药物清除率》文中提出清除率反映药物分子在体循环中被提取和消除的快慢程度。通过化学结构修饰方法降低化合物的清除率有助于改善化合物在体内的药代动力学和药效学性质。本文介绍了清除率的概念和研究意义,体内清除率的常见预测方法,重点综述了改善清除率的先导化合物结构优化策略,主要包括:通过降低亲脂性、封闭代谢位点、骨架修饰、增加位阻等方法降低肝脏代谢转化清除率;通过提高亲脂性、降低极性表面积、生物电子等排等方法降低胆汁排泄清除率或肾脏排泄清除率;最后总结了药物分子立体构型对清除率的影响。
周晗,刘晓东[2]（2021）在《生理药代动力学模型在创新药物评价中应用及其若干问题的思考》文中认为生理药代动力学模型（PBPK）是建立在机体生理学、解剖学、药物代谢和药物转运特性及其药物理化性质和药物与机体相互作用等基础上的。PBPK可以定量预测血浆和组织中药物和代谢产物浓度;病理状态下药代动力学;研究特殊人群中药代动力学;基于动物数据预测人体药代动力学;基于体外代谢和转运参数预测在体药代动力学;指导药物制剂评价;基于体外药物转运、代谢和药效学/毒性数据和PBPK-PD预测在体药效和毒性;预测药物相互作用;评估代谢酶和转运体对药物处置贡献等。本文旨在结合案例评述PBPK在创新药物评价中的应用及值得注意的若干问题。
杨玉娟[3]（2021）在《聚醚类抗生素与恩诺沙星在鸡上基于CYP酶的相互作用研究》文中进行了进一步梳理聚醚类抗生素主要用于预防和治疗鸡球虫病,其抗球虫谱广,同时具有促生长、提高饲料利用率,增加养殖效益等优点,因此在畜禽养殖业中被广泛使用,据估计45%的饲料添加有聚醚类抗生素。恩诺沙星（ENR）为广谱抗菌药,对由大肠杆菌、巴氏杆菌和支原体等引起禽的肠道或呼吸道感染均有良好的治疗效果。其口服吸收好,生物利用度高,常用于畜禽养殖业中细菌性疾病的治疗。由于两者在兽医临床的广泛应用,经常存在同时使用的情况。CYP450是药物在体内代谢的主要酶系,同时也可能受到药物的诱导和抑制。因此,两者联合使用可能会对代谢酶活性产生影响,从而影响两者在动物体内的代谢。若加快代谢则会影响药效的发挥;若减缓代谢则会加大对动物的毒性,延长单药的休药期,造成药物在动物可食性产品中残留超标的风险,从而影响消费者的健康。据报道,ENR与盐霉素（SAL）均可抑制代谢酶CYP3A活性,而CYP3A是ENR与SAL的主要代谢酶。我们推测,若ENR与SAL在临床上同时使用很有可能会因CYP3A酶活性被抑制产生相互作用,但聚醚类抗生素和ENR对鸡CYP450酶活性影响及共同使用后的药物相互作用尚未见报道。因此,本课题以莫能菌素（MON）、马杜拉霉素（MAD）、拉沙菌素（LAS）、SAL和ENR为研究对象,采用鸡肝微粒体体外代谢模型,分别研究聚醚类抗生素和ENR对鸡代谢酶的诱导或抑制作用。通过在鸡体内进行SAL和ENR联合给药的药动学研究,阐明两个药物合用是否会对彼此在鸡体内的处置过程产生影响,并进一步对鸡肝脏中代谢酶基因和蛋白的表达水平进行研究,以阐明两者相互作用的分子机制。本研究将有助于阐明SAL和ENR的联合用药的风险,对指导聚醚类抗生素和ENR临床合理应用和配伍具有重要的意义,也对其他药物的相互作用提供理论依据。1鸡肝微粒体体外孵育系统及检测方法的建立通过差速离心法制备鸡肝微粒体,并对蛋白浓度、反应时间、底物浓度进行优化,确定最佳反应条件。建立了4种底物及其代谢物的高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）检测方法和两种底物的高效液相色谱（HPLC）检测方法。结果显示6种探针药物在制备的肝微粒体系统中均可被代谢为目标代谢物,表明鸡肝微粒体系统构建成功。2 4种聚醚类抗生素与ENR对鸡肝微粒体代谢酶活性影响在预反应5 min时,SAL和LAS对鸡肝微粒体CYP2A6可产生诱导作用,诱导率分别是17%和25%;SAL在不经预反应和在预反应时间为5min时,对CYP2E1产生诱导作用,诱导率为37%和23%;LAS在不经预反应时,对CYP2E1产生诱导作用,诱导率为64%;MAD在不经预反应时对CYP2D6和CYP2E1起诱导作用,诱导率分别为12%和13%。在预反应30min时,SAL、LAS、MON和MAD均可对鸡肝微粒体CYP2D6、CYP2C23a、CYP2C45、CYP2E1和CYP3A4产生抑制作用,且为时间依赖性抑制作用,最大抑制率均超过50%。ENR可对CYP3A4产生抑制作用,且为时间依赖性抑制作用,在预反应30 min时抑制率为30%;但在不经预反应和预反应时间为5 min时,对CYP3A4产生诱导作用,诱导率为38%和25%;但对CYP2D6、2C23a、2C45和2E1酶活性无显着影响。结果表明,ENR和SAL均可对其主要代谢酶产生抑制作用,提示两者联合给药时有药物相互作用风险。3 SAL与ENR在鸡体内药动学影响研究与ENR单独给药组相比,单次联合给药组中ENR的AUC0-36h和AUC0-∞分别增加了31%和29%;在SAL 5 d预处理组中ENR的AUC0-36h和AUC0-∞分别增加了20%和19%。这表明共同给予SAL和ENR时,SAL会增加ENR在体的暴露量与暴露时间,结合肝微粒体孵育试验结果,这可能是由于SAL抑制了ENR主要代谢酶CYP3A的表达,导致ENR的代谢减慢。与SAL单独给药组相比,单次联合给药组中SAL的AUC0-48h、AUC0-∞和Cmax分别减少了32%、42%和33%,MRT0-48h和MRT0-∞分别增加了14%和15%;ENR 5 d预处理组中SAL的AUC0-48h、AUC0-∞、MRT0-48h、Cmax、MRT0-∞和t1/2分别增加了87%、87%、118%、64%、141%和16%。这表明共同给予SAL和ENR时,短时间内ENR会减少SAL在体的暴露量与暴露时间,而较长时间后,SAL的暴露水平会增加。结合肝微粒体孵育试验结果,这可能是由于ENR对SAL主要代谢酶CYP3A表达抑制效应呈现时间依赖性特征,短时间内ENR会诱导CYP3A的表达,而长时间接触后的ENR则会抑制CYP3A的表达,从而导致SAL的代谢先变快而后减慢。以上结果表明ENR和SAL共同给药时会增加ENR在鸡体内的暴露水平;而单次联合给药会减少SAL在体的暴露水平,长时间连续给药则会增大SAL在体的暴露水平。证明ENR与SAL确实存在相互作用,且长时间的共同给药会显着增加两者在体的暴露水平,这提示在临床共同使用时不仅会增加彼此对鸡的毒性,还可能延长两者在鸡可食性组织内的休药期,对人体健康产生威胁。4 SAL与ENR相互作用机制与ENR单独给药组相比,SAL 5d预处理组中CYP2D6、CYP1A2、CYP2C23a和CYP2C45的mRNA表达分别显着降低了76.92%、97.45%、95.25%和93.58%,CYP3A4的蛋白表达没有显着性差异;而单次联合给药的代谢酶mRNA和蛋白表达均无显着性差异。该结果正好支撑了药动学结果,进一步表明ENR与SAL共同给药后,SAL会抑制ENR次要代谢酶基因的表达,导致ENR的代谢减慢,在体暴露量增加。与SAL单独给药组相比,单次联合给药组中CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2和CYP2C45的mRNA表达分别显着增加了353%、391%、548%和356%,CYP3A4的蛋白表达显着增加了49%;而ENR 5 d预处理组中只有CYP2C45的mRNA表达增加了155%,代谢酶CYP3A4的mRNA表达无显着性差异,但CYP3A4蛋白表达降低了30%。该结果与药动学结果一致,进一步揭示了当ENR和SAL共同给药时,单次联合给药的情况下ENR会诱导代谢酶mRNA的表达,从而促进CYP3A的蛋白表达,CYP3A酶活性增强,SAL代谢增加,从而减少SAL的暴露量;ENR连续给药时会抑制SAL主要代谢酶CYP3A的蛋白表达,CYP3A酶活性减弱,SAL代谢减少,从而增加SAL的暴露量。综上,本课题建立了肝微粒体代谢系统及探针底物的检测方法,确定了SAL和ENR在鸡上的主要代谢酶以及聚醚类抗生素和ENR对鸡CYP450代谢酶活性影响,阐明了SAL与ENR联合使用时将会增加彼此在体的暴露水平,提示两种药物在临床共同给药时会增加毒性和残留超标的风险,进而影响消费者的健康。此外,通过检测联合用药后肝脏中CYP450的mRNA或CYP3A蛋白的表达进一步阐明了基于CYP450代谢酶相互作用的分子机制。本研究为ENR与SAL以及其它聚醚类抗生素的相互作用提供了风险建议,为两者在临床的合理使用提供了参考。
万旺军,何坚刚,葛建,邓同乐[4]（2021）在《RP-HPLC法考察邻氟硝基苯和2,4-二氟硝基苯对大鼠肝脏中药物代谢酶的影响》文中研究指明目的探索邻氟硝基苯和2,4-二氟硝基苯对大鼠肝脏中药物代谢酶的影响。方法建立大鼠肝微粒体中睾酮、非那西丁、氯唑沙宗和香豆素的RP-HPLC定量分析方法基础上,制备大鼠肝微粒体,检测底物浓度变化,根据Lineweaver-Burk方程计算酶反应动力学参数Km和Vm值。结果结果表明睾酮、非那西丁、氯唑沙宗和香豆素分别在0.5～100μg·mL-1浓度范围内,线性关系良好（r>0.999）,回收率90%以上,日内和日间RSD小于10%。酶反应动力学结果表明两种氟化物对CYP3A1、CYP2E1和CYP2A6起显着促进作用,Km值显着降低;同时对CYP2A1起显着抑制作用,Km值显着升高。结论本研究建立的RP-HPLC检测方法灵敏、准确、可靠,能够满足不同肝药酶底物定量检测和肝药酶活性评价,结果表明两种氟化物能够促进CYP3A1、CYP2E1和CYP2A6活性,抑制CYP2A1酶活性。
董航,张海晖,窦桂芳,孟志云,叶彤,朱晓霞,顾若兰,吴卓娜,甘慧[5]（2021）在《γ射线辐射对大鼠肝药物代谢酶CYP1A2,CYP2C9和CYP2D6蛋白表达及药物代谢活性的影响》文中指出目的研究特定剂量γ射线辐射对大鼠肝细胞色素P450酶亚型CYP1A2,CYP2C9和CYP2D6蛋白表达和药物代谢活性水平的影响。方法大鼠施以总剂量6 Gy,剂量率68.34 cGy·min-1的全身单次γ射线照射,照射后24 h取样。HE染色观察肝组织病理变化;Western印迹法检测肝组织CYP1A2,CYP2C9和CYP2D6蛋白表达水平;制备肝微粒体,肝微粒体0.6 g·L-1与非那西丁10μmol·L-1（CYP1A2底物）、双氯芬酸10μmol·L-1（CYP2C9底物）和右美沙芬5μmol·L-1（CYP2D6底物）孵育40 min,分别于5,10,20和40 min用液质联用法检测相应代谢产物浓度。结果与正常对照组相比,辐射组大鼠肝组织出现大量细胞变性,且局部髓窦开始轻度扩张;肝CYP1A2和CYP2C9蛋白表达水平分别升高82.8%和87.9%（P<0.05）;肝CYP1A2和CYP2C9微粒体水平酶活性分别升高33.9%和33.1%（P<0.05）;CYP2D6蛋白表达和药物代谢活性水平无显着差异。结论 6 Gyγ射线辐射可使大鼠肝细胞变性,并诱导肝组织CYP1A2和CYP2C9蛋白表达和药物代谢活性升高。
王奕然[6]（2021）在《大鼠细胞色素P450酶对新型抑酸药伏诺拉生药物相互作用的影响研究》文中指出背景:伏诺拉生是一种钾竞争性的酸阻滞剂,作为新型抑酸药具有替代传统质子泵抑制剂药物的优势。由于上市时间不长,研究其药物间相互作用将对其进一步临床应用有一定意义。伏诺拉生大部分被细胞色素P450代谢,因此本研究拟建立同时检测CYP450各酶系探针药及代谢产物的UPLC-MS/MS方法,探究伏诺拉生对大鼠CYP450酶体内外代谢活性的影响,为其潜在的临床药物相互作用提供依据。方法:本部分研究首先建立同时检测6种探针药物代谢产物浓度UPLC-MS/MS方法,在大鼠肝脏微粒体的体外孵育系统中,共同孵育不同浓度伏诺拉生以及6种CYP450酶亚型（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4）的探针药物（非那西丁、安非他酮、甲苯磺丁脲、右美沙芬、氯唑沙宗、咪达唑仑）后检测探针药物的浓度,计算伏诺拉生对其的半数抑制浓度,评价伏诺拉生在体外对这些亚型酶的抑制作用。然后分组给药大鼠,同样以UPLC-MS/MS检测体内探针药物的血药浓度,来探究伏诺拉生对探针药物体内代谢的影响。结果:体外孵育实验表明,在伏诺拉生的抑制作用下,安非他酮、甲苯磺丁脲、右美沙芬和咪达唑仑在大鼠微粒体中的IC50值分别为3.68、16.11、3.43和22.12μM,非那西丁和氯唑沙宗未受影响。大鼠体内实验分析表明,安非他酮、甲苯磺丁脲、右美沙芬和咪达唑仑在伏诺拉生给药后,多项药代动力学参数较未给药时有显着性差异（P<0.05）,而非那西丁和氯唑沙宗的药代动力学参数受影响不明显。体外实验结果一致。结论:大鼠体外和体内结果均表明,伏诺拉生能不同程度抑制CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4四种CYP450亚型酶的活性,提示在临床应用上,伏诺拉生与以此四种CYPP450底物药物联用时,应警惕伏诺拉生抑制其他药物代谢而可能产生的副作用或疗效变化。背景:前一部分是以伏诺拉生作为抑制剂,研究了其对不同CYP酶亚型活性的影响,提示沃伏拉生可能抑制经CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4酶代谢的药物。但由于伏诺拉生本身大部分经CYP酶代谢,也可能受其他抑制或诱导CYP酶活性的药物影响。因此本部分拟以伏诺拉生为底物,研究部分临床常用药物对其药物代谢的影响。方法:本研究同前从体内外两方面进行研究。首先在大鼠肝脏微粒体的体外孵育系统中共同孵育伏诺拉生和不同药物,使用UPLC-MS/MS方法检测伏诺拉生代谢物M1浓度,筛选可能产生抑制或诱导效果的药物,有明显抑制效果（抑制倍数大于5倍）的药物进一步检测半数抑制浓度（IC50）。然后挑选3种IC50较低且临床意义较高的药物进一步进行体外抑制机制实验和体内实验。体内实验分组给药大鼠1周抑制剂,最后一天给药伏诺拉生,取血用UPLC-MS/MS检测伏诺拉生原型和代谢物M1浓度,从大鼠体内水平评估目标临床药物给药对伏诺拉生代谢的影响。结果:用体外微粒体实验在49种中西药中初步筛选出了11种可能的抑制剂,检测到硝苯地平、苯磺酸氨氯地平、辛伐他汀、洛美他派、波奇替尼、Napabucasin、Mocetinostat、罗替戈汀、芹菜素、金合欢素和欧前胡素IC50分别为21.87μM、16.37μM、12μM、21.7μM、10.6μM、0.78μM、17.96μM、24.14μM、11.61μM、9.46μM和1.66μM。结合IC50值和与伏诺拉生合用的临床意义挑选了辛伐他汀、氨氯地平和波奇替尼三种药物进行体外药物机制研究,发现三种药物对伏诺拉生的抑制机制分别为反竞争性和非竞争性混合型、非竞争性和竞争性混合型、非竞争性和反竞争性混合型。进一步体内实验分析表明,辛伐他汀、氨氯地平和波奇替尼对伏诺拉生羧酸代谢产物M1的代谢均有不同程度的抑制效果,与体外筛选结果较为一致。但对于药物原型,氨氯地平并未对伏诺拉生原型药物的代谢产生较大影响。而辛伐他汀组的伏诺拉生药物表观分布容积（Vz/F）相比对照显着升高至3倍（P<0.05）,药物峰浓度（Cmax）降低为对照的53%（P<0.05）,与设想的药物原型代谢受抑制相反。波奇替尼组伏诺拉生原型药时曲线下面积（AUC）显着增大四倍（P<0.01）,平均驻留时间（MRT）延长了2.4倍（P<0.01）,药物峰浓度（Cmax）升高2.7倍（P<0.01）。羧酸代谢物M1相应表现为药物峰浓度（Cmax）显着降低至对照的29.2%（P<0.01）。结论:以伏诺拉生为CYP450底物进行抑制剂的筛选及体内外研究,伏诺拉生表现出了良好的药物代谢稳定性,体外筛选出的氨氯地平可能对其无明显的临床抑制。而辛伐他汀甚至有诱导原型代谢的可能。抗肿瘤药物波奇替尼对伏诺拉生代谢抑制作用明显,其中的抑制机制可能不局限于CYP450酶。这些都需要更进一步的研究验证。
胡婷婷[7]（2021）在《细辛脂素体外代谢的种属差异及其对细胞色素P450酶活性的作用》文中研究表明目的本实验研究细辛脂素在不同物种间的代谢行为,寻找具有与人类代谢途径相似的动物模型,证明参与细辛脂素代谢的代谢酶。同时探究细辛脂素与细胞色素P450酶（CYP450s）的相互作用,揭示细辛脂素在和其他药物共同使用时所潜在的隐患,为细辛脂素的临床应用提供正确的导向,评价细辛脂素的安全性。方法利用七种不同种属肝微粒体（人,兔子,小型猪,狗,猴子,大鼠和小鼠）与细辛脂素在一相代谢和二相代谢反应系统中孵育,采用HPLC法检测细辛脂素的代谢产物,观察产物生成量的变化,并测定不同种属肝微粒体的酶促动力学,研究细辛脂素体外代谢的种间差异。同时,利用13个CYP酶亚型（CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP3A4、CYP2C19、CYP1B1、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A5、CYP4F2）与细辛脂素共同孵育,用HPLC法测定细辛脂素代谢产物的变化,鉴定参与细辛脂素的代谢酶。此外,细辛脂素与6种CYP酶在人肝微粒体中孵育,测定细辛脂素（0-100μM）对酶活性的影响,研究细辛脂素与细胞色素P450酶的相互作用,通过Dixon和Lineweaver-Burk曲线作图判断抑制类型（非竞争性抑制或竞争性抑制）,利用Lineweaver-Burk图中曲线的斜率与药物浓度作图计算Ki值。结果代谢谱表明细辛脂素在7个不同物种中的代谢有显着差异。大鼠、猪、猴肝微粒体在一相反应表现出更强的代谢能力,猴子在一相和二相反应系统中都展现出强的代谢能力。CYP3A5、CYP2C8、CYP1A1和CYP4F2是催化细辛脂素代谢的主要CYP酶亚型。体外抑制实验结果表明细辛脂素能够抑制CY2C9,CYP3A4和CYP2E1的活性,细辛脂素对CYP2C9和CYP2E1活性的抑制是竞争性地,对CYP3A4活性的抑制是非竞争性地。结论本实验发现犬具有与人类相似的代谢途径,可以作为研究细辛脂素代谢的动物模型。肝脏是细辛脂素代谢的主要场所,CYP3A5、CYP2C8、CYP1A2和CYP4F2被证明是参与细辛脂素代谢的CYP450酶。细辛脂素对CYP2C9、CYP2E1和CYP3A4活性的抑制作用表明细辛脂素与由CYP2C9、CYP2E1和CYP3A4代谢的药物之间存在潜在的药物-药物相互作用。
刘洁[8]（2021）在《发汗与非发汗丹参对11种UGT同工酶影响的比较研究》文中研究表明丹参,归心、肝经,有活血祛瘀、消痈止痛的功效。其药用历史悠久,临床应用广泛。发汗是丹参的传统产地加工方法之一,对临床药材品质有很大的影响,研究发汗与非发汗丹参对肝药酶活性影响对扩大其配伍使用及保证临床用药安全具有重大意义。作为具有重要代谢性相互作用的II相代谢酶尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶（Uridine diphosphate glucuronidyl transferase,UGT）,丹参及其主要活性成分对UGT酶的影响鲜有研究。本研究探讨发汗与非发汗丹参对UGT酶的影响,以期为丹参产地初加工方式即发汗的科学性及发汗与非发汗丹参产生的代谢性药物相互作用研究提供实验基础。目的:本课题从II相代谢酶角度研究发汗与非发汗丹参对UGT酶的影响。方法:1、采用Western blot法考察发汗与非发汗丹参提取物对大鼠肝组织中UGT1A和UGT2B蛋白表达剂量和时间性的影响。将120只SD大鼠随机分成15组,每组各8只,分别为:生理盐水组、羧甲基纤维素钠组（Sodium carboxymethyl cellulose,CMCNa）、发汗丹参酮提取物组（Sweated tanshinones group,ST）、非发汗丹参酮提取物组（Non-sweated tanshinones group,NST）、发汗丹参总酚酸提取物组（Sweated salvia total phenolic acids group,SPA）、非发汗丹参总酚酸提取物组（Non-sweated salvia total phenolic acids group,NSPA）、阳性对照组苯巴比妥。各给药组均给低、中、高剂量（1.35、2.70和5.40 g/kg）,分别连续灌胃28天;另64只SD大鼠随机分为8组,每组8只:ST、NST、SPA和NSPA,各给药组以2.70g/kg分别持续灌胃14和21天。阳性组腹腔注射苯巴比妥钠,80.00 mg/kg每日一次,连续4天。禁食后取肝组织测定各组中UGT1A和UGT2B的蛋白表达水平。2、优化肝S9孵育条件,建立人肝S9中非特异性酶底物代谢产物即4-甲基伞形酮葡糖醛酸苷（4-methylumbelliferone-D-glucuronidoside,4-MUG）的UPLC检测方法。3、采用UPLC定量化测定发汗与非发汗丹参提取物及其六种主要成分丹参酮IIA（Tanshinone IIA,TIIA）、丹参酮I（Tanshinone I,TI）、隐丹参酮（Cryptotanshinone,CT）、丹酚酸B（Salvianolic acid B,SAB）、丹酚酸A（Salvianolic acid A,SAA）及丹参素（Propanoic acid,DSS）对人肝S9中11种常见酶（UGT1A1、1A3、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B15和2B17）的活性影响。结果:1、结果表明,与CMCNa组比较,随着浓度和时间的增加,ST、NST、SPA及NSPA上调UGT1A的蛋白表达量,ST、NST显着诱导UGT2B的蛋白表达（P<0.05）,SPA及NSPA对UGT2B的蛋白表达无统计学意义（P>0.05）;中剂量组中,NSPA与SPA之间对UGT1A蛋白表达具显着的统计学差异（P<0.05）。2、优化UGT1A1、1A3、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B15及2B17的孵育时间分别为120、60、45、20、45、45、45、120、120、120、120 min,蛋白浓度为0.5 mg/kg;成功建立了人肝S9中非特异性酶底物代谢产物4-MUG的UPLC检测方法。3、与对照组比较,ST显着抑制UGT1A7活性（P<0.05）,NST显着抑制UGT1A1、1A3、1A6、1A7、2B4和2B15活性（P<0.05）,SPA抑制UGT1A1、1A8、1A9、1A10和2B15活性,NSPA抑制UGT1A6、1A8、1A9、2B4和2B15活性,而对其他UGT酶活性无显着性影响;TI广泛抑制UGT1A3、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10和2B17活性（P<0.01）,CT显着抑制UGT1A3、1A7、1A9和1A10活性（P<0.05）,SAA抑制UGT1A3、1A6、1A7和1A8活性（P<0.01）,SAB显着抑制UGT1A1、1A3、1A8、1A9、2B7和2B15酶活性（P<0.01）,DSS和TIIA对UGT无显着性影响。与非发汗对比,发汗后ST抑制UGT1A1、1A3、1A6、2B15活性作用减弱,SPA抑制UGT1A1作用增强,对UGT1A3、1A6、2B4抑制作用减弱,差异具有统计学意义（P<0.05）。结论:发汗与非发汗丹参长期给药后均对大鼠肝组织的UGT1A和UGT2B蛋白表达有不同程度的剂量及时间依赖性诱导作用;而对体外人肝S9中UGT酶活性具有抑制作用;发汗与非发汗丹参对UGT酶影响存在差异。这提示当以丹参提取物或其单体成分为原料的制剂联合使用经该类酶代谢的药物时,要充分考虑可能存在的药物相互作用,以保证临床用药的安全性和有效性;同时在临床上使用丹参时要注意区分发汗和非发汗,合理并充分发挥丹参疗效。
吴淑春[9]（2021）在《手性农药糠菌唑的立体选择性行为及毒理研究》文中指出三唑类杀菌剂既有杀菌作用又有植物生长调节作用,因而在农业上被广泛应用,但这同时也对食品安全和人类健康构成了一定的威胁。该类化合物因含1个及以上手性中心而存在手性对映异构体,属手性农药。手性对映异构体在非手性环境中虽具有相同的理化性质,但与生物体内的手性药物靶标作用后,往往会表现出立体选择性吸收、分布、降解和毒性效应等行为。本课题以糠菌唑为主要研究对象,以肝微粒体、大鼠为体外、体内动物模型,主要研究了手性农药糠菌唑的生物立体选择性行为、肝毒性效应和毒理机制。为手性农药糠菌唑的风险评估、农产品食品安全、生态环境和人体健康保障提供了更加准确、全面的研究基础和科学依据。主要内容包括以下三方面:（1）采用体外孵育的方式对糠菌唑在大鼠、兔、狗、小鼠和人肝微粒体中及多效唑在大鼠肝微粒体中的立体选择性降解和酶促反应动力学进行分析。（2）采用单次灌胃给药的方式对糠菌唑在雄性大鼠体内的立体选择性吸收、分布、降解和主要代谢物及四种代谢酶基因转录响应进行分析。（3）采用生理学、病理学、代谢组学、转录组学、分子对接、RT-q PCR、Western blot等研究手段,系统分析糠菌唑致雄性大鼠肝毒性效应和毒理机制。以肝微粒体为模型,采用体外孵育的方式和HPLC-MS/MS、VCD技术,建立了糠菌唑对映体和多效唑对映体在肝微粒体中的提取、净化、拆分和定量分析方法,并确定了糠菌唑4个对映体的绝对构型。研究了糠菌唑、多效唑对映体在肝微粒体中的立体选择性降解行为。结果表明外消旋体糠菌唑在大鼠、兔、狗、小鼠和人肝微粒体中孵育后,4个异构体均遵循一级降解动力学,但在人和小鼠肝微粒体中的代谢速率相对较慢。（2S,4R）-和（2R,4S）-糠菌唑在5种供试肝微粒体中的立体选择性趋势一致;（2R,4R）-和（2S,4S）-糠菌唑只在兔肝微粒体中有显着性立体选择性降解（P<0.001）,而在小鼠肝微粒体中几乎没有立体选择性降解。酶促反应动力学结果也证实了糠菌唑降解存在立体选择性及种属差异。多效唑在大鼠肝微粒体中的降解动力学和酶促动力学分析显示,（2S,3S）-多效唑在大鼠肝微粒体中被优先降解和清除,表现出明显的立体选择性降解行为。以大鼠为实验动物,分别单剂量灌胃13.8 mg/kg剂量的4种光学纯糠菌唑和外消旋糠菌唑,采用HPLC-MS/MS法和定量PCR技术,分析了糠菌唑对映体在大鼠体内的吸收、分布、降解、主要代谢物及四种代谢酶基因表达情况。结果表明糠菌唑在大鼠组织（肠、肝脏、肺、心、肾和睾丸）中的降解均符合一级动力学,降解半衰期为0.56～6.48h,糠菌唑对映体在大鼠组织内的吸收、运输及降解存在立体选择性,但不同组织中的立体选择性不同,对于（2RS,4RS）-糠菌唑,肠、肺、心、肾、睾丸中均为（2R,4R）-糠菌唑浓度较高,而肝脏中（2S,4S）-糠菌唑浓度较高;对于（2RS,4SR）-糠菌唑,肠、肝脏、睾丸中为（2R,4S）-糠菌唑浓度较高,而肺和肾中（2S,4R）-糠菌唑浓度较高;同时（2RS,4RS）-糠菌唑浓度低于（2RS,4SR）-糠菌唑。代谢物检测结果表明糠菌唑在大鼠体内主要发生了羟基化、二羟基化和羟基取代溴反应,其中肠中糠菌唑代谢物相对浓度最高,肺中代谢物种类相对丰富;（2S,4S）-糠菌唑代谢物种类少,相对含量低,可能与其在肠、肺、心、肾、睾丸中均被优先降解有关;（2R,4S）-糠菌唑代谢物种类多,相对含量高,可能与其在组织中含量高,降解速度最慢有关。糠菌唑对大鼠肝脏中Cyp1a2、Cyp2d4、Cyp2e1和Cyp3a1 m RNA表达量的影响结果表明糠菌唑对cyp2e1和cyp3a1表达的上调作用最明显,其次是cyp1a2,再次是cyp2d4。通过比较分析4个光学纯糠菌唑对cyp3a1、cyp2e1、cyp1a2和cyp2d4基因表达的影响水平,我们发现（2R,4S）-糠菌唑对肝四种代谢酶基因表达影响较低,（2R,4R）-糠菌唑对肝四种代谢酶基因表达影响较高。rac-糠菌唑对cyp3a1、cyp2e1表达的影响普遍低于光学纯糠菌唑,对cyp1a2、cyp2d4表达的影响普遍高于光学纯糠菌唑,表明不同对映体对大鼠肝脏中四种代谢酶基因表达水平的影响存在差异。以大鼠为实验动物,采用分别连续灌胃0,13.8,32.8和65.6 mg/kg/d剂量的糠菌唑10天,结合代谢组学和转录组学分析,研究了糠菌唑对大鼠生理、病理、毒性效应的影响和毒理机制。生理和病理实验结果表明,短时间糠菌唑暴露会引起肝脏组织损伤和肝脏生化指标改变,如天冬氨酸转氨酶（AST）、甘油三酯（TG）、丙酮酸（Pyr）和总胆固醇（TC）等。转录组学和代谢组学分析结果表明,高剂量糠菌唑暴露后有58个代谢物和259个基因发生显着变化,并且脂肪代谢和胆汁酸代谢途径均发生显着性变化。分子对接分析结果表明,糠菌唑可以与PPAR-γ相互作用;Western blot和RT-q PCR分析结果表明,糠菌唑显着降低PPAR-γ在肝脏中的蛋白和基因表达,推断糠菌唑可通过抑制PPAR-γ信号途径降低脂肪的合成。以上结论表明短时间糠菌唑暴露可能会在生理、代谢组和转录组水平上导致大鼠肝毒性,并为糠菌唑诱导哺乳动物肝毒性的毒理机制推测分析提供重要的依据。
董航,窦桂芳,孟志云,朱晓霞,顾若兰,吴卓娜,李俭,甘慧[10]（2020）在《γ射线辐射对细胞色素P450酶系的影响》文中提出细胞色素P450（CYP450）酶系是药物代谢途径中重要的Ⅰ相代谢酶,主要存在于肝中,参与约70%～80%常用临床药物代谢。γ射线是电离辐射的一种,穿透性极强。人类对其暴露概率随其在医疗、工业、军事等领域的应用增多显着增高。而肝作为辐射的敏感器官之一,受γ射线照射后生物学效应明显。γ射线辐射导致的机体尤其肝的系列生理病理变化,在一定程度上影响着CYP450酶系的表达量与活性,进而改变药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程。本文对近年来γ射线辐射对体内CYP450酶总量、CYP2E1和CYP7A1等不同亚型代谢酶在基因、蛋白表达以及活性水平影响的研究进行综述,有助于全面理解辐射条件下药物的代谢特征和临床用药策略。
二、不同时辰鼠肝微粒体药物代谢酶的变化（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、不同时辰鼠肝微粒体药物代谢酶的变化（论文提纲范文）
（1）先导化合物结构优化策略（九）——改善药物清除率（论文提纲范文）
| 1 清除率的概念和研究意义 |
| 1.1 清除率的概念 |
| 1.2 清除率的研究意义 |
| 1.3 药物清除机制与影响因素 |
| 2 体内清除率的预测 |
| 2.1 体外体内外推法 |
| 2.2 异速放大法 |
| 3 化学修饰在改善药物清除率中的应用 |
| 3.1 降低药物肝脏代谢转化清除率 |
| 3.1.1 降低亲脂性 |
| 3.1.2 封闭代谢位点 |
| 3.1.3 骨架修饰骨架修饰也是降低化合物代谢转化 |
| 3.1.4 增加位阻降低谷胱甘肽反应性 |
| 3.2 降低药物胆汁排泄清除率 |
| 3.2.1 提高亲脂性 |
| 3.2.2 生物电子等排 |
| 3.3 降低药物肾脏排泄清除率 |
| 3.4 化合物的立体构型对清除率的影响 |
| 4 小结 |
（2）生理药代动力学模型在创新药物评价中应用及其若干问题的思考（论文提纲范文）
| 一、 前言 |
| 二、 PBPK应用及其案例 |
| 1 基于体外肝微粒体或肝细胞实验结果预测药物清除率和生物利用度 |
| 1)基本理论 |
| 2)体外CLint, L测定 |
| (1)代谢产物形成法 |
| (2)底物减少法 |
| 3)体外肝内在清除率估算时注意事项 |
| 2 利用体外实验实施对药物在体内处置过程的预测 |
| 3 PBPK模拟疾病状态下药代动力学 |
| 4 基于PBPK模型的药物相互作用预测 |
| 5 PBPK-PD结合模型预测药物在体药效动力学 |
| 三、 展望和值得考虑的若干问题 |
（3）聚醚类抗生素与恩诺沙星在鸡上基于CYP酶的相互作用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语表 |
| 1 前言 |
| 1.1 立题依据 |
| 1.2 国内外研究进展 |
| 1.2.1 聚醚类抗球虫药的研究进展 |
| 1.2.2 ENR的研究进展 |
| 1.2.3 聚醚类抗生素以及ENR的相互作用研究进展 |
| 1.2.4 CYP450代谢酶的概述 |
| 1.2.5 药物相互作用的研究方法 |
| 1.3 研究内容与目标 |
| 1.3.1 研究内容 |
| 1.3.2 研究目标 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 药品 |
| 2.2 试剂 |
| 2.3 溶液配制 |
| 2.4 仪器与设备 |
| 2.5 试验动物 |
| 2.6 肝微粒体的制备 |
| 2.6.1 肝微粒体蛋白浓度测定 |
| 2.6.2 肝微粒体蛋白活性验证 |
| 2.7 探针药物检测方法建立 |
| 2.7.1 检测条件 |
| 2.7.2 样品前处理方法 |
| 2.7.3 专属性 |
| 2.7.4 标准曲线的建立 |
| 2.7.5 检测限和定量限 |
| 2.7.6 准确度和精密度 |
| 2.8 聚醚类抗生素和ENR对代谢酶体外活性影响 |
| 2.8.1 反应时间的优化 |
| 2.8.2 蛋白浓度的优化 |
| 2.8.3 底物浓度的优化 |
| 2.8.4 SAL和ENR主要代谢酶的确认 |
| 2.8.5 聚醚类抗生素和ENR对代谢酶活性影响 |
| 2.8.6 聚醚类抗生素和ENR对代谢酶活性抑制类型 |
| 2.8.7 SAL和ENR体外联合给药对代谢的影响 |
| 2.9 SAL与 ENR联用后在鸡体内的暴露情况 |
| 2.9.1 动物给药方案 |
| 2.9.2 鸡血浆中ENR和SAL检测方法建立 |
| 2.10 SAL与ENR相互作用的分子机制研究 |
| 2.10.1 肝脏RNA提取 |
| 2.10.2 反转录为cDNA |
| 2.10.3 RT-PCR |
| 2.10.4 Western blot |
| 2.11 数据分析 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 聚醚类抗生素和ENR对代谢酶体外活性的影响 |
| 3.1.1 肝微粒体蛋白浓度及活性 |
| 3.1.2 CYP2A6探针药物检测方法 |
| 3.1.3 CYP3A4探针药物检测方法 |
| 3.1.4 CYP2D6、2C23a、2C45、2E1探针药物检测方法 |
| 3.1.5 肝微粒体孵育CYP2A6底物体系 |
| 3.1.6 肝微粒体孵育CYP2D6、2C23a、2C45、2E1底物体系 |
| 3.1.7 SAL和ENR主要代谢酶的确认 |
| 3.1.8 聚醚类抗生素和ENR对代谢酶活性的影响 |
| 3.1.9 聚醚类抗生素和ENR对代谢酶活性抑制类型 |
| 3.1.10 SAL和ENR体外联合给药对代谢的影响 |
| 3.2 SAL与ENR在鸡体内的相互作用 |
| 3.2.1 鸡血浆中ENR检测方法 |
| 3.2.2 鸡血浆中SAL检测方法 |
| 3.2.3 SAL对ENR药动学影响 |
| 3.2.4 ENR对SAL药动学影响 |
| 3.3 相互作用机制的研究 |
| 3.3.1 联合使用后对代谢酶mRNA的影响 |
| 3.3.2 代谢酶相关基因表达量的影响 |
| 3.3.3 联合使用后对代谢酶表达量的影响 |
| 4 讨论 |
| 4.1 肝微粒体制备 |
| 4.2 孵育检测方法的优化 |
| 4.2.1 探针药物的选择 |
| 4.2.2 探针药物检测方法的选择 |
| 4.2.3 探针药物孵育方法的优化 |
| 4.3 聚醚类抗生素和ENR对代谢酶体外活性的影响 |
| 4.4 SAL与ENR的药动学 |
| 4.4.1 血浆样品检测方法的优化 |
| 4.4.2 血浆前处理方法的优化 |
| 4.4.3 给药剂量的选择 |
| 4.4.4 药动学结果比较分析 |
| 4.5 代谢酶mRNA及蛋白表达的影响 |
| 5 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录Ⅰ-研究生简介 |
| 附录Ⅱ-相关数据和图表 |
（4）RP-HPLC法考察邻氟硝基苯和2,4-二氟硝基苯对大鼠肝脏中药物代谢酶的影响（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 试剂与仪器 |
| 1.2 不同肝药酶底物HPLC方法建立 |
| 1.2.1 HPLC色谱条件： |
| 1.2.2 标准曲线建立： |
| 1.2.3 回收率和变异系数： |
| 1.3 大鼠肝微粒制备 |
| 1.4 体外孵育 |
| 1.5 数据分析 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 方法的专属性 |
| 2.2 回收率和精密度 |
| 2.3 代谢酶反应动力学计算 |
| 3 结论与讨论 |
（5）γ射线辐射对大鼠肝药物代谢酶CYP1A2,CYP2C9和CYP2D6蛋白表达及药物代谢活性的影响（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 药品和试剂 |
| 1.2 实验仪器 |
| 1.3 辐照和分组 |
| 1.4 HE染色观察肝组织病理变化 |
| 1.5 Western印迹法检测肝组织CYP1A2,CYP2C9和CYP2D6蛋白表达水平 |
| 1.6 液质联用法检测体外孵育药物浓度 |
| 1.6.1 肝微粒体的提取 |
| 1.6.2 体外药物代谢孵育 |
| 1.6.3 液质联用法检测 |
| 1.7 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 γ射线辐射对大鼠肝组织的损伤 |
| 2.2 γ射线辐射对大鼠肝组织CYP1A2,CYP2C9和CYP2D6蛋白表达的影响 |
| 2.3 γ射线辐射对大鼠肝组织CYP1A2,CYP2C9和CYP2D6酶活性的影响 |
| 2.3.1 辐射对CYP1A2药物代谢活性的影响 |
| 2.3.2 辐射对CYP2C9药物代谢活性的影响 |
| 2.3.3 辐射对CYP2D6药物代谢活性的影响 |
| 3 讨论 |
（6）大鼠细胞色素P450酶对新型抑酸药伏诺拉生药物相互作用的影响研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 伏诺拉生对大鼠体内外CYP450 酶代谢活性的影响研究 |
| 摘要 |
| abstract |
| 1 实验材料 |
| 2 实验仪器 |
| 3 主要实验试剂配制 |
| 4 实验动物 |
| 5 实验方法 |
| 6 实验结果 |
| 7 讨论 |
| 8 结论 |
| 第二部分 临床药物基于大鼠CYP450 酶对伏诺拉生代谢的影响研究 |
| 摘要 |
| abstract |
| 1 实验材料 |
| 2 主要实验试剂配制 |
| 3 实验仪器 |
| 4 实验动物 |
| 5 实验方法 |
| 6 实验结果 |
| 7 讨论 |
| 8 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 新型抑酸药物伏诺拉生与质子泵抑制剂临床根除幽门螺杆菌对比研究进展 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 学位论文答辩委员会名单 |
| 个人简历 |
（7）细辛脂素体外代谢的种属差异及其对细胞色素P450酶活性的作用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语表 |
| 第一章 前言 |
| 一、课题研究背景 |
| 二、研究内容 |
| 三、本文研究目的与意义 |
| 第二章 细辛脂素含量测定方法 |
| 一、实验材料与仪器 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 第三章 细辛脂素的一相代谢实验 |
| 一、实验材料与仪器 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 第四章 细辛脂素的二相代谢 |
| 一、实验材料与仪器 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 第五章 细辛脂素抑制实验研究 |
| 一、实验材料与仪器 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 第六章 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 一、致谢 |
| 二、个人简介 |
（8）发汗与非发汗丹参对11种UGT同工酶影响的比较研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 发汗与非发汗丹参提取物对大鼠肝组织UGT1A和UGT2B酶蛋白表达的影响 |
| 1 实验材料与仪器 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要仪器 |
| 1.3 主要材料与试剂 |
| 1.4 实验主要溶液配制 |
| 1.5 样品配制 |
| 1.5.1 样品发汗处理 |
| 1.5.2 样品的制备 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 实验动物分组 |
| 2.2 肝脏组织蛋白的提取 |
| 2.3 蛋白浓度的测定 |
| 2.4 制胶与电泳 |
| 2.5 转膜 |
| 2.6 封闭 |
| 2.7 一抗孵育、二抗孵育 |
| 2.8 凝胶图像分析 |
| 2.9 统计分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 发汗与非发汗丹参酮提取物对大鼠肝组织中UGT1A和UGT2B蛋白表达的剂量依赖性影响 |
| 3.2 发汗与非发汗丹参酮提取物对大鼠肝组织中UGT1A和UGT2B蛋白表达的时间依赖性影响 |
| 3.3 发汗与非发汗丹参总酚酸提取物对大鼠肝组织中UGT1A、UGT2B蛋白表达的剂量依赖性影响 |
| 3.4 发汗与非发汗丹参总酚酸提取物对大鼠肝组织中UGT1A和UGT2B蛋白表达的时间依赖性影响 |
| 4 本章小结 |
| 第二章 肝S9 中UGT酶底物代谢物分析方法的建立与验证 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 主要仪器 |
| 1.2 主要材料与试剂 |
| 2 实验方法与结果 |
| 2.1 溶液的配制与生物样本的预处理 |
| 2.1.1 溶液的配制 |
| 2.1.2 肝S9 孵育反应条件优化 |
| 2.1.2.1 肝S9 孵育反应蛋白浓度条件优化 |
| 2.1.2.2 肝S9 孵育反应时间优化 |
| 2.1.3 肝S9 孵育反应体系 |
| 2.2 分析条件 |
| 2.2.1 色谱条件 |
| 2.3 方法学考察 |
| 2.3.1 方法专属性 |
| 2.3.2 线性范围及定量下限 |
| 2.3.3 精密度实验 |
| 2.3.4 准确度实验 |
| 2.3.5 稳定性实验 |
| 2.3.6 提取回收率 |
| 2.3.7 稀释效应 |
| 2.3.8 阳性抑制剂对UGT酶活性的抑制考察 |
| 3 本章小结 |
| 第三章 发汗与非发汗丹参酮提取物和丹参总酚酸提取物对肝S9中11 种UGT同工酶活性的影响 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 主要仪器 |
| 1.2 主要试剂 |
| 1.3 试剂配制 |
| 1.4 实验样品配制 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 孵育体系 |
| 2.2 统计学分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 发汗与非发汗丹参酮提取物对人肝S9中11 种UGT同工酶活性的影响 |
| 3.2 发汗与非发汗丹参总酚酸提取物对人肝S9中11 种UGT同工酶活性的影响 |
| 4 本章小结 |
| 第四章 丹参主要成分对肝S9中11 种UGT同工酶活性的影响 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 主要仪器 |
| 1.2 主要试剂 |
| 1.3 试剂配制 |
| 1.4 实验样品配制 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 孵育体系 |
| 2.2 统计学分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 丹参六种主要成分对人肝S9中11 种UGT同工酶活性的影响 |
| 4 本章小结 |
| 全文讨论与总结 |
| 创新点 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 攻读学位期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 综述 丹参基于代谢靶点改善非酒精性脂肪肝病的研究进展 |
| 参考文献 |
（9）手性农药糠菌唑的立体选择性行为及毒理研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 手性和手性农药概述 |
| 1.2 手性化合物绝对构型确定 |
| 1.2.1 基于核磁共振(NMR)的Mosher法 |
| 1.2.2 X-射线单晶衍射法(X-ray diffraction) |
| 1.2.3 光谱法 |
| 1.3 手性农药生物立体选择性行为 |
| 1.3.1 手性农药发生立体选择性的判别指标 |
| 1.3.2 手性农药在农作物中立体选择性行为研究 |
| 1.3.3 手性农药在发酵食品中立体选择性行为研究 |
| 1.3.4 手性农药在动物中立体选择性行为研究 |
| 1.4 组学技术在农药毒性机制研究中的应用 |
| 1.4.1 转录组学在农药毒性机制研究中的应用 |
| 1.4.2 代谢组学在农药毒性机制研究中的应用 |
| 1.5 课题研究目的、意义和内容 |
| 1.5.1 研究目的和意义 |
| 1.5.2 研究内容 |
| 1.5.3 技术路线 |
| 第2章 糠菌唑、多效唑在体外肝微粒体中的立体选择性降解行为 |
| 2.1 糠菌唑在大鼠、兔、狗、小鼠和人肝微粒体中立体选择性降解行为 |
| 2.1.1 引言 |
| 2.1.2 材料与方法 |
| 2.1.3 结果与讨论 |
| 2.1.4 小结 |
| 2.2 多效唑在大鼠肝微粒体中的立体选择性代谢行为 |
| 2.2.1 引言 |
| 2.2.2 材料与方法 |
| 2.2.3 结果与讨论 |
| 2.2.4 小结 |
| 第3章 糠菌唑在大鼠体内的立体选择性行为 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 试剂与材料 |
| 3.2.2 试验动物 |
| 3.2.3 仪器 |
| 3.2.4 光学纯糠菌唑的制备 |
| 3.2.5 试验方案 |
| 3.2.6 样品前处理与检测 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 方法验证 |
| 3.3.2 糠菌唑在大鼠体内的降解行为 |
| 3.3.3 糠菌唑在大鼠体内代谢产物 |
| 3.3.4 糠菌唑对大鼠肝四种代谢酶基因表达的影响 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 糠菌唑致大鼠肝毒性效应及毒理机制研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 试剂与材料 |
| 4.2.2 溶液 |
| 4.2.3 试验动物 |
| 4.2.4 仪器 |
| 4.3 试验方案 |
| 4.3.1 动物试验与样本收集 |
| 4.3.2 肝病理学分析 |
| 4.3.3 血清及肝脏生化指标分析 |
| 4.3.4 肝脏代谢组学分析 |
| 4.3.5 转录组分析 |
| 4.3.6 分子对接分析 |
| 4.3.7 蛋白免疫印迹分析(Western blot) |
| 4.3.8 实时定量PCR分析(RT-qPCR) |
| 4.3.9 数据分析 |
| 4.4 结果 |
| 4.4.1 LC-Q-TOF-MS方法学验证 |
| 4.4.2 糠菌唑暴露对大鼠体重和肝重的影响 |
| 4.4.3 肝脏组织病理检测结果 |
| 4.4.4 血清生化检测结果 |
| 4.4.5 肝脏生化检测结果 |
| 4.4.6 肝脏代谢组学分析 |
| 4.4.7 肝脏转录组分析 |
| 4.4.8 糠菌唑对PPAR-γ的影响 |
| 4.4.9 糠菌唑对肝脏中胆汁酸代谢相关基因转录的影响 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 小结 |
| 第5章 总结与展望 |
| 5.1 主要研究结论 |
| 5.2 主要创新点 |
| 5.3 工作展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（10）γ射线辐射对细胞色素P450酶系的影响（论文提纲范文）
| 1 γ射线辐射对机体的影响 |
| 2 γ射线对CYP450酶系的影响 |
| 2.1 CYP450总量 |
| 2.2CYP2E1 |
| 2.3CYP7A1CYP450 |
| 2.4 其他CYP450酶 |
| 3 结语 |
四、不同时辰鼠肝微粒体药物代谢酶的变化（论文参考文献）
- [1]先导化合物结构优化策略（九）——改善药物清除率[J]. 张蕊,王江,朱浩然,柳红. 药学学报, 2021(11)
- [2]生理药代动力学模型在创新药物评价中应用及其若干问题的思考[J]. 周晗,刘晓东. 中国临床药理学与治疗学, 2021(08)
- [3]聚醚类抗生素与恩诺沙星在鸡上基于CYP酶的相互作用研究[D]. 杨玉娟. 华中农业大学, 2021
- [4]RP-HPLC法考察邻氟硝基苯和2,4-二氟硝基苯对大鼠肝脏中药物代谢酶的影响[J]. 万旺军,何坚刚,葛建,邓同乐. 海峡药学, 2021(06)
- [5]γ射线辐射对大鼠肝药物代谢酶CYP1A2,CYP2C9和CYP2D6蛋白表达及药物代谢活性的影响[J]. 董航,张海晖,窦桂芳,孟志云,叶彤,朱晓霞,顾若兰,吴卓娜,甘慧. 中国药理学与毒理学杂志, 2021(04)
- [6]大鼠细胞色素P450酶对新型抑酸药伏诺拉生药物相互作用的影响研究[D]. 王奕然. 卫生部北京老年医学研究所, 2021(01)
- [7]细辛脂素体外代谢的种属差异及其对细胞色素P450酶活性的作用[D]. 胡婷婷. 锦州医科大学, 2021(01)
- [8]发汗与非发汗丹参对11种UGT同工酶影响的比较研究[D]. 刘洁. 安徽中医药大学, 2021
- [9]手性农药糠菌唑的立体选择性行为及毒理研究[D]. 吴淑春. 浙江工商大学, 2021
- [10]γ射线辐射对细胞色素P450酶系的影响[J]. 董航,窦桂芳,孟志云,朱晓霞,顾若兰,吴卓娜,李俭,甘慧. 国际药学研究杂志, 2020(11)