一、乙型肝炎疫苗免疫失败婴儿病毒表面抗原a决定簇基因变异的研究（论文文献综述）
倪红霞[1]（2013）在《乙肝病毒母婴传播的病毒变异规律与乙肝疫苗免疫保护效果研究》文中指出乙肝病毒（HBV）慢性感染是我国主要公共卫生问题。在HBV流行区，慢性乙肝主要由于母婴传播引起。婴儿期感染HBV90%发展成慢性感染，最终约25%又进展为肝硬化和肝细胞癌。1992年开始我国将乙肝疫苗接种纳入计划免疫管理。由于疫苗免疫的普及和降低婴幼儿HBV暴露等干预措施的实施，人群HBsAg阳性率明显下降。我国目前在新生儿中推行的乙肝免疫方案为：新生儿出生后24小时内尽早接种乙型肝炎疫苗，按照0、1、6月程序全程需接种3针；对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg中国仓鼠卵母细胞（CHO）乙型肝炎疫苗免疫；对HBsAg阳性母亲的新生儿，在出生后24小时内尽早接种乙型肝炎高效价免疫球蛋白（HBIG），剂量不小于100IU，同时接种10μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时再各接种1剂乙型肝炎疫苗，可显着提高母婴传播阻断的效果。与大多数国家不同，多年来我国只生产5μg（啤酒酵母）重组乙肝疫苗，我国大部分地区还一直使用低剂量的5μg重组酵母乙肝疫苗，国际上对低剂量疫苗的免疫保护效果较为争议。近年来我国有自主研发的高剂量重组乙肝疫苗上市，局部地区已在所有新生儿中推广使用，但对新剂型疫苗的总体免疫保护效果还缺乏科学的现场考核。现有资料表明，即使是接种高剂量乙肝疫苗或联合接种HBIG，仍有5%左右的HBsAg阳性母亲的新生儿感染HBV。HBV母婴传播途径主要为产前传播（即宫内感染）、产时传播和产后传播，一般认为主动和被动免疫措施对HBV产时传播和产后传播的阻断效果较满意，但对宫内已发生感染的婴儿效果较差。宫内传播是当前乙肝病毒母婴传播的最主要途径，但我们对宫内传播及乙肝疫苗免疫阻断失败的原因和内在机制仍不十分清楚。报道较多的危险因素是母亲HBeAg阳性和HBV DNA高滴度。此外，还可能与疫苗的免疫原性、机体对疫苗的反应性、遗传易感性和病毒变异等多种因素相关。在控制乙肝病毒母婴传播方面还有很多科学问题未得到确切答案。本课题从乙肝病毒宫内传播、病毒变异、新生儿接种不同剂量乙肝疫苗的免疫保护效果三个角度进行研究，为进一步控制乙肝病毒母婴传播提供科学依据。第一部分乙肝病毒宫内感染是母婴传播的主要途径，可能是导致高风险新生儿（母亲HBsAg阳性）出生后乙肝疫苗免疫阻断失败，从而发生HBV慢性感染的主要原因。在上海浦东区的医院产科，对入院生产的HBsAg阳性产妇进行问卷调查，同时采集产妇静脉血及新生儿脐静脉血，并预期随访至儿童完成乙肝疫苗基础免疫（7月龄）后，采集的血标本检测乙肝血清学标志物和HBV DNA定量，并检测母子乙肝病毒全基因序列，明确HBV宫内传播发生率及相关危险因素。对362对入院分娩的HBsAg阳性产妇及其新生儿调查显示，新生儿HBV感染率为8.0%。 HBsAg+/HBeAg+双阳性母亲的新生儿， HBV感染率为20.3%；HBsAg+/HBeAg-单阳性母亲的新生儿，HBV感染率为2.0%，差异有统计学意义（2=36.104, P=0.000）。分析显示，母亲HBV DNA水平与新生儿HBV感染率有剂量反应关系，当母亲HBV DNA大于106copies/mL时，新生儿HBV感染率为23.3%，显着高于母亲HBV DNA小于106copies/mL者的1.9%，差异有统计学意义（2=45.670，P=0.000）。母亲HBeAg与HBV DNA106copies/mL的Kappa一致性为0.864，两指标间存在较强相关性。单因素分析显示，母亲HBeAg阳性新生儿的HBV感染风险OR为12.2（4.5-32.9），母亲HBV DNA高水平（106copies/mL）新生儿的HBV感染风险OR为15.4（5.7-41.7），不同分娩方式与新生儿HBV感染无相关性（P=0.246）。小样本量随访结果显示，完成乙肝疫苗基础免疫后，3例宫内感染新生儿，1例免疫阻断失败（HBsAg阳性）；1例对疫苗无应答（抗-HBs阴性）。而39例非宫内感染新生儿均免疫成功。提示HBV宫内感染是疫苗免疫失败的重要原因。23对发生HBV宫内感染母婴的乙肝病毒全基因序列分析显示，各母子对病毒全基因序列同源性在99.4%-100%，15对母子（65.2%）病毒序列完全一致。按不同基因型分别与B2和C2野生型乙肝病毒株序列进行比较，母亲感染的B和C基因型突变株与野生株乙肝病毒均可通过宫内传播，未发现有宫内传播优势的特异突变位点。第二部分对我国获批准用于新生儿免疫的两种重组乙型肝炎疫苗，10μg/0.5mL剂型重组（汉逊酵母）乙肝疫苗和5μg/0.5mL剂型重组（啤酒酵母）乙肝疫苗，在2760名新生儿基础免疫中应用的免疫原性及保护效果进行社区为基础的观察研究。HBsAg阴性母亲所生的（低风险）新生儿分别按0-1-6程序全程接种5μg重组乙肝疫苗（A组，共1299例）和10μg重组乙肝疫苗（B组，共1122例），及HBsAg阳性母亲所生的（高风险）新生儿按0-1-6程序全程接种10μg重组乙肝疫苗，并在出生时自愿联合接种HBIG（C组，339名），在乙肝疫苗全程免疫后1-2个月，3组的抗-HBs阳转率分别为99.61%，99.73%和97.34%，抗-HBs抗体的几何平均浓度（GMC）分别为714.79mIU/mL，2422.47mIU/mL和1271.77mIU/mL。两种剂量重组乙肝疫苗在低风险新生儿中使用的抗-HBs抗体阳转率相当，但接种10μg重组疫苗较5μg重组疫苗的抗-HBs抗体应答水平高。随访观察至免后2年，3组抗-HBs阳性率出现差异（2=40.470，P=0.000），分别为72.98%（A组），85.90%（B组）和79.54%（C组）。3组抗-HBs抗体水平在免疫后1-2月达到高峰，此后均以指数水平快速下降，免后2年3组抗-HBs抗体的几何平均滴度均在50mIU/mL以下。339例母亲HBsAg阳性的新生儿，其中89.4%（303/339）选择10μg乙肝疫苗联合HBIG接种；全程免疫后1-2个月共有7名儿童HBsAg阳性，乙肝疫苗母婴阻断失败率为2.06%；免疫失败儿童均为HBeAg阳性母亲所生，母亲HBsAg+/HBeAg+双阳性新生儿的免疫失败率为6.67%；母亲HBsAg+/HBeAg-单阳新生儿均未发生免疫失败；两组差异有统计学意义（Fisher’s P=0.000）。母亲HBsAg阳性新生儿乙肝疫苗免疫阻断失败危险因素的单因素分析显示，产妇孕期晚期进行HBIG干预是疫苗免疫失败的危险因素（P=0.013）；母亲HBsAg阳性新生儿单独接种10μg乙肝疫苗的免疫失败率是2.79%，10μg乙肝疫苗联合HBIG接种者的免疫失败率是1.98%，差异无统计学意义（Fisher’s P=0.548），而母亲HBsAg阳性新生儿采用10μg乙肝疫苗联合HBIG接种的抗-HBs抗体GMC为1184.09IU/mL，低于单独接种10μg疫苗者的2331.72mIU/mL，差异有统计学意义（2=6.779，P=0.010）。接种5μg疫苗的低风险儿童，在免疫后2年的抗-HBc阳性率为2.85%，高于接种10μg疫苗组的0.98%（P=0.008）；母亲HBsAg阳性的儿童，免后2年抗-HBc阳转率为4.54%，HBeAg阳性母亲的儿童抗-HBc阳转率更高，提示突破感染与暴露机会和疫苗保护能力均有关。分析6名乙肝疫苗免疫失败儿童及其母亲的的乙肝病毒基因全序列，显示基因型B和C乙肝病毒均可由母婴传播，母子全基因序列同源性为99.38-100%。第三部分对15岁以下HBsAg持续阳性的母子进行问卷调查，同时采集母子配对血清，检测乙肝两对半和HBV DNA定量，用nested-PCR方法分段扩增乙肝病毒全基因序列，直接测序失败样本经TA克隆后再测序，MEGA5.0软件进行序列同源性、基因型和突变分析。59对7月龄至15岁经母婴传播的乙肝病毒慢性感染儿童与母亲，其中B基因型26对（44.0%），C基因型33对（56.0%），母子病毒全基因序列同源性在96.1～100%之间，平均为99.4%。儿童“”抗原决定簇突变率为33.8%，母亲为22.0%，儿童G145R免疫逃逸突变发生率为5.1%，母亲为0%，差异均无统计学意义（P>0.05）。preS区缺失突变仅在HBV慢性感染母亲中发现，发生率为13.5%（8/59），儿童中未检测到此类缺失突变（P=0.001）。位于BCP区与肝癌和肝硬化相关的突变在母婴中发生率均较低，未发现母婴传播优势。母亲和儿童均可检测到BCP/PreC/Core区的缺失突变，但突变未出现在配对母子中。综上所述，母亲HBeAg阳性和HBV DNA高水平（106copies/mL）是乙肝病毒母婴传播的危险因素；野生型和突变型乙肝病毒均可通过母婴垂直传播，未观察到突变病毒株有母婴传播优势；我国目前推荐的乙肝免疫方案能有效保护新生儿，阻断乙肝病毒母婴传播；乙肝疫苗普种后出生的HBV慢性感染儿童，以G145R突变为代表的免疫逃逸突变发生率很低，尚未构成公共卫生问题。
姚红玉,陈陶阳,曲春枫,陆玲玲[2]（2012）在《我国新生儿乙肝疫苗免疫后效应概述及相关问题》文中进行了进一步梳理我国开展新生儿乙肝疫苗免疫接种后,随着全程接种覆盖率和首针及时接种率的逐年提高,婴儿围产期和幼儿时期乙肝病毒（HBV）的传播得到有效阻断,城乡儿童慢性乙肝病毒表面抗原（HBsAg）流行率和HBV感染率持续下降,儿童和青少年乙肝和肝癌发病率降低.疫苗抗原的特异性免疫记忆与青少年人群中所存在的持久免疫力和长期免疫保护效果相关,免疫记忆反应与疫苗接种者早期的乙肝表面抗体（抗-HBs）滴度水平相关.我们通过对江苏启东地区新生儿乙肝疫苗接种者长期连续性的随访研究结果表明,接受了新生儿乙肝疫苗全程免疫注射者在20岁之前尚不需要进行普遍性的加强免疫.本文还对江苏启东等地区疫苗接种人群中出现的HBV母婴传播阻断失败、抗-HBs无/低应答、HBV隐匿性感染、HBV基因型及基因变异和单项HBV核心抗体（抗-HBc）阳性等问题进行了讨论.
刘克敏[3]（2018）在《乙肝表面抗原和表面抗体双阳性的流行率及突变分析》文中认为研究背景乙型肝炎病毒（HBV）是引起乙型肝炎的病原体,在全球范围内广泛流行,据估算大约有20亿人口被感染,其中接近3亿为慢性的乙肝病毒携带者。乙肝病毒表面抗体的出现表明患者曾经接种过乙肝疫苗,或者曾经感染过乙肝病毒,现处于感染的恢复期和具有一定的免疫力。回顾既往研究,曾有报道指出,在慢性乙肝病毒携带者中,可在患者血清中同时检测到乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝表面抗体（HBsAb）,全球报道出现双阳性的概率约为2.43%-8.90%[1-7]。有报道称HBV表面抗原和抗体的双阳性是由于HBV突变引起,这种突变可能是由于免疫逃逸所造成的选择性作用[4,6,8-11]。然而,也有研究者发现HBsAb阳性与阴性的乙肝患者中发生HBsAg突变的情况没有显着性差异,因此认为双阳性可能与患者同时感染不同亚型的HBV有关联[12]。因此HBsAg和HBsAb双阳性的潜在机制仍然是模糊和有争议的。研究目的分析2014-2016年间,广州地区乙型肝炎表面抗原和表面抗体双阳患者的流行率及其血清学特征,分析出现双阳性流行率差异的影响因素。并评估中国慢性乙肝患者S基因主要亲水区域突变与表面抗原和表面抗体双阳性血清学资料之间的关系,探究其发生的可能机制及临床意义,对慢性乙型肝炎的诊断、治疗方案及病情评估具有重要意义。研究方法1.利用雅培I2000化学发光微粒免疫自动检测平台对HBV血清学标志物五项指标进行检测,患者的五项乙肝标志物为HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb。标本来源为2014-2016年间,在广州医科大学附属第一医院就诊的慢性HBV感染患者。采用统计软件SPSS 22.0对结果进行统计、分析,得出广州地区乙型肝炎表面抗原和表面抗体双阳患者的流行率。2.采用巢式PCR对2015年的两组Ⅰ组（44例）HBsAg（+）/HBsAb（+）,Ⅱ组（88例）HBsAg（+）/HBsAb（-）共132例患者的血清病毒DNA进行扩增,通过直接测序技术检测乙肝病毒的S基因序列。并用序列比对软件MEGA6、统计软件SPSS 22.0对S基因突变结果进行分析。研究结果1.本研究统计了2014-2016年13,369名HBsAg阳性病人,HBsAg和HBsAb双阳患者559名,流行率分别为4.52%、4.02%和4.04%;HBsAg和HBsAb双阳病人中,男性患者所占比例更高,主要表现为“HBsAg（+）、HBsAb（+）、HBeAg（-）、HBeAb（+）、HBcAb（+）”模式,HBeAb阳性的病人出现的概率更大,占68.34%,并且以低浓度HBsAb10.00100.00 mIU/ml为主,占89.44%。2014年、2015年和2016年双阳性患者的年龄、性别差异有统计学意义（p<0.05）,HBeAg阳性率差异无统计学（p>0.05）,其中,2015年的平均年龄显着高于2014年和2016年,2015年的男性比例显着低于2014年和2016年。2.在两组患者中,HBV基因型主要为B型（56.82%）和C型（43.18%）;两组患者的年龄、性别和HBV基因型分布,差异没有统计学意义（p>0.05）。但是Group I患者的HbeAg阳性率明显高于Group II,差异有统计学意义（p<0.001）。I组患者中以低浓度HBsAb 10.00100.00 mIU/ml为主,占86.36%;主要亲水区域（MHR）发生突变的比例为59.09%;I组患者MHR每100个氨基酸的变异数约为II组患者的7.1倍（2.50vs0.35,p<0.001）,至少发生两个氨基酸突变的有16名患者,其中12名患者（31.82%,12/44）来自I组,只有2名患者（2.27%,2/88）来自II组（p<0.001）;突变主要发生在“α”决定簇（3.41vs0.90,p<0.001）。此外,两组还存在下列差异有统计学意义,MHR1（2.81vs0.05,p<0.001）、MHR3（4.38vs1.06,p<0.001）、MHR4（2.05vs0.68,p<0.05）、MHR5（1.24vs0,p<0.001）。但是两组在MHR2差异没有统计学意义（2.27vs0.57,p=0.099）。两组患者的点突变也存在显着差异,I组中突变点主要是s101Q、s114S、s120P、s126T/I、s129Q、s131T、s133M和s145G,突变频率更高且差异有统计学意义的是sQ101K、sT131N和sM133L（p<0.05）。研究结论1.广州地区HBsAg和HBsAb双阳性的流行率为4.18%。HBsAg与HBsAb双阳模式出现在男性患者的概率更高,HBeAg转换为HBeAb其传染性并未减弱;以低浓度HBsAb为主,可能说明双阳患者的HBsAb是在感染期间形成的。2.在两组患者中,Group I组患者的HbeAg阳性率更高,说明其传染性比Group II组更强;但是ALT水平低,可能说明双阳患者对机体的影响是长期作用的结果;I组发生S基因突变的频率更高,提示S区基因尤其是“α”决定簇的突变造成了双阳的发生;突变主要位于“α”决定簇的第1环（MHR3）,可能说明HBV突变不是受到人工主动免疫和/或者人工被动免疫、或者接受核苷类似物治疗的影响,而是患者在感染期间形成的HBsAb对乙型肝炎病毒长期的筛选压力致使HBV选择免疫逃逸突变引起的,并最终导致HBsAg与HBsAb双阳性的出现。
林君英[4]（2005）在《乙型肝炎病毒S基因变异的研究进展》文中进行了进一步梳理乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）S基因变异可引起乙肝疫苗免疫失败,而长期免疫压力又可以促进HBV变异的发生,基因型和血清型也与HBVS基因变异有明显的关系。国内HBV标准株缺乏,可影响变异株的判定。常规的临床检测方法易对变异株产生漏检,需要应用乙肝病毒表面抗原多克隆抗体试剂或研制“免疫逃逸突变株”的特异性抗体。目前发现14 5Arg变异株和12 9Leu变异株等有HBV抗原性或免疫原性的改变,而变异株的传染性、致病性、流行病学特征等问题有待进一步研究。
赵东设[5]（2008）在《乙肝疫苗失败影响因素研究》文中进行了进一步梳理研究背景乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行,据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌（HHC）。我国是HBV感染的高发区,且慢性乙肝消耗了大量的卫生资源。目前尚无治愈乙肝的特效药,接种乙肝疫苗被全球公认的预防和控制乙肝最有效的措施。但是我国乙肝防制工作面临着很大挑战:目前国外受免疫儿童发病率和全人群总发病率明显下降,而我国总人群的HBsAg携带率和HBV感染率下降的不多,主要有两个原因一是中国免疫对象针对新生儿,二是接种乙肝疫苗有5～10%的人表现为无、弱应答。有很多种原因导致接种对象出现无或弱应答:疫苗的剂量、疫苗缺乏前S基因以及接种对象的个体差异等等因素,经过多因素分析方法来探讨接种乙肝疫苗后产生无应答或弱应答的影响因素,可以为乙肝疫苗免疫策略的制订提供科学依据,更好地为保护人民群众的身体健康服务。研究目的对非新生儿人群接种乙肝疫苗进行免疫效果观察,探讨乙肝疫苗免疫失败的危险因素及机理,为各级政府制定乙肝免疫策略提供科学依据,从而降低乙肝的危害,进一步保护人民群众的身体健康,这将具有重要的公共卫生意义。材料与方法采用多阶段分层随机抽样的方法,把温州市鹿城区人群分成城市和农村两个层进行抽样,分别在城市中抽取两个居委会和农村中抽取两个村,再抽取相应的研究对象,经过现场问询、体检筛选合格的对象进行血清学乙肝五项指标（BsAg、抗-HBs、HBeAg、HBeAb、HBcAb）筛选,五项指标均为阴性对象进行重组（酵母）乙肝疫苗接种:19岁以下接种3剂5ug疫苗,19周岁及19周岁以上接种3剂10μg疫苗,按0、1、6月程序,每次1剂,接种途径上臂外侧三角肌,疫苗均在效期内使用,接种后24、48、72小时观察接种反应,按生物制品人体观察反应标准判定。全程接种乙肝疫苗后一个月采用双抗原夹心时间分辨免疫荧光分析法进行血清学抗-HBs检测,以抗体滴度≥10mIU/ml为抗-HBs阳性、0≤抗-HBs滴度＜10mIU/ml为无或弱应答、抗-HBs滴度≥100mIU/ml为高（强）应答。对免疫失败者的采用PCR法检测HBV DNA含量,对免疫失败者及强免疫对照采用微量细胞毒试验法进行白细胞DR（HLA-DR）区基因表型检测,对免疫失败对象和强免疫对照采用病例对照的方法进行行为生活方式调查。数据使用EXCEL2003软件录入,采用SPSS13.0（Statistical Package for the Social Sciences,Version13.0）进行单因素方差和多因素条件logistic回归等统计方法进行分析。结果1、抗-HBs阳转率869例接种对象中有112例抗-HBs滴度小于10mIU/mL,抗体阳转率为87.11%;女性抗-HBs阳转率高于男性,且有显着性意义（P=0.022＜0.05）。不同年龄组间抗-HBs阳转率有随年龄增加而下降的趋势,经Spearman′等级相关分析显示年龄与抗体阳转率呈负相关关系（R=0.123,P=0.000＜0.05）,有显着性意义。2、抗体滴度情况不同性别间存在显着性差异,女性抗体滴度高于男性抗体滴度,且有显着性差异（F=1.23,P=0.000）。不同年龄组间的抗体滴度比较使用三元回归分析,结果显示一元分析存在显着性差异（F=43.007,P=0.000）,年龄组与不同年龄组的抗体滴度存在线性负相关,即年龄越低发生免疫应答的抗体滴度越高。对性别和年龄组与接种对象抗体滴度关系进行交互作用分析,性别与年龄不存在交互作用。3、免疫失败相关因素研究微量病毒感染:对15例初免后抗-HBs滴度＜10mIU/ml的免疫失败者进行HBV DNA,发现1例HBV DNA阳性。HLA-DR区基因表型:对免疫失败者和强应答者各15名进行HLA-DR区基因表型检测,免疫失败者和强应答组的人群中DR2（15）、DR5（12）、DR7、DR9检出率基本一致,无显着差异。行为危险因素研究:112例首次免疫失败者中,除外1例查出HBV DNA阳性,2例病例失访,以109例免疫失败者为研究对象,选取年龄不超过3周岁的强免疫对象109例作为对照,做相关因素调查和现场测量,对结果做统计分析,单因素分析中显示性别、家族史、饮酒史、身高、体重等因素与免疫失败有关系（P＜0.05）,将上述5个因素作多因素条件logistic逐步回归分析得到回归方程,最后有三个因素:性别、家族史、接种对象的饮酒情况进入回归方程模型:回归方程为Ln（hi/h0）=1.606X1+0.456LX2+0.575X3 X1:为家族史,X2为饮酒史,X3为性别,回归似然比-2 Log Likelihood=151.106与方程似然比132.342差值较大,两者差异较大,拟合优度较好,回归方程具有实际意义。对于接种乙肝疫苗的对象男性发生免疫失败的概率是女性的1.788倍,有家族史对象免疫失败的概率为无家族史的对象的4.983倍,每周饮酒2两以上的接种对象是很少喝酒的对象的1.578倍。结论1、对非新生儿人群接种乙肝疫苗可获得较好免疫效果。2、年龄越小接种乙肝疫苗效果越好、男性、老龄人群接种乙肝疫苗效果较差。3、接种对象微量病毒感染、年龄、接种对象饮酒情况、乙肝家属史等是影响乙肝疫苗失败的影响因素。
张丽[6]（2009）在《乙肝疫苗使用20年后山东省乙型病毒性肝炎血清和分子流行病学研究》文中提出【背景】乙型病毒性肝炎（以下称乙肝）是由乙肝病毒（Hepatitis B virus,HBV）感染引起的以肝脏损害为主的传染病,可发展成为慢性肝病、肝硬化和肝癌,是我国重要的公共卫生问题。多年来,山东省乙肝控制工作一直采取以“新生儿乙肝疫苗（Hepatitis B vaccine,HepB）接种”为主的策略;1987年开始引入HepB,1992年开始在新生儿普及接种,但需自费接种;2002年将HepB纳入儿童计划免疫,免费为新生儿提供HepB,仅收取少量注射费用;2005年开始新生儿接种HepB完全免费。山东省还于2004年和2006年分别开展了学龄前儿童和15岁以下儿童HepB查漏补种工作,同时在成人中积极推广使用HepB。山东省曾于1992年新生儿普种HepB初期开展了全省乙肝血清学调查,HBV流行率高达50.00%,人群慢性乙肝病毒表面抗原（Hepatitis B surface antigen,HBsAg）携带率为6.4%,其中儿童HBV流行率和慢性HBsAg携带率分别为45.63%和8.00%,此后未再开展全省大样本调查工作。HepB的长期、广泛使用可能对人群HBV的流行强度和流行特征产生影响。为了解HepB接种20年后山东省HBV血清流行病学和分子流行病学现状及特征,于2006年9月开展本研究。【研究目的】了解HepB使用20年后山东省社区人群HBV血清学指标流行率、分布特征、感染模式构成以及青少和成人HBV感染的主要危险因素;与新生儿普种HepB初期比较,探讨山东省乙肝流行病学特征的变化趋势,对防治效果进行初步评价。了解山东省社区人群中HBV基因型、血清学业型、HBV S基因变异株和HBV隐匿性感染（Occult hepatitis B viruS infection,OBI）的流行状况、分布特点以及病毒株的分子生物学特点,为完善乙肝控制策略提供参考。第一部分乙型病毒性肝炎血清流行病学研究【材料与方法】根据人群HepB免疫策略调整情况,将研究对象分为新生儿普种HepB前出生（15～59岁）、新生儿HepB自费接种时期出生（5～14岁）和HepB计划免疫时期出生（1～4岁）3个年龄组,分别计算样本量;通过多阶段随机抽样在山东省12个县（市、区）随机抽取1～59岁调查对象7601人。对所有调查对象进行问卷调查和血标本采集;使用酶联免疫吸附试验（Enzyme-linkedimmunosorbent assay,ELISA）方法,检测调查对象血清HBsAg、乙肝病毒表面抗体（Antibody to HBsAg,Anti-HBs）、乙肝病毒核心抗体（Antibody to core antigen,Anti-HBc）,HBsAg阳性者进一步检测乙肝病毒e抗原（Hepatitis B e antigen,HBeAg）和乙肝病毒e抗体（Antibody to hepatitis B e antigen,Anti-HBe）。采用抽样权重对不同地区、不同人群HepB接种率,HBsAg、Anti-HBs流行率,HBV流行率和HBV易感率进行点值估计,采用泰勒级数线性法估计率的方差,然后构建点值估计的置信区间,通过比较置信区间进行率的统计学检验;计算调查人群和育龄期妇女中不同HBV血清学感染模式构成比;以以上调查中青少年和成人HBV感染者为病例组,非HBV感染者为对照组,以调查问卷中HBV感染可能相关因素作为备选变量,采取成组病例对照研究方法,通过单因素和多因素非条件logistic回归分析,筛选出HBV感染危险因素,计算各危险因素的比值比（OR值）和人群归因危险度百分数（Population attributable risk percent,PARP）。【结果与分析】（1）人群HepB接种情况。山东省1～59岁人群HepB全程接种率为27.07%（95%CI=22.56%～31.59%）,1～4岁人群HepB全程接种率（99.66%）显着高于5～14岁（89.95%）和15～59岁人群（13.21%）;10～14岁人群HepB全程接种率（81.22%）显着低于10岁以下各年龄组（均＞97%）。全省1～14岁人群首针HepB（First dose of hepatitis B,HepB1）及时接种率为65.41%（95%CI=55.56%～75.25%）;1岁组HepB1及时接种率（93.07%）显着高于8岁以上各年龄组（＜75%）,城市地区HepB1及时接种率（86.20%）显着高于农村地区（61.92%）;在家出生者（23.67%）显着低于在乡镇级（70.70%）和县级以上医院（75.17%）出生者。（2）HBV血清学指标流行率和分布特征。全省1～59岁人群HBsAg流行率为3.39%（95%CI=2.51%～4.26%）,15～59岁人群HBsAg流行率（3.81%）显着高于1～4岁（0.92%）和5～14岁（1.53%）人群;东、中、西部和城乡之间,以及不同性别人群之间HBsAg流行率无显着差异;与新生儿普及HepB初期相比,1～59岁人群HBsAg流行率下降47.03%,而1～4岁和5～14岁儿童分别下降88.38%和80.95%。全省1～59岁人群Anti-HBs流行率为44.96%（95%CI=41.34%～48.57%）,15～59岁人群Anti-HBs流行率（40.04%）显着低于1～4岁（72.14%）和5～14岁（66.71%）人群;不同地区和不同性别人群Anti-HBs流行率无显着差别;与新生儿普及HepB初期相比,1～59岁人群Anti-HBs流行率上升99.82%,1～4岁和5～14岁儿童分别上升2.97和2.44倍。全省1～59岁人群HBV流行率为24.26%（95%CI=21.94%～26.57%）,15～59岁人群HBV流行率（28.46%）显着高于1～4岁（2.18%）和5～14岁（5.18%）人群;城市地区HBV流行率（34.38%）显着高于农村地区（22.43%）;与新生儿普及HepB初期相比,仝人群HBV流行率下降51.48%,1～4岁和5～14岁儿童分别下降94.95%和88.83%。全省1～59岁人群中HBV易感率为48.25%（95%CI=45.05%～51.46%）,其中15～59岁人群HBV易感率（52.07%）显着高于1～4岁（26.79%）和5～14岁（31.51%）人群;农村地区人群HBV易感率（49.65%）显着高于城市地区（40.53%）。（3）不同HepB免疫史人群HBV流行率。有HepB免疫史人群Anti-HBs流行率（65.51%）显着高于无免疫史（33.06%）和免疫史不详（38.77%）人群,HBV流行率（14.34%）显着低于无免疫史（29.96%）和免疫史不详（27.52%）人群;未发现不同HepB免疫史人群HBsAg流行率存在显着差别。在婴儿期完成3剂次HepB的1～14岁人群中,10～14岁组人群HBV流行率（8.76%）显着高于10岁以下人群（＜3%）。（4）HBV血清学指标检出模式。调查对象共检出10种HBV血清学指标组合模式,其中第8种感染模式（即Anti-HBs单阳性）检出率最高,占调查对象的43.69%;第10种感染模式（即乙肝血清学五项指标全阴者）次之,占调查对象的37.68%;不同年龄、HepB免疫史人群HBV血清学感染模式不同。育龄期妇女（20～49岁）中共检出9种感染模式,其中第10种模式所占比例最高,为51.38%;其次为第7种（Anti-HBc和Anti-HBs同时阳性）和第8种模式,分别占22.34%和18.07%,以上3种模式合计占调查育龄期妇女的91.79%;第4种和第6种（即HBsAg和HBeAg双阳性）占调查育龄期妇女的1.58%。（5）青少年及成人HBV感染危险因素分析。15～59岁人群HBV感染的主要危险因素按照OR值大小依次为:长期一起生活的人HBAg阳性、年龄≥30岁、有针灸史、男性和乙肝疫苗接种史（为保护因素）其OR值分别为2.00,1.57,1.31,1.20,0.78;其人群归因危险百分比（PARP）分别为2.01%、30.27%、2.43%,7.70%和6.48%。【结论】山东省目前仍为乙肝中度流行区,青少年和成人中HBV流行强度显着高于儿童,不同地区间流行差异依然存在。与新生儿普种HepB初期相比,山东省HBV流行强度减弱,儿童时期流行高峰消失;人群特别是儿童HBV免疫水平明显提高,山东省实施以“新生儿HepB接种”为主的乙肝控制策略取得了显着成效。目前山东省社区人群特别是成人中仍有大量HBV易感人群,应进一步加强乙肝控制工作。【创新点】首次对山东省HepB使用20年后乙肝血清学流行状况开展全省范围大样本研究。研究内容系统全面,设计实施科学严谨,分析方法具有创新,研究结论翔实可靠,为进一步加强山东省乙肝控制工作提供了科学的依据。第二部分乙型病毒性肝炎分子流行病学研究【材料与方法】从本研究第一部分乙肝血清学研究保留的HBsAg阳性血清标本中提取总核酸（DNA）,采取巢氏聚合酶链反应（Nested polymerase chainreaction,Nested-PCR）方法扩增HBV S基因区,对扩增产物进行双向测序;用BioEdit Sequence Alignment Editor software 5.0.9软件进行核苷酸序列排列;用MEGA 3.1软件按照邻接法（Neighbor-joining）构建系统发生树（Phylogenetictree）,在进化树上靠近的标准株基因型即为该标本病毒株的基因型。使用MEGA3.1软件将核苷酸序列翻译成氨基酸联排序列并进行序列比较,根据S基因中122位、160位、127位、134位、159位、177位和178位氨基酸种类确定HBV血清学亚型,通过氨基酸序列比较确定S基因变异位点。计算不同地区和人群各HBV基因型和血清型的构成比;分析HBV S基因变异株变异位点、变异形式和检出率;利用χ2检验或Fisher’s精确概率法,对不同地区、不同年龄、性别、HepB免疫史和血清学感染模式人群“α”抗原决定簇变异株检出率的差异进行统计学检验。按照系统抽样方法,从HBV血清学研究保留的HBsAg阴性血清标本中随机抽取485份,提取总DNA,使用Nested-PCR方法扩增HBV S基因和C基因,两次扩增两基因均为阳性者确定为OBI;利用以上相同方法确定OBI病毒株的基因型、血清型和S基因、C基因变异情况;计算不同地区、不同年龄、性别和血清学感染模式人群OBI检出率,利用χ2检验或Fisher’s精确概率法对OBI检出率差异进行统计学检验。【结果与分析】（1）基因型和血清型分布。对102份HBsAg阳性血清标本进行了基因型、血清学亚型和HBV S基因变异的检测。检出B型和C型两种基因型,其中99.02%（101/102）为C基因型且全部为C2亚型,仅1株为B基因型B2亚型;检出adrq+、adw2和ayr 3种血清型,其中adrq+型占96.08%（98/102）,adw2型占2.94%（3/102）,ayr型占0.98%（1/102）;3株adw2血清型和1株ayr血清型毒株均来自山东省中部地区。（2）S基因变异株流行情况。102株HBV中共检出15株“α”抗原决定簇变异株病毒,变异株检出率为14.70%（15/102）;检出11个“α”抗原决定簇aa位点的13种突变形式,其中9种突变形式既往有文献报道,包括I126S、I126N、P127T、Q129L、G130R、M133T、F134S、P142S和G145R;4种突变形式既往未见文献报道,包括P135S、P135L、C137L和S143T;15株“α”抗原决定簇变异病毒株除4株发生I126S变异,各有2株发生P127T变异和G145R变异外,其余变异形式均仅在1株病毒中检出;不同地区和不同年龄、性别、HepB免疫史人群间“α”抗原决定簇变异株检出率均无显着性差异。102株病毒中,43.14%被检测出前S区变异,21.57%发生在前S1区,15.69%（16/102）发生在前S2区,5.88%同时发生在前S1和前S2区;尤以前S1区的前端突变较为集中。（3）隐匿性乙肝病毒感染（OBI）检出率及分布情况。485份HBsAg阴性标本中4份检出OBI,检出率为0.82%;不同HBV血清学指标人群中OBI的检出率有显着差别。OBI毒株均为C基因型、adrq+血清学亚型;2例（0.41%）出现“α”抗原决定簇变异（1例为G145R突变,1例为S143T突变）,2例出现“α”抗原决定簇以外突变（均为T47K突变）。【结论】山东省社区人群中HBV以C型基因、adrq+血清型为主;少量的adw2和ayr血清型主要集中在中部地区;社区人群中HBV S基因变异株的发生率较低,变异位点比较分散,野毒株仍是优势毒株;aa126点是HBV“α”抗原决定簇最常见的变异位点。山东省社区人群中OBI检出率较低;其检出率与HBV血清学感染指标有关。【创新点】本研究首次从无症状HBV携带者中证实C基因型和adrq+血清型在山东省HBV流行的优势地位。在国内首次从有代表性的社区人群中对S基因变异株特别是“α”抗原决定簇变异株的流行率、分布特征和分子生物学特点进行研究,发现了4种新的“α”抗原决定簇变异形式。本研究是国内近20年来首次在社区人群中开展的OBI流行现状研究。
何建文,吕晴,朱启榕,段恕诚,闻玉梅[7]（1996）在《乙型肝炎疫苗免疫失败婴儿病毒表面抗原a决定簇基因变异的研究》文中研究说明为探讨我国婴儿乙型肝炎疫苗免疫失败与a决定簇基因变异的关系,用聚合酶链反应技术（PCR）及直接测序法对27例乙型肝炎疫苗免疫失败的婴儿血清标本HBsAg的a决定簇基因进行了研究。在第419-598位核苷酸区内,与共有序列比较,14/27（51.85%）份标本有碱基变异,其中13份标本有氨基酸改变。13份中仅1份在a决定簇的第二环,为第145位精氨酸取代甘氨酸,其余12份氨基酸改变的位点在第一环或其邻近5’端,分别为129,126,122,113及110。a决定簇基因变异与转氨酶升高间无相关性。结果说明a决定簇的变异可能与乙型肝炎疫苗免疫失败有一定关系,尚待进一步研究。
龙云,杨莉,曹向红,李晓进[8]（2015）在《免疫接种后HBV感染者PreS2基因变异的情况》文中研究说明目的:本课题应用PCR和基因测序等技术,观察免疫接种后慢性乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus,H B V）感染者的PreS2基因变异情况,进而初步探讨乙型肝炎疫苗免疫失败与P r e S2基因变异之间的相互关系;为进一步探索新的HBV抗病毒基因治疗靶点提供理论基础.方法:收集昆明市延安医院和昆明市第三人民医院免疫接种后慢性HBV感染者的血液标本共47例,从血清标本中提取HBV DNA;用PCR法扩增Pre S2基因片段;扩增后的基因片段进行DNA序列分析.扩增出PCR产物的有35例,上海生工测序最终完成测序的有32例,其中男18例,女14例,年龄19-56岁,平均年龄32.75岁±10.22岁.32份样本的HBV Pre S2基因片段测序后,以Gen Bank数据库中登录号为NC003977.1的HBV DNA全基因序列为参照,用Chromas软件分析测序图及BLASTN对测序结果进行比对分析后,采用SPSS11.5统计软件进行统计分析.结果:32例标本中Pre S2基因全部出现点突变（100%）,其中2例出现缺失突变（6.3%）,提示可能存在Ile、Tyr、Phe、Gly、Arg等氨基酸的缺失,32例标本均未发现Pre S2起始密码子ATG的变异,点突变共发生517次,Pre S2基因碱基突变有11种类型:G-A、A-G、T-C、A-T、G-T、C-T、G-C、A-C、C-G、C-A、T-A.11种不同类型的点突变在突变例数率及突变次数率方面均不全相同,其中A-T的突变例数较多,G-A的突变次数较多,差异有统计学意义（P<0.05）.Pre S2基因不同部位点突变比较结果显示Pre S2基因前端、中段、末端点突变率不全相同,其中中段（nt45-99）,即Pre S2基因的56-110位点突变率较高,前端突变率较低,差异有统计学意义（P<0.05）.结论:Pre S2基因变异与免疫失败可能存在相关关系,这将为今后深入研究乙型肝炎疫苗免疫失败的发生机制并用于指导临床实践提供理论基础.同时,进一步确定Pre S2基因变异位点,并针对这些靶点设计相应的基因治疗方法,也可能成为今后乙型肝炎疫苗免疫研究的新方向.
李媛媛[9]（2017）在《1-3岁儿童乙肝疫苗无应答与接种剂量、隐匿性乙肝感染的关联研究》文中进行了进一步梳理目的:了解乌鲁木齐市乙肝疫苗剂量由5μg提高到10μg后的疫苗无应答情况,探讨疫苗接种剂量、婴儿期体重、隐匿性乙肝感染（OBI）对乙肝疫苗无应答的影响,为降低婴幼儿乙肝疫苗无应答率做出贡献。方法:连续纳入新疆医科大学第一附属医院预防保健科2013年12月—2015年6月完成乙肝疫苗免疫接种的1-3岁常规体检儿童,监护人知情同意后查看疫苗接种本确定乙肝疫苗接种剂量,面访填写问卷,采集静脉血样本。使用ELISA法检测乙肝六项、巢式PCR扩增HBV S区并测序,使用MEGA7.0进行分子进化特征分析。应用SPSS17.0进行一般统计学分析,使用R软件建立Logistic回归模型分析并计算交互作用指标RERI（相对超危险度比）、AP（归因比）、S（交互作用指数）,Bootstrap法估计其可信区间。结果:共调查1023名儿童,平均年龄1.26±0.47岁,乙肝疫苗无应答率为15.44%（158/1023）。1.不同累积接种剂量间无应答率差异有统计学意义,P<0.001;20μg、25μg、30μg组相对于15μg的OR分别为:0.463（0.293-0.732）,0.259（0.126-0.530）,0.217（0.132-0.356）。2.应答组与无应答组:42天、3月龄、6月龄、12月龄平均体重差异有统计学意义（P<0.05）。42天、3月龄、6月龄体重右偏离者（即超重）较正常者OR分别为1.260（1.135-1.398）,1.515（1.246-1.842）,1.414（1.171-1.708）。控制出生体重进行协方差分析发现:应答与无应答组之间接种期（0-6月）体重增长量差异有统计学意义,P<0.001,无应答组大于应答组。3.使用R软件,建立Logistic回归模型结果表明:乙肝疫苗累积接种剂量与接种期体重增长量均对乙肝疫苗无应答有影响,而后计算相加交互作用指标RERI=16.358（0.331230.885）AP=0.673（0.1230.846）,S=3.231（1.2196.553）,表明两者存在相加的交互作用即协同作用。4.儿童OBI感染率为7.82%（80/1023）,应答组与无应答组间OBI感染率差异无统计学意义。5.可以分型的79例OBI中,C基因型为优势基因型;在HBV S区共发生27次突变,其中10次发生在―a‖决定簇。6.对乙肝疫苗无应答的158名儿童进行随访,补种率87.34%（138/158）,再次抽血检测的随访率36.08%（57/158）;复测57名儿童乙肝表面抗体均为阳性,其中63.16%（36/57）的儿童呈高应答状态。7.了解未随访的儿童家长64.92%（101/158）拒绝随访的原因,经过故障树分析发现:拒绝随访以主观因素为主,对随访人员的不信任,认为研究人员专业素质较弱,对课题的不了解为主要原因。结论:乙肝疫苗接种剂量、接种期体重增长量均影响乙肝疫苗无应答,且疫苗剂量低、接种期体重增长过快两者同时存在时可协同增加乙肝疫苗无应答的风险;需重视1-3岁儿童中隐匿性乙肝感染的危害性。
蔡倩莹,陆红梅,孙晓冬,郑英杰[10]（2019）在《乙肝母婴传播类型与乙肝疫苗免疫效果的关系》文中研究说明持续性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染分为两类:乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）阳性（显性HBV感染）和阴性（隐匿性HBV感染,occult hepatitis B infection,OBI）。对显性感染的认识相对清楚,但对OBI的认识仍然有限。本文重点介绍OBI的危害及其流行情况,并分别阐述了母婴不同乙肝传播类型与乙肝疫苗免疫效果的关系。HBV以母婴传播为主,两类HBV感染在母婴传播上表现为四种类型:（Ⅰ）母亲HBV显性-子代HBV显性;（Ⅱ）母亲HBV显性-子代OBI;（Ⅲ）母亲OBI-子代OBI;（Ⅳ）母亲OBI-子代HBV显性。HBV疫苗免疫后时代可能以Ⅱ型传播为主。应加强对OBI的研究,重新评估现有HBV免疫策略对HBV母婴传播的影响。
二、乙型肝炎疫苗免疫失败婴儿病毒表面抗原a决定簇基因变异的研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、乙型肝炎疫苗免疫失败婴儿病毒表面抗原a决定簇基因变异的研究（论文提纲范文）
（1）乙肝病毒母婴传播的病毒变异规律与乙肝疫苗免疫保护效果研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 乙肝病毒母婴宫内传播研究 |
| 第一章 材料与方法 |
| 第二章 研究结果 |
| 第三章 讨论 |
| 第二部分 乙肝疫苗免疫效果观察研究 |
| 第一章 材料与方法 |
| 第二章 研究结果 |
| 第三章 讨论 |
| 第三部分 经母婴传播的 HBV 慢性感染母子病毒变异分析 |
| 第一章 材料和方法 |
| 第二章 研究结果 |
| 第三章 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 博士学习期间发表的论文 |
| 致谢 |
（2）我国新生儿乙肝疫苗免疫后效应概述及相关问题（论文提纲范文）
| 1 新生儿乙肝疫苗接种率 |
| 2 乙肝疫苗接种后对儿童乙肝的免疫保护效果和HBV的流行状况 |
| 3 乙肝疫苗接种后对青少年的免疫保护效果及其免疫记忆状态 |
| 4 自然加强免疫现象 |
| 5 阻断婴儿围产期和幼儿时期的传播途径 |
| 6 乙肝疫苗免疫后人群HBV感染的相关问题 |
| 6.1 HBV母婴传播阻断失败 |
| 6.2 乙肝疫苗接种后的无应答或低应答 |
| 6.3 HBV隐匿性感染 |
| 6.4 HBV基因型及S基因变异 |
| 6.5 单项抗-HBc阳性的意义 |
（3）乙肝表面抗原和表面抗体双阳性的流行率及突变分析（论文提纲范文）
| 英文缩略语表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 技术路线 |
| 第一部分 广州地区乙肝表面抗原与抗体双阳的流行率与血清学分析 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 乙肝表面抗原与抗体双阳性的S基因变异分析 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 全文总结 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 综述：乙肝表面抗原和抗体共存的研究现状 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（4）乙型肝炎病毒S基因变异的研究进展（论文提纲范文）
| 1 免疫失败与HBV的S基因变异 |
| 2 HBV变异株的免疫性、致病性、传染性等生物学特征的研究 |
| 3 国内标准株缺乏 |
| 4 常规的临床检测方法对变异株产生漏检 |
（5）乙肝疫苗失败影响因素研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 乙肝疫苗失败影响因素研究 |
| 前言 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 第一部分 乙肝免疫效果 |
| 5. 第二部分 免疫失败因素分析 |
| 6. 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 乙肝疫苗失败影响因素研究(综述) |
| 附录 |
| 1. 研究对象免疫前乙肝病毒血清学标志筛选结果 |
| 2. 调查表 |
| 3. 论文发表情况 |
| 致谢 |
（6）乙肝疫苗使用20年后山东省乙型病毒性肝炎血清和分子流行病学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 1 背景 |
| 2 国内外研究进展 |
| 3 研究目的和意义 |
| 第一部分 乙型病毒性肝炎血清流行病学研究 |
| 材料和方法 |
| 1 调查对象的抽取 |
| 2 问卷调查 |
| 3 标本采集和检测 |
| 4 数据管理和统计分析 |
| 5 质量控制 |
| 6 伦理问题 |
| 结果与分析 |
| 1 调查人群基本情况 |
| 2 乙肝疫苗接种情况 |
| 3 乙肝病毒感染血清学指标流行情况 |
| 4 不同乙肝疫苗免疫史人群乙肝病毒血清学指标流行率 |
| 5 HBV血清学指标检出模式 |
| 6 青少年和成人乙肝病毒感染危险因素分析 |
| 讨论 |
| 1 调查结果的代表性和真实性 |
| 2 山东省社区人群乙肝病毒血清学流行现状和特征 |
| 3 乙肝控制效果的初步评价 |
| 结论和建议 |
| 本研究的创新点、不足和后续研究方向 |
| 第二部分 乙型病毒性肝炎分子流行病学研究 |
| 材料和方法 |
| 1 标本来源 |
| 2 检测方法 |
| 3 数据录入和分析 |
| 4 质量控制 |
| 结果与分析 |
| 1 HBsAg阳性者乙肝病毒分子流行病学分析 |
| 2 社区人群乙肝病毒隐匿性感染情况 |
| 讨论 |
| 1 乙肝病毒基因型和血清型分布特点 |
| 2 乙肝病毒S基因变异株流行现状 |
| 3 社区人群乙肝病毒隐匿性感染流行现状 |
| 结论和建议 |
| 本研究的创新点、不足和后续研究方向 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文和奖励情况 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 文献综述 |
| 外文论文1 |
| 外文论文2 |
（8）免疫接种后HBV感染者PreS2基因变异的情况（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| ■背景资料 |
| ■同行评议者 |
| ■研发前沿 |
| ■相关报道 |
| ■创新盘点 |
| ■应用要点 |
| ■名词解释 |
| ■同行评价 |
（9）1-3岁儿童乙肝疫苗无应答与接种剂量、隐匿性乙肝感染的关联研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 内容与方法 |
| 1. 横断面调查 |
| 2. 实验室检测 |
| 3. 随访研究 |
| 4. 乙肝病毒分子生物学分析 |
| 5. 质量控制 |
| 6. 统计学分析 |
| 7. 技术路线图 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
（10）乙肝母婴传播类型与乙肝疫苗免疫效果的关系（论文提纲范文）
| 1 隐匿性HBV感染 |
| 1.1 OBI的定义、分类和特征 |
| 1.2 OBI的可传播性及流行危害 |
| 2 乙肝母婴传播类型与乙肝疫苗免疫效果 (表1, 图1) |
| 2.1 Ⅰ型:母亲HBV显性-子代HBV显性 |
| 2.1.1 胎盘逐层转播 |
| 2.1.2 免疫应答中PBMCs的作用 |
| 2.1.3 HBV的遗传传递 |
| 2.2 Ⅱ型:母亲HBV显性-子代OBI |
| 2.3 Ⅲ型:母亲OBI-子代OBI |
| 2.4 Ⅳ型:母亲OBI-子代HBV显性 |
| 3 总结与展望 |
四、乙型肝炎疫苗免疫失败婴儿病毒表面抗原a决定簇基因变异的研究（论文参考文献）
- [1]乙肝病毒母婴传播的病毒变异规律与乙肝疫苗免疫保护效果研究[D]. 倪红霞. 第二军医大学, 2013(04)
- [2]我国新生儿乙肝疫苗免疫后效应概述及相关问题[J]. 姚红玉,陈陶阳,曲春枫,陆玲玲. 科学通报, 2012(20)
- [3]乙肝表面抗原和表面抗体双阳性的流行率及突变分析[D]. 刘克敏. 广州医科大学, 2018(01)
- [4]乙型肝炎病毒S基因变异的研究进展[J]. 林君英. 中国计划免疫, 2005(02)
- [5]乙肝疫苗失败影响因素研究[D]. 赵东设. 浙江大学, 2008(09)
- [6]乙肝疫苗使用20年后山东省乙型病毒性肝炎血清和分子流行病学研究[D]. 张丽. 山东大学, 2009(12)
- [7]乙型肝炎疫苗免疫失败婴儿病毒表面抗原a决定簇基因变异的研究[J]. 何建文,吕晴,朱启榕,段恕诚,闻玉梅. 中华实验和临床病毒学杂志, 1996(04)
- [8]免疫接种后HBV感染者PreS2基因变异的情况[J]. 龙云,杨莉,曹向红,李晓进. 世界华人消化杂志, 2015(04)
- [9]1-3岁儿童乙肝疫苗无应答与接种剂量、隐匿性乙肝感染的关联研究[D]. 李媛媛. 新疆医科大学, 2017(10)
- [10]乙肝母婴传播类型与乙肝疫苗免疫效果的关系[J]. 蔡倩莹,陆红梅,孙晓冬,郑英杰. 上海预防医学, 2019(04)
标签：乙肝疫苗; 基因变异; 乙肝两对半145阳性; 乙肝表面抗原阳性; 乙肝表面抗体;