一、静注免疫球蛋白治疗难治性广泛特发性结肠炎（论文文献综述）
白燕[1]（2008）在《儿童特发性血小板减少性紫癜发病相关因素的研究》文中研究指明第一部分人巨细胞病毒感染与特发性血小板减少性紫癜患儿细胞免疫功能及治疗转归的临床研究目的探讨人类巨细胞病毒（HCMV）感染与儿童特发性血小板减少性紫癜（ITP）发病、疗效及预后的相关性,为临床更合理有效治疗ITP提供部分参考。方法用ELISA法和流式细胞仪分别检测患儿血清HCMV抗体及外周血淋巴细胞亚群,比较2002年1月-2006年12月在本院儿科就诊的230例ITP患儿及对照组200例同期急性上呼吸道感染患儿的HCMV感染率及细胞免疫状态。进一步将ITP患儿按有无HCMV感染分为HCMV感染组和非感染组,比较二组患儿细胞免疫状态、近期（二周）治疗效果、远期（大于6个月）疾病转归之间的关系。结果230例ITP患儿中,伴HCMV感染者88例（38.26%）,淋巴细胞亚群比例异常165例（71.74%）;同期200例急性上呼吸道感染患儿中HCMV感染22例（11.0%）,淋巴细胞亚群比例异常36例（18.0%）,二组比较有显着统计学差异（P＜0.01,P＜0.01）。初诊时HCMV感染组细胞免疫异常74例（84.09%）,非感染组91例（64.08%）;6个月后,HCMV感染组检测到细胞免疫异常24例（27.27%）,非感染组5例（3.52%）。二组比较有显着统计学差异（P＜0.01）。HCMV感染组与非感染组近期治疗效果无统计学差异（P＞0.05）,HCMV感染组中35例（39.78%）病程超过6个月,而非感染组中24例（16.90%）病程超过6个月,二组比较有显着统计学差异（P＜0.01）。抗HCMV治疗组54例,病程超过6个月15例（27.78%）,常规治疗组34例,病程超过6个月20例（58.82%）,二组相比有显着统计学差异（P＜0.01）。结论HCMV感染诱发的细胞免疫异常是儿童ITP发病及病程迁延的重要因素。抗HCMV治疗对于ITP的恢复有明确效果,且副作用少,患儿耐受性好。第二部分儿童AITP治疗前后CD4+CD25HighFoxp3+Treg细胞与Foxp3基因表达的变化目的通过检测静注丙种球蛋白、肾上腺皮质激素（简称激素）治疗前后儿童急性特发性血小板减少性紫癜（AITP）CD4+CD25HighFoxp3+Treg细胞比例及Foxp3基因表达的变化,探讨CD4+CD25HighFoxp3+Treg细胞在AITP发病中的作用及对静注丙种球蛋白、激素治疗的效应关系。方法流式细胞仪检测AITP患儿治疗前后CD4+CD25HighFoxp3+Treg细胞比例变化,RT-PCR法检测外周血单个核细胞中Foxp3mRNA的表达。结果AITP患儿治疗前CD4+CD25HighFoxp3+Treg细胞比例与Foxp3基因表达水平明显低于正常对照组（P＜0.01）;单用激素或联用激素和静注丙种球蛋白治疗后AITP患儿CD4+CD25（High）Foxp3+Treg细胞比例和Foxp3基因表达水平较治疗前明显增高（P＜0.01）,其中联用静注丙种球蛋白和激素组的增高水平更为明显（P＜0.01）;联用静注丙种球蛋白和激素治疗的AITP患儿血小板恢复正常所需的时间比单用激素组明显缩短（P＜0.05）。结论CD4+CD25HighFoxp3+Treg细胞比例下降及Foxp3基因表达降低是AITP的发病机制之一,丙种球蛋白和激素可以通过诱导CD4+CD25HighFoxp3+Treg的扩增及活化发挥治疗AITP的作用。第三部分儿童特发性血小板减少性紫癜淋巴毒素基因多态性分析目的研究中国湖北地区特发性血小板减少性紫癜患儿LTα+252位点基因多态性的分布,探讨LTα不同基因型与ITP发病易感性的可能关系。方法用PCR—RFLP法检测88例ITP患儿与100例健康儿童LTα+252位点基因的多态性,比较两组患儿不同基因型出现的频率。结果ITP患儿LTα+252位点G/G、G/A、A/A基因型频率分别为27.27%、50.00%、22.72%,与正常儿童相比无明显统计学差异（P＞0.05）。结论中国湖北地区儿童LTα+252位点基因多态性与ITP发病无明显相关性。
刘鸿[2]（2012）在《自身免疫性血细胞减少症免疫发病机制、临床特征及利妥昔单抗疗效研究》文中进行了进一步梳理自身免疫性血细胞减少症是血液系统疾病中的一大类疾病,包括自身免疫性溶血性贫血（成熟红细胞抗体介导）、免疫性血小板减少性紫癜（血小板抗体介导）、Evans综合征（成熟红细胞抗体和血小板抗体均有）、免疫相关性全血细胞减少症（未成熟血细胞抗体）等。长期以来对该类疾病发病机制的认识并不清楚,仅局限于是由自身抗体介导的血细胞破坏所致,至于抗体产生的原因和病理机制,则缺乏系统的认识。由于病理机制的研究没有大的进步,治疗效果也并不满意。多年来该病治疗以肾上腺皮质激素为主,复发率高（多在80%以上）。也有部分患者如冷抗体型自身免疫性溶血性贫血激素疗效差,缺乏更好的治疗方法,患者常迁延不愈。本文探讨自身免疫性溶血性贫血（AIHA）患者的免疫发病机制、难治及复发患者的新型免疫抑制剂利妥昔单抗的疗效及安全性。另外免疫相关性全血细胞减少症是由本课题组提出,多年来致力于该病的发病及病理机制研究,本文对该病的临床及实验室特征做出总结。通过对以上内容的研究,能对该类疾病的发生发展有更系统清楚的认识,提高治疗效果,造福患者。内容第一部分目的研究自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的免疫发病机制。方法应用流式细胞仪检测54例AIHA患者的免疫指标,其中B淋巴细胞方面,检测项目包括CD19+,CD5+CD19+淋巴细胞；T淋巴细胞检测CD4+,CD8+,CD4+/CD8+;NK细胞；T辅助细胞中（CD4+细胞）检测Thl,Th2；检测调节T细胞和激活的效应T细胞,即CD25+和HLA-DR+的T细胞,检测树突状细胞（mDC和pDC）数量,将患者分为溶血发作组、缓解组,与正常对照组进行比较,进行三组之间的两两比较和统计学分析。应用SPSS13.0统计软件进行分析,计量数据以均数±标准差的形式表示,正态分布数据两组间比较以t检验,三组间比较以单因素方差分析；非正态分布数据以非参数检验Kruskal-Wallis检验。以P<0.05为差异有统计学意义。结果1.AIHA患者中,B淋巴细胞即CD19+细胞：溶血发作组较正常组明显增高,两组差异有统计学意义（P=0.000,<0.01）；CD5+CD19+细胞：溶血发作组高于正常对照组（P=0.033,P<0.05）；在患病组中,缓解组与溶血发作组比较,CD19+、CD5+CD19+淋巴细胞明显减少（P=0.000,P=0.000,P<0.01）；CD5+CD19+/CD19+：缓解组低于溶血发作组（P=0.004,P<0.01）。缓解组的CD19+、CD5+CD19+及CD5+CD19+/CD19+甚至低于正常对照组（P=0.008,P=0.000,P=0.028；P<0.01,P<0.01,P<0.05）。在美罗华（CD20单克隆抗体、即利妥昔单抗）治疗组：CD19+：美罗华治疗组低于非美罗华治疗组（P=0.017,P<0.05）,CD5+CD19+细胞利妥昔单抗治疗组与非美罗华治疗组差异无统计学意义,CD5+CD19+/CD19+：美罗华治疗组高于非美罗华治疗组（P=0.032,P<0.05）。2.在T淋巴细胞研究中,发现CD4,CD8,CD4/CD8、NK细胞、调节T细胞和激活的效应T细胞,即CD25+和HLA-DR+的T细胞,患病组与正常对照相比,差异无统计学意义；但在T辅助细胞中检测Thl,Th2亚群时,发现患者的Thl细胞在溶血发作组（P=0.002,P<0.05）与缓解组均高于正常对照组（P=0.021,P<0.05）,而Thl细胞在溶血发作组和缓解组差异无统计学意义（P>0.05）；而在Th2细胞,溶血发作组的Th2细胞比率显着高于高于正常对照组（P=0.000,P<0.01）,同时缓解组患者Th2细胞比率显着低于溶血发作组（P=0.002,P<0.01）。提示随着免疫抑制剂的使用,Th2细胞降至正常,疾病也处于缓解状态。3.树突状细胞（DC）检测mDC（DC1）和pDC（DC2）,将患病组与正常对照组进行比较,CD123+细胞患病组低于正常组（P=0.000,P值均<0.01）；CDllc+细胞比例在溶血发作组低于缓解组（P=0.011,P<0.05）,缓解组与正常对照组对比差异无统计学意义,CD123+细胞比例在溶血发作组与缓解组均低于正常对照组（P=0.000,P=0.001,P值均<0.01）,溶血发作组与缓解组对比差异无统计学意义。CDllc+/CD123+：溶血发作组（P=0.022,P<0.05）与缓解组均高于正常对照组（P=0.002,P<0.01）,发作组与缓解组无差异。结论AIHA的发病与CD5+CD19+的即激活的B淋巴细胞密切相关,在溶血发作状态,CD19+、CD5CD19+两群淋巴细胞比值明显增高,提示存在B淋巴细胞增殖；在利妥昔单抗治疗组（美罗华组）CD19+淋巴细胞低于非美罗华治疗组,CD5+CD19+细胞美罗华治疗组与非美罗华治疗组差异无统计学意义,提示美罗华免疫抑制作用明显较强；T淋巴细胞的调控尤其是Th2细胞增殖与AIHA的发病亦密切相关,溶血发作时Th1、Th2比值均明显增高；缓解时Th2比值明显降低,Th1无明显变化；DC亚群与AIHA发病也有关系,mDC、pDC在发病时比值均明显减低,经免疫抑制剂治疗后,mDC结果趋于正常,pDC比值仍明显降低,提示溶血发作时可能存在DC的外周淋巴组织迁移。第二部分：目的进行病例分析,探讨新型免疫抑制剂利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗难治性自身免疫性溶血性贫血疗效,并进行长期随访,对其及长期疗效及安全性做一评价。病例自身免疫性溶血性贫血7例（其中Evans综合征1例）,均为难治患者。方法利妥昔单抗（美罗华）：375mg/m2,每1周1次,连用2-6次；环磷酰胺：1g/次,每10天1次,连用2-7次；同时加用静注免疫球蛋白5g/次,1次/周,利妥昔单抗之后1天使用。结果所有患者3个月时均有效（7/7）,完全缓解（CR）率占6/7,部分缓解占1/7,平均随访27月,12个月复查时所有完全缓解患者均未见复发,部分缓解患者血红蛋白正常,仅间接胆红素升高,网织红细胞升高；24个月复查时2例患者出现间接胆红素升高,网织红细胞升高,1例患者单独加用利妥昔单抗强化治疗后再达CR,1例未加用其他强化治疗,仍用环孢菌素A维持治疗。36个月时该未强化患者复发,经加用上述利妥昔单抗+环磷酰胺方案治疗3疗程再达部分缓解。所有患者对该治疗耐受性好,不良反应轻微。结论利妥昔单抗联合CTX用于治疗难治性自身免疫性溶血性贫血,疗效较前显着,未见严重不良反应,但停药12-24个月后部分患者有复发趋势,再用利妥昔单抗进行强化治疗仍有效。第三部分：目的总结157例免疫相关性血细胞减少症（IRP）患者的临床特征。方法回顾性分析天津医科大学总医院血液科课题组2006年1月至2010年7月诊治的157例骨髓单个核细胞膜抗体试验阳性的IRP患者的基本情况、发病诱因、临床表现、血象及骨髓象、自身抗体类型及免疫治疗效果。结果44.6%（70/157）IRP患者发病前有感染、过敏、妊娠及装修等诱因。全血细胞减少者占73.2%（115/157）,其次为贫血合并血小板减少[18.5%（29/157）]；贫血轻中重度均可见,贫血类型以大细胞贫血为主,占61.3%（95/155）,其次为正细胞贫血[32.9%（51/155）]；白细胞减少者占78.9%（124/157）；绝大多数患者血小板减少[91.7%（144/157）],可见血小板轻、中、重度减少,出血表现以皮肤黏膜出血为主。髂骨骨髓增生多为活跃和明显活跃68.8%（108/157）,少数增生减低和重度减低31.2%（49/157）。粒系比例减低占64.3%（101/157）,比例正常和升高占35.7%（56/157）,红系比例多为增高[49.7%（78/157）]和正常[24.1%（38/157）],少数减低[26.1%（41/157）]。骨髓淋巴细胞比例与疗效呈负相关；大部分患者[85.7%（102/119）]胸骨骨髓为增生活跃或明显活跃。巨核细胞数减少者占61.1%（96/157）,正常者占32.5%（51/157）,增多者占6.4%（10/157）,多合并血小板形成不良。流式细胞仪检测的骨髓单个核细胞膜抗体试验皆阳性,检出不同细胞群的自身抗体,各种类型和组合方式均可见,提示自身抗体的多克隆性。共有56.7%（89/157）的患者合并轻微溶血,但不符合任何种类的溶血性疾病的诊断标准;57.9%（91/157）患者同时出现其它自身免疫指标异常,其中最常见的为补体C3减低42.6%（67/157）,其次为补体C418.5%（29/157）降低,给予免疫抑制和促造血治疗后,3年有效率为86.8%（33/38）。结论IRP是一类获得性自身抗体介导的骨髓细胞破坏或抑制性疾病,自身抗体为多克隆性,约半数患者有感染或过敏等诱因,主要表现为网织红细胞或（和）中性粒细胞比例不低的两系或三系血细胞减少,多数患者至少一个部位骨髓为增生活跃,常有轻微溶血迹象但溶血试验均为阴性,常合并其他自身免疫指标异常,如补体降低,抗核抗体阳性等,对免疫抑制和促造血治疗反应好。全文结论AIHA的发病与B淋巴细胞及CD5+B淋巴细胞密切相关,受到Th细胞调控,TH2细胞可能起主要作用；溶血发作时mDC、pDC均减少,可能与溶血发作时的外周淋巴组织转移有关。利妥昔单抗治疗难治复发AIHA效果较好,但1年后可有复发；IRP是一类获得性自身抗体介导的骨髓细胞破坏或抑制性疾病,自身抗体为多克隆性,约半数患者有感染或过敏等诱因,主要表现为网织红细胞或（和）中性粒细胞比例不低的两系或三系血细胞减少,多数患者至少一个部位骨髓为增生活跃,常有轻微溶血迹象但溶血试验均为阴性,常合并其他自身免疫指标异常,如补体降低,抗核抗体阳性等,对免疫抑制和促造血治疗反应好。
陈治水[3]（2007）在《难治性溃疡性结肠炎研究现状与展望》文中研究指明
李书俊[4]（2019）在《IL-17在特发性膜性肾病中的变化及意义》文中提出背景特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）是成人原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome PNS）最常见的一种病理类型。国外的研究表明IMN约占成人肾病综合征的25%-40%,有研究表示IMN占原发性肾小球疾病的9.89%,属于难治性肾病,病理特点主要表现为免疫复合物沉积于肾小球脏层上皮细胞下,并伴肾小球基底膜广泛增厚;该病持续时间较长,临床表现轻重差异较大,疾病经过各不相同,预后差别较大。但IMN的发病机制至今并未彻底明确。已有研究表明IMN的主要病发机制之一为抗原抗体免疫复合物的形成并在肾脏局部部位的沉积导致肾脏炎症性的改变。随着对IMN疾病的研究的进展,基于最近T淋巴细胞的新子集Th17细胞的发现,为IMN的发病机制的研究提供了一个新方向。Th17细胞是在一定的环境下由CD4+的T淋巴细胞经过一系列细胞的分化而来,Th17细胞主要通过分泌白细胞介素-17（Interleukin 17 IL-17）等细胞因子进而激活、介导参与炎症反应的细胞,从而导致自身免疫性疾病的发生发展,这一观点逐渐被大家接受并被广泛研究,其分泌的主要细胞因子在IMN的发生发展中起到的作用也日益受到关注。目前已经有IL-17在其他自身免疫性疾病中的作用的大量研究,但关于IL-17在肾小球疾病中的研究较少,本文就IL-17在特发性膜性肾病中的作用展开研究。目的通过比较治疗前IMN患者和健康人的血清中IL-17的水平、T淋巴细胞亚群中CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数、CD4+/CD8+淋巴细胞比值差异,IMN患者经过糖皮质激素联合他克莫司治疗前后血清中IL-17水平、T淋巴细胞亚群的变化,综合以上指标变化探讨IMN可能的免疫学机制,为临床血清学指标提示IMN疾病转归提供依据,并进一步阐述免疫抑制剂（他克莫司）用于治疗IMN的可能的免疫学机制。方法选择2017年到2018年在河南大学淮河医院肾内科病理诊断为膜性肾病并且排除其他继发性因素且临床症状达到肾病综合征的患者25例入组,其中男性17例,女性8例,同时选取同时期于我院健康体检者21例为对照组,其中男性10例,女性11例,两组年龄从18岁到75岁不等,两组均收集血清标本,采用ELISA技术方法检测血清中IL-17水平;流式细胞学技术方法检测外周血T淋巴细胞亚群（CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数、CD4+/CD8+淋巴细胞比值）的数量;常规生化检测方法检测血浆白蛋白（ALB）、血脂（甘油三脂TG、总胆固醇CHOL、高密度脂蛋白HDL、低密度脂蛋白LDL）、24h尿蛋白定量（24hUpro）等检查指标。治疗前比较健康对照组和IMN组的IL-17水平,T淋巴细胞亚群中CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数、CD4+/CD8+细胞比值,血浆白蛋白（ALB）、甘油三脂（TG）、总胆固醇（CHOL）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）24h尿蛋白定量（24hUpro）等。IMN组给予糖皮质激素联合他克莫司药物治疗。IMN组在治疗前、治疗1个月、3个月、6个月分别监测IL-17、血浆白蛋白（ALB）、甘油三脂（TG）、总胆固醇（CHOL）、24h尿蛋白定量（24hUpro）指标变化,比较IMN治疗前与治疗6个月后显示有效的患者的外周血CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数、CD4+/CD8+细胞比值变化。运用SPSS22.0软件进行数据分析,两样本均数比较采用t检验、IMN组治疗前后的比较采用单因素方差分析、性别比较应用Fisher确切法、两样本率的比较采用卡方检验、临床指标相关性分析运用Pearson分析。分析IL-17、T淋巴细胞亚群与IMN的可能的免疫学关系。结果:（1）IMN组治疗前与健康对照组相比,IL-17水平明显升高（18.73±11.16 vs 11.24±5.82,P<0.05）,血浆白蛋白水平显着降低（23.13±3.63 vs 40.80±3.59,P<0.01）,24h尿蛋白定量、甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平明显升高（4634.88±1266.66 vs 81.45±56.31,2.50±1.16vs1.11±0.38,7.91±2.39vs4.44±0.66,5.31±1.97vs2.54±0.37,1.46±0.31vs1.26±0.15,P<0.01）,IMN组CD4+T淋巴细胞计数较健康组有差异,但无统计学意义（1015.70±362.65vs910.52±207.08,P>0.05）,CD8+T淋巴细胞计数较健康对照组差异无统计学意义（591.96±177.74vs651.00±244.96,P>0.05）,CD4+T cell/CD8+T cell的比值较正常对照组升高（2.38±0.68vs1.70±0.78,P<0.05）;（2）IMN组经过药物治疗,IL-17水平治疗1个月较治疗前降低,差异无统计学意义（16.65±8.59vs18.73±11.16,P>0.05）、治疗3个月较治疗前降低（14.03±1.78vs18.73±11.16,P<0.05）、治疗6个月IL-17水平较对照组显着降低（10.17±3.08vs18.73±11.16,P<0.01）;血浆白蛋白水平治疗1个月后较治疗前有升高（25.03±4.91vs23.13±3.63,P>0.05）、治疗3个月后较治疗前升高（25.82±4.23vs23.13±3.63,P<0.05）、治疗6个月后较治疗前显着升高（33.31±4.36vs23.13±3.63,P<0.01）;24h尿蛋白定量治疗1个月、3个月较治疗前均降低（4315.00±1122.87vs4634.88±1266.67,2971.76±1176.38vs4634.88±1266.67,P<0.05）,治疗6个月后较治疗前24h尿蛋白定量明显降低（2122.60±1469.73vs4634.88±1266.67,P<0.01）,经过治疗6个月后,有效的IMN患者外周血的CD4+T淋巴细胞计数较治疗前降低（823.48±66.13vs1015.70±362.65,P<0.05）,CD8+T淋巴细胞计数差异无统计学意义（658.68±148.52vs591.96±177.74,P>0.05）,CD4+/CD8+比值较治疗前降低（1.32±0.36vs2.38±0.68,P<0.05）。（3）临床指标的相关性分析:IMN患者外周血IL-17水平与血浆白蛋白呈负相关（r=-0.275,P=0.002）,与24h尿蛋白定量呈正相关（r=0.370,P<0.001）,与CD4+T淋巴细胞计数及CD4+/CD8+比值分别呈正相关（r=0.606,P=0.001;r=0.566,P=0.003）结论（1）IMN疾病中存在IL-17表达水平的增高,血清IL-17水平可提示疾病的转归;（2）IMN中存在T淋巴细胞的免疫紊乱,该紊乱状态可促进IMN疾病的发生发展;（3）糖皮质激素联合他克莫司可以抑制IMN疾病的炎症反应。
俞立强[5]（2019）在《特异性分子标志物在人特发性炎症性肌病诊断和鉴别诊断中的应用价值》文中研究指明第一部分 hsa-mir-7是一种潜在的人类特发性炎症性肌病合并间质性肺病的生物标志物目的特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathies,IIMs）是一组罕见的自身免疫性疾病,其特征是骨骼肌无力和炎症。IIMs主要包括多发性肌炎（polymyositis,PM）、免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM）、散发性包涵体肌炎（sporadic inclusion-body myositis,sIBM）、非特异性肌炎（nonspeific myositis,NSM）和皮肌炎（dermatomyositis,DM）。microRNAs（miRNAs）调节广泛的发育以及生理细胞过程。研究关于IIMs产生和诊断的新方法,如研究miRNAs对关于IIMS新疗法的发展和/或更好的治疗、诊断至关重要。目前循环miRNAs在特发性炎症性肌病（IIMs）诊断中的意义尚不清楚。在本研究中,我们旨在探讨循环miRNAs作为预测IIMs和间质性肺病（ILD）患者的潜在生物标志物的意义。方法实验具体分为研究组和对照组两组。患者均为我院自2015年03月至2018年02月期间收治的患者,并经临床和病理明确诊断为特发性炎症性肌病。共收集43例未经任何治疗的新发IIMs患者的血清样本,其中13例IIMs患者诊断为PM,其余30例诊断为DM。PM和DM患者均符合Bohan&Peter或Dalakas诊断标准。另外采集43例健康体检人群血清作为对照。本研究收集的所有血浆样本均获得参与者的知情同意,并通过医院伦理委员会评审。然后从43名IIMs患者和43名健康人的血清样本中分别提取总RNA。采用miRNA微阵列芯片筛选并分析两组人群血清样本中的miRNAs表达谱差异,最后采用qRT-PCR进行验证。结果微阵列芯片显示IIMs患者的循环miRNAs表达谱与健康对照组相比,差异显着（P<0.05）。qRT-PCR证实,IIM患者和健康对照组的血浆样品中的mir-7和mir-21水平有显着差异（p<0.05）。然而,只有miR-7在每一个IIM患者中是均呈现过低表达（P<0.05）,另外miR-7在IIM/ILD患者血清中比未合并ILD的IIMs患者表达低（P<0.05）。将IIM/ILD患者与未合并ILD的IIMs患者进行区分的曲线下面积（AUC）为0.8978,95%置信区间为0.7961～0.9995。受试者操作特性曲线（ROC）分析表明,miR-7的截止值为0.0063。此外,AUC分析显示,对于来自健康控制的IIMs患者,miR-7和miR-21都具有诊断价值;然而,miR-7更敏感。结论循环miR-7是一种IIMs患者的潜在生物学诊断标志物,可用于区分IIM/ILD患者和未合并ILD的IIMs患者。第二部分B细胞激活因子（BAFF）与特发性炎症性肌病的进程目的特发性炎症性肌病是一种组织病理形态学的诊断,分析特发性炎症性肌病患者在分子免疫病理水平的变化,有助于疾病诊断,及为临床治疗提供更加可靠的根据。本实验将评价血浆B细胞激活因子（BAFF）表达水平在特发性炎症性肌病的进程重要性。方法选取我院2015年03月至2018年02月共收治的IIMs患者61名,患者除包涵体肌炎（IBM）外均采用强的松单药给与口服治疗,具体口服给药剂量如下。强的松起始剂量为lmg/kg早晨顿服,同时观察患者肌力改善程度和检测血浆CK表达水平变化,待肌力改善和血浆CK表达下降时,强的松口服剂量以5mg/w减量,直至维持口服剂量20-30mg/qod。通过ELISA法检测血清BAFF水平,免疫组化检测肌肉组织相关分子的表达水平。结果病理诊断61名IIMs患者中21例IIMs患者诊断为PM,其余40例诊断为DM患者。治疗前IIMs组患者中皮肌炎（DM）患者血浆B细胞激活因子（BAFF）表达水平为（3673±778）pg/ml,多发性肌炎（PM）患者血浆BAFF表达水平为（1673±621）pg/ml,而正常对照组患者血清BAFF表达水平仅为（681±107）pg/ml。统计学分析提示无论DM还是PM患者血清BAFF表达水平均显着高于正常健康者（P<0.05）;而同时,DM患者血清BAFF表达水平也明显高于PM患者（P<0.05）。强的松足量治疗后,DM组患者血清BAFF表达水平为（763±106）pg/ml,PM组患者血清BAFF表达水平为（661±87）pg/ml。统计学分析提示强的松足量治疗前后无论DM还是PM组患者血清BAFF表达水平下降显着（P<0.05）。结论作为肿瘤坏死因子超家族成员的BAFF参与DM和PM的特发性炎症性肌病患者的疾病进程,其表达水平与疾病转归呈负相关,通过检测血浆BAFF的表达水平,可为临床判断DM和PM患者治疗疗效提供准确的参考依据。第三部分探讨细胞因子、协同刺激分子在特发性炎症性肌病中的诊断和鉴别诊断的应用价值目的探讨肌肉组织中CD4+和CD8+T细胞浸润,以及外周血CD4+和CD8+T细胞协同刺激分子ICOS和OX40表达,在IIMs诊断和鉴别诊断中的应用价值。方法本研究对2015年03月到2018年02月在苏州大学附属第一医院收治的36例IIMs患者,均经过肌肉活检病理证实,其中PM患者26例,DM患者10例,平均年龄分别为43.7±6.9岁和46.5±7.2岁。同时,采用36例肌肉活检病理正常但有明显肌无力症状的其他系统疾病患者作为阴性对照组。以上研究对象肌肉组织样本均采用冰冻包埋保存,同时采取血液样本分离血清后-196度液氮保存。明确IIMs各亚组的临床、组织学和免疫病理特征。采用免疫组化染色（IHC）检测各亚组肌肉组织中CD4+和CD8+T细胞在特发性炎症性肌病及对照人群中的表达水平。采用流式细胞仪检测外周血CD4+和CD8+T细胞协同刺激分子ICOS和OX40的表达,B细胞协同刺激分子CD40的表达在各组特发性炎症性肌病及对照人群中的表达水平。结果IIMs各亚组肌肉组织免疫组化染色提示IIMs患者肌肉组织内有明显的炎性细胞浸润,并且CD4+和CD8+T细胞在DM和PM患者肌肉组织中分布是完全不同的,PM患者肌肉组织中主要以CD8+T细胞浸润为主,而DM肌肉组织中主要以CD4+T细胞浸润为主。同时,实验表明阴性对照组患者未见明显炎性细胞浸润。外周血流式细胞仪检测治疗前协同刺激分子提示协同刺激分子在IIMs患者和阴性对照组表达也存在显着差异,与阴性对照组相比,PM患者外周血CD4+和CD8+T细胞ICOS和OX40的表达显着升高,而DM患者外周血B细胞（CD19+细胞）CD40的表达显着升高。进一步对IIMs患者亚组分析提示,PM患者外周血CD4+和CD8+T细胞ICOS和OX40的表达要显着高于DM患者,而DM患者外周血B细胞（CD19+细胞）CD40表达显着高于PM患者。而通过对PM和DM患者治疗前后流式分析提示治疗后原先在PM患者外周血CD4+和CD8+T细胞显着升高的协同刺激分子ICOS和OX40显着下降,同时,在DM患者外周血B细胞（CD19+细胞）显着升高的协同刺激分子CD40也呈现明显下降。结论 1.CD4+T/CD8+T细胞比例在DM和PM患者肌肉组织表达是不同的,DM主要以CD4+T细胞为主,PM主要CD8+T细胞为主。由此可见,CD4+T/CD8+T细胞比例可用于鉴别IIMs患者中DM和PM亚组。2.外周血CD4+和CD8+T细胞协同刺激分子表达在IIMs患者和阴性对照组表达差异提示协同刺激分子参与了 IIMs患者进程,PM患者外周血以CD4+和CD8+T细胞增强ICOS和OX40的表达,DM患者外周血B细胞（CD19+细胞）上调CD40的表达。由此可见,外周血协同刺激分子表达类别也可用于鉴别IIMs患者中DM和PM亚组。而激素治疗后协同刺激分子显着下降也提示IIMs患者协同刺激分子的表达水平也可间接反映出IIMs患者激素治疗的改善程度。
郎睿[6]（2019）在《健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的队列研究及基于肠道菌群的机制探索》文中提出研究背景特发性膜性肾病（IMN）是常见的原发性肾小球疾病之一,约占原发性肾病综合征的45%,目前西医治疗虽有一定效果,但副作用较大。中医药治疗有一定优势,且副作用少。IMN中医综合方案可有效减少患者尿蛋白,提高血浆白蛋白,具有改善和保护肾功能的作用,且具有更高的安全性。余仁欢教授以李东垣“阴火学说”和张仲景“水气病”理论为指导,创立了健脾益气、清热祛湿、固肾和络的治法和健脾祛湿和络方,用以治疗IMN,临床疗效显着。肠道菌群在消化和代谢、免疫和防御、炎症和细胞增殖方面具有重要作用,不仅能和肠道上皮细胞通信,还能和远端器官、机体系统相互作用。慢性肾脏病-结肠轴与IMN的发生、发展和预后可能存在相关性。慢性肾脏病（CKD）患者存在着肠道微生态的改变,肠道微生态失调同时又进一步加速肾脏疾病的进展。异常病理条件下受肠道菌群调控的免疫紊乱可能是包括IMN在内的自身免疫性疾病的始动因素。研究一 健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的队列研究目的:通过队列研究,以健脾祛湿和络方为主治疗作为中医治疗组,以中西医结合常规治疗为对照组,评价健脾祛湿和络方为主的中医药治疗方案与中西医结合常规治疗方案的有效性和安全性,为中医药治疗膜性肾病提供新的思路。方法:采用单中心队列研究,对2016年7月—2018年12月在中国中医科学院西苑医院肾病科就诊,临床及病理明确诊断为IMN的患者进行观察。共纳入符合标准者147例,中医治疗组以健脾祛湿和络方治疗为主;对照组采用中西医结合常规治疗的方法,西医方面以免疫抑制治疗为主,中医药为通过辨证论治方法给予的其他中药汤剂（健脾祛湿和络方以外）治疗。随访时间6个月以上。主要疗效指标为24小时尿蛋白定量和血浆白蛋白,疗效评价标准按照2012年KIDGO指南中对于特发性膜性肾病的评价标准进行评价,安全性以并发症发生率进行评价。评价健脾祛湿和络方为主的中医药治疗方案与中西医结合常规治疗方案的疗效差异和安全性。结果:1.病例的基线特征分析纳入病例147例,期间脱落7例,年龄18-80岁,男84例,女56例。其中中医治疗组患者75例,平均年龄（52.80±13.75）岁,男42例,女33例;对照组65例,平均年龄（50.02±15.74）岁,男42例,女23例。两组间年龄、性别、身高、体重、心率、血压,病程、病理分级、CKD分期、合并疾病、基础性治疗,治疗前24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、尿素氮、血肌酐、eGFR、胆固醇、甘油三酯等理化指标、中医证候积分比较差异无统计学意义,P>0.05。2.疗效评价中医治疗组治疗3、6、12个月24h尿蛋白定量较治疗前显着下降（P<0.05）;治疗6、12个月血浆白蛋白较治疗前显着升高（P<0.05）;中医治疗组治疗3、6、12个月尿素氮、血肌酐、eGFR与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）;中医治疗组治疗12个月后胆固醇、甘油三酯均显着低于治疗前水平（P<0.05）。对照组治疗6、12个月24h尿蛋白定量较治疗前显着降低（P<0.05）;治疗3、6、12个月血浆白蛋白与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）;对照组治疗前与治疗3、6、12个月尿素氮比较差异无统计学意义（P>0.05）;血肌酐治疗3个月较治疗前显着降低（P<0.05）,eGFR较治疗前显着升高（P<0.05）,治疗6、12个月与对照组治疗前相比血肌酐、eGFR差异无统计学意义（P>0.05）;治疗6、12个月后胆固醇、甘油三酯水平较治疗前均有所下降（P<0.05）。两组间比较,治疗3、6个月24h尿蛋白定量、血浆白蛋白比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗12个月24h尿蛋白定量中医治疗组显着低于对照组（P<0.05）,血浆白蛋白中医治疗组显着高于对照组（P<0.05）;两组治疗12个月尿素氮中医治疗组显着低于对照组（P<0.05）;治疗3、6、12个月血肌酐、eGFR比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗3、6、12个月胆固醇、甘油三酯比较差异无统计学意义（P>0.05）。中医治疗组与对照组治疗3、6个月疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗12个月中医治疗组有效率高于对照组（P<0.05）。中医治疗组治疗3、6、12个月证候积分显着小于治疗前（P<0.05）;对照组治疗前与治疗3、6、12个月中医证候积分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月、12个月中医治疗组证候积分显着小于对照组（P<0.01）。治疗6个月、12个月中医治疗组中医证候有效率显着高于对照组（P<0.01）。主要临床终点事件比较中,中医治疗组血肌酐翻倍3例,对照组血肌酐翻倍5例,2例进入终末期肾衰竭。两组间血肌酐翻倍和终末期肾衰竭情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗过程中,对照组糖尿病、肝功能异常的发生率显着高于中医治疗组（P<0.05）。结论:以健脾祛湿和络方为主治疗特发性膜性肾病的治疗方案在减少24小时尿蛋白、升高血浆白蛋白以及改善临床症状方面有较好的临床疗效。与中西医结合常规治疗方案相比,在12个月疗程时,在减少蛋白尿,提高血浆白蛋白、改善生活质量方面,显示出较好的远期临床疗效。安全性上,糖尿病、肝功能异常的不良反应发生率更低。研究二基于肠道菌群健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的机制探索目的:1.应用16S rRNA基因测序,初步探讨IMN患者与健康人之间肠道菌群的差异性。2.通过随机对照试验,观察健脾祛湿和络方及西医免疫抑制治疗对IMN患者肠道菌群的影响,探索中医药治疗IMN作用机制。方法:1.选取2016年7月—2018年12月在中国中医科学院西苑医院肾病科门诊及住院未使用激素及免疫抑制剂治疗的IMN患者30例,选取2016年7月-2017年8月中国中医科学院西苑医院体检中心体检合格的健康人10例。应用16S rRNA基因测序,比较IMN组与健康组间肠道菌群的差异性。2.在未使用激素及免疫抑制剂治疗的30例IMN患者中,将15例IMN患者作为IMN中医治疗组,给予健脾祛湿和络方治疗;15例患者为IMN西药组,给予激素及免疫抑制剂治疗。疗程6个月。应用16S rRNA基因测序,比较IMN中医治疗组治疗前后和IMN西药组治疗前后的肠道菌群差异。结果:1.一般情况本研究共纳入西苑医院肾病科门诊及住院IMN患者30例,年龄26-69岁,平均年龄（48.83±11.31）岁,男17例,女13例;健康组10例,年龄31-56岁,平均年龄（44.10±9.23）岁,男5例,女5例。两组间性别、年龄（年龄分层）、身高、体重、心率、血压差异均无统计学意义（P>0.05）。30例IMN患者中,15例为IMN中医治疗组,15例为IMN西药组,IMN西药组中5例脱落,共完成随访10例。两组间性别、年龄（年龄分层）、身高、体重、心率、血压、病理分级、治疗前24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、尿素氮、血肌酐、eGFR、中医证候积分差异均无统计学意义（P>0.05）。2.疗效评价IMN中医治疗组治疗后24h尿蛋白定量水平降低（P<0.05）,血浆白蛋白升高（P<0.05）;治疗前后尿素氮、血肌酐、eGFR比较差异无统计学意义（P>0.05）。IMN西药治疗组治疗后24h尿蛋白定量水平降低（P<0.05）,治疗前后血浆白蛋白、尿素氮、血肌酐、eGFR 比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、尿素氮、血肌酐、eGFR 比较差异无统计学意义（P>0.05）。IMN中医治疗组有效率60%,IMN西药组有效率60%,两组间有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。IMN中医治疗组治疗后证候积分显着降低（P<0.05）;IMN西药组治疗前后中医证候积分比较差异无统计学意义（P>0.05）。IMN中医治疗组治疗后中医证候积分与IMN西药组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后中医证候疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。安全性评价方面,IMN西药组治疗过程中出现的合并症为呼吸道感染、肝功能异常、糖尿病,IMN中医治疗组无合并症出现。3.肠道菌群分析在门水平上,相对丰度较大的Firmicutes、Bacteroidetes在IMN组与健康组间、中医治疗前后、西药治疗前后相对丰度差异具有统计学意义（P<0.01）,Proteobacteria在中医治疗前后、西药治疗前后相对丰度差异具有统计学意义（P<0.05）。在属水平上,IMN组Prevotella9、Megamonas相对丰度高于健康组（P<0.05）;中医治疗后 Bacteroides、Alistipes 相对丰度升高（P<0.05）,Faecalibacterium、Lachnospiraceaeunclassified 相对丰度降低（P<0.05）;西药治疗后 Megamonas 相对丰度升高（P<0.05）,Faecalibacterium、Lachnospiraceaeunclassified 相对丰度降低（P<0.05）。Metastat 分析显示:IMN 组与健康组比较,主要差异性菌属为ChristensenellaceaeR-7group、Bifidobacterium（77）、Dorea、Escherichia-Shigella、Parabacteroides、Bifidobacterium、Coprococcus3。中医治疗前后,主要差异性菌属为Butyricimonas、Bacteroides、Alistipes、Lachnospira。西药治疗前后,主要差异性菌属为Ruminococcus 2、LachnospiraceaeND3007 group、Lachnospira、Bifidobacterium、Alistipes、[Eubacterium]ventriosumgroup。结论:1.IMN患者和健康人肠道菌群存在一定差异,可以认为IMN患者存在肠道菌群紊乱。2.西医免疫抑制治疗前后肠道菌群存在差异,可以认为西医免疫抑制对肠道菌群具有一定影响。3.健脾祛湿和络方治疗前后肠道菌群存在差异,可以认为健脾祛湿和络方能够调节肠道菌群。4.优势菌属Faecalibacterium（粪杆菌属）的丰度变化和Alistipes（另枝菌属）、Lachnospira（毛螺菌属）的菌属差异可能是健脾祛湿和络方与西医免疫抑制治疗过程中的共同影响因素。5.健脾祛湿和络方治疗和西医免疫抑制治疗均有一定疗效,但两组在肠道菌群的变化上显示出一定程度的不同,可能与两组治疗的作用机制不同有关。
周华,祁海啸,林雪峰,杜春蔚[7]（2021）在《儿童难治性特发性血小板减少性紫癜西药治疗的研究进展》文中提出近年来,随着特发性血小板减少性紫癜（ITP）在诊断、治疗等方面的进展,儿童ITP的治疗获得了一定突破。但对于部分较为复杂的儿童难治性ITP,其发病机制和治疗仍为临床研究的热点、难点。儿童难治性ITP的治疗目标主要是将患儿的血小板计数控制在安全范围内,临床以药物治疗为主。传统常规用药包括糖皮质激素类药物、丙种球蛋白以及刺激血小板生成类药物等,新型药物以免疫抑制剂及生物制剂等较为常见。但目前有关儿童难治性ITP具体的药物治疗方案及标准尚未统一,未来仍需深入研究。
章波,栾佐[8]（2015）在《慢性难治性原发性免疫性血小板减少症治疗进展》文中指出原发性免疫性血小板减少症（Primary immune thrombocytopenia,ITP）原称特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP）,是一种自身免疫性疾病,是由于机体免疫系统功能紊乱引起血小板破坏增多致其数目减少引起的出血性疾病,临床表现为皮肤黏膜瘀点、瘀斑,尿血,严重者可引起内脏和颅内出血危及生命,骨髓象表现为巨核细胞发育、成熟障碍。儿童急性ITP大多预后良好,75%82%急性ITP 6个月内可获得缓解,持续6个月以上的ITP中超过1/4在
李彩兰[9]（2019）在《小檗碱肠道氧化代谢物抗炎及抗溃疡性结肠炎的机制研究》文中指出目的:小檗碱（Berberine,BBR）,又称黄连素,是从传统用于治疗肠炎、痢疾中药黄连、黄柏等中分离得到的一种异喹啉类生物碱。小檗碱具有广泛的应用,特别是在胃肠炎、腹泻、痢疾等肠道感染性疾病治疗方面疗效显着。研究发现小檗碱具有抗炎、抗肠炎、抗菌、抗肿瘤等多种药理活性,被作为一种极具应用潜力的“万能药”,被推向中药单体开发的前茅,近年来广受关注。但小檗碱口服后,生物利用度不足1%,其药理作用机制目前还不十分明确,存在着较大的争议。研究认为,小檗碱体内代谢物,特别是肠道代谢物是小檗碱发挥药理作用的活性形式。小檗碱口服后,肠道菌群通过还原、甲基化、脱甲基化、脱羟基化等反应.介导小檗碱代谢为二氢小檗碱、小檗红碱、去亚甲基小檗碱、药根碱等,但这些代谢物较原药小檗碱药理活性不显着,难以说明小檗碱广泛而显着的药理活性机制,提示存在其它代谢方式产生活性更强的代谢产物。目前未见氧化反应代谢产物及药理活性的报道。本课题首次发现肠道微生物可通过氧化反应将小檗碱代谢转化为氧化小檗碱（Oxyberberine,OBB）。据报道,相较于小檗碱,氧化小檗碱具有更强的抗真菌、抗肿瘤和抗心律失常活性。基于小檗碱具有抗炎和抗溃疡性结肠炎活性,临床上普遍用于防治胃肠炎、痢疾等肠道感染性疾病,本课题拟探讨小檗碱肠道代谢物氧化小檗碱抗炎及抗溃疡性结肠炎的活性及作用机制,为黄连及小檗碱治疗腹痛、泄泻、痢疾等的传统应用提供科学依据,并为新型抗UC先导物的研究与开发提供支撑。方法:1.肠道微生物对小檗碱的代谢转化首先,采用正常SD大鼠/KM小鼠的新鲜粪便以及6种单一肠道菌株与小檗碱在37℃厌氧条件下孵育24 h,采用柱层析分离、制备主要代谢产物,并应用LC-MS-MS和NMR分析技术,鉴定并分析小檗碱肠道代谢物的化学结构和含量。其次,口服小檗碱24 h内,在正常SD大鼠/KM小鼠粪便中检测并鉴定代谢产物。最后,采用口服抗生素方法建立了伪无菌SD大鼠/KM小鼠模型,并在伪无菌老鼠上,研究小檗碱口服后,在体内的代谢转化,以验证肠道菌群对代谢物含量的影响。2.氧化小檗碱抗炎作用的研究采用LPS刺激RAW264.7巨噬细胞模型,比较小檗碱及其肠道菌氧化、还原代谢产物氧化小檗碱和二氢小檗碱的抗炎活性;通过二甲苯致小鼠耳廓肿胀模型、醋酸致小鼠毛细血管通透性模型和角叉菜胶致大鼠足肿胀模型三种典型的急性炎症小鼠模型评价氧化小檗碱的抗炎药效。通过Elisa,qRT-PCR和Western印迹分析TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症相关分子的水平和表达。3.氧化小檗碱抗溃疡性结肠炎作用及机制研究SPF级雄性BALB/c小鼠,自由饮用3%DSS水溶液8天后,诱导溃疡性结肠炎模型。模型建立的同时各组小鼠给予相应的药物:氧化小檗碱（12.5、25、50 mg/kg）、小檗碱（50 mg/kg）和硫唑嘌呤（13 mg/kg）,持续给药8天进行治疗,其中正常组、模型组则给予治疗药物的相应溶剂（2%Tween-80水溶液）。通过观察氧化小檗碱对DSS诱导的溃疡性结肠炎模型小鼠一般症状（体重变化、便血、稀便、疾病活动评分（DAI）及结肠长度变化）和结肠组织病理学变化的影响,评价氧化小檗碱对DSS致小鼠溃疡性结肠炎的治疗作用。然后,运用以下多种技术和方法,探讨氧化小檗碱对DSS致小鼠溃疡性结肠炎的保护机制:MPO试剂盒方法测定结肠组织MPO的含量;Elisa技术检测血清中免疫球蛋白（IgA、IgG和IgM）,结肠组织中炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17和IFN-γ）的含量;qRT-PCR技术检测结肠组织中黏蛋白mucin-1和mucin-2的基因表达;Western blot检测结肠组织中TLR4-MyD88-NF-κB信号通路蛋白（TLR4、MyD88、NF-κB p65、p-IκBα 和 IκBα）及肠屏障蛋白（ZO-1、ZO-2、JAM-A、Claudin-1和Occludin）的蛋白表达情况;16s rDNA高通量测序对粪便样品进行测序后,通过OUT统计分析、物种丰度分析、聚类分析等,研究氧化小檗碱对DSS致UC小鼠肠道微生物多样性和菌群结构等的调节作用。结果:1.肠道微生物对小檗碱代谢转化 LC-MS-MS结合NMR谱图结果显示,小檗碱在正常大鼠/小鼠、伪无菌大鼠/小鼠体内外肠道菌群作用下,均可代谢转化为氧化小檗碱。正常SD大鼠和KM小鼠的肠道菌群对氧化小檗碱的转化率分别为12.42%和17.03%。口服小檗碱后,24 h内粪便肠道菌群代谢物氧化小檗碱,在正常SD大鼠和KM小鼠的含量分别为1.49%和1.75%（占口服给药量百分比）,且在伪无菌SD大鼠和KM小鼠模型上,氧化小檗碱的含量显着降低,含量分别为0.05%和0.21%（占口服给药量百分比）。此外,6种单一肠道菌株（有益菌:双歧杆菌、醋酸菌;中间菌:粪链球菌、大肠埃希菌;有害菌:铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌）均具有代谢转化小檗碱为氧化小檗碱的作用,其中中间菌中的粪链球菌转化量最多。2.氧化小檗碱抗炎作用的研究 MTT法检测小檗碱、氧化小檗碱和二氢小檗碱对RAW264.7细胞的活力,结果表明三者对RAW264.7细胞的安全性顺序为氧化小檗碱>小檗碱>二氢小檗碱。LPS诱导的RAW264.7细胞体外炎症模型中,小檗碱、氧化小檗碱和二氢小檗碱（1.25、2.5和5μM）预处理以剂量依赖的方式显着降低TNF-α、IL-1β和IL-6的水平。此外,real-time PCR结果也表明氧化小檗碱、小檗碱和二氢小檗碱能显着抑制COX-2和iNOS的基因表达,从而减少RAW264.7细胞中PGE2和NO的含量,三者抑制强度为氧化小檗碱>小檗碱>二氢小檗碱。免疫印迹结果表明,氧化小檗碱、小檗碱和二氢小檗碱显着抑制NF-κB p65和IκBα的磷酸化。小鼠急性毒性试验结果表明,氧化小檗碱的半数致死量（LD50）值大于5243.6 mg/kg,远大于二氢小檗碱（LD50值为503.80 mg/kg）,表明氧化小檗碱具有较高的安全性。同时,氧化小檗碱（5、10、20mg/kg）、小檗碱（20 mg/kg）和二氢小檗碱（20 mg/kg）预处理均能显着抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀,降低醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增强以及抑制角叉菜胶诱导的小鼠足肿胀且氧化小檗碱的抑制率呈剂量依赖性。三者抑制肿胀的作用效果顺序为:氧化小檗碱>小檗碱>二氢小檗碱。组织病理学分析表明,氧化小檗碱、小檗碱和二氢小檗碱能明显减轻炎性病变,减少足组织炎症细胞浸润。进一步机制研究表明,氧化小檗碱、小檗碱和二氢小檗碱显着降低了角叉菜胶诱导的足组织中促炎细胞因子TNF-α IL-1β和IL-6,增加了抗炎细胞因子IL-10的分泌及mRNA表达。此外,氧化小檗碱、小檗碱和二氢小檗碱明显下调COX-2和iNOS的基因表达进而减少PGE2和NO的含量。3.氧化小檗碱抗溃疡性结肠炎作用及机制研究在DSS致小鼠溃疡性结肠炎（UC）模型中,不同剂量的氧化小檗碱（12.5、25、50 mg/kg）给药后均能改善模型小鼠体重减轻、稀便、血便、结肠缩短以及结肠组织上皮屏障破坏和炎性浸润等情况,同时降低DAI指数。氧化小檗碱中剂量组（25 mg/kg）抗UC作用与阳性药硫唑嘌吟（13 mg/kg）相当,优于小檗碱（BBR,50 mg/kg）。进一步机制研究发现,氧化小檗碱给药后显着增加黏蛋白mucin-1和mucin-2的mRNA表达,并明显增加紧密连接蛋白（ZO-1、ZO-2、JAM-A、Claudin-1和Occludin）的表达,以保护肠黏膜屏障功能,减轻DSS诱导的结肠组织上皮屏障破坏。同时,氧化小檗碱处理组显着抑制DSS致小鼠溃疡性结肠炎模型中炎症细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ和IL-10）的水平,降低血清中免疫球蛋白如IgA、IgG和IgM的含量,并明显下调TLR4和MyD88的蛋白表达,抑制IκB的磷酸化,控制炎症过程中NF-κB p65从细胞质移向细胞核,从而抑制TLR4-MyD88-NF-κB信号通路的激活,调节炎症,免疫功能以改善肠黏膜炎症及病理损伤。此外,肠道菌群特定种属数量分析结果表明氧化小檗碱显着增加了优势菌群拟杆菌门,拟杆菌属和普雷沃菌属的相对丰度,并显着抑制DSS诱导的UC小鼠中厚壁菌门、梭菌属、粪芽孢菌属、低嗜盐细菌属、副拟杆菌属、普氏菌属、瘤胃球菌属及葡萄球菌属的相对丰度;主成分分析（PCA）、主坐标分析（PCoA）和聚类分析结果显示氧化小檗碱明显逆转DSS诱导UC所致小鼠肠道微生物群组成变化,说明氧化小檗碱可明显改善DSS诱导的菌群失调,使失调的菌群恢复至正常水平。结论:1.通过体内和体外肠道微生物对小檗碱的代谢研究,发现小檗碱可被代谢转化为氧化小檗碱,其转化率可能与肠道菌群结构差异、菌株差异等因素相关。2.通过比较小檗碱及肠道菌群介导的小檗碱氧化、还原代谢产物氧化小檗碱和二氢小檗碱的体内外抗炎实验,发现三者具有明显抗炎疗效,强度顺序为氧化小檗碱>小檗碱>二氢小檗碱;机制可能与抑制NF-κB信号通路,进而下调促炎细胞因子,上调抗炎细胞因子水平有关。3.发现氧化小檗碱具有明显保护溃疡性结肠炎作用,药效与阳性药硫唑嘌呤相当,优于小檗碱;机制可能与保护肠黏膜屏障功能,抑制炎症和免疫球蛋白水平,调节肠道菌群结构有关。综上所述,肠道微生物与药物之间可发生相互作用,进而改变药物的结构和药效。小檗碱肠道菌群代谢产物—氧化小檗碱,可能是湿热痢疾要药黄连及其主成分小檗碱,用于治疗肠道炎症疾病的药效活性物质。本研究将有助于了解肠道菌群和药物作用机制之间的关联性,阐明小檗碱的药效学活性物质,并为开发氧化小檗碱为一种安全、有效的治疗UC的天然先导化合物提供证据。此外,本研究揭示小檗碱具有天然前体效应物属性,对其活性呈现的肠道机制进行研究,有助为阐释生物利用度低而活性高的中药成分显效机理提供新的视角和范例。
汤仲明[10]（2015）在《2014年下半年美国FDA批准药物简介》文中认为2014年下半年美国FDA批准上市含新分子实体的单药或复方18个,生物制品许可申请10个,共计28个。本文根据FDA批准的处方资料的要点,简要介绍新药概况、作用机制、临床试验,新药黑框警告、适应证、剂量和用法、禁忌证、不良反应、药物相互作用及特殊人群中使用等。并讨论了2014年下半年批准新药在药物开发、研究和审评过程中的首次和重要事件。
二、静注免疫球蛋白治疗难治性广泛特发性结肠炎（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、静注免疫球蛋白治疗难治性广泛特发性结肠炎（论文提纲范文）
（1）儿童特发性血小板减少性紫癜发病相关因素的研究（论文提纲范文）
| 英文缩写及中英文对照 |
| 前言 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 人巨细胞病毒感染与特发性血小板减少性紫癜患儿细胞免疫功能及治疗转归的临床研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 儿童AITP治疗前后CD4~+CD25~(HIGH)FOXP3~+TREG细胞与FOXP3基因表达的变化 |
| 资料及方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 儿童特发性血小板减少性紫癜淋巴毒素基因多态性分析 |
| 资料及方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 小结 |
| 综述 |
| 附录 攻读博士学位期间发表的文章 |
| 致谢 |
（2）自身免疫性血细胞减少症免疫发病机制、临床特征及利妥昔单抗疗效研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 一、自身免疫性溶血性贫血发病机制研究 |
| 摘要 |
| 1.1 自身免疫性溶血性贫血B淋巴细胞研究 |
| 1.1.1 对象和方法 |
| 1.1.2 结果 |
| 1.1.3 讨论 |
| 1.1.4 小结 |
| 1.2 自身免疫性溶血性贫血T淋巴细胞研究 |
| 1.2.1 对象和方法 |
| 1.2.2 结果 |
| 1.2.3 讨论 |
| 1.2.4 小结 |
| 1.3 自身免疫性溶血性贫血DC细胞研究 |
| 1.3.1 对象和方法 |
| 1.3.2 结果 |
| 1.3.3 讨论 |
| 1.3.4 小结 |
| 二、难治性自身免疫性溶血性贫血治疗研究 |
| 摘要 |
| 三、免疫相关性血细胞减少症临床研究 |
| 摘要 |
| 3.1 资料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 1 |
| 自身免疫性溶血性贫血研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述 2 |
| 环孢菌素治疗自身免疫性疾病 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（3）难治性溃疡性结肠炎研究现状与展望（论文提纲范文）
| 1 UC研究概况 |
| 2 IUC研究现状 |
| 2.1 IUC的诊断标准 |
| 2.2 IUC形成的原因 |
| 2.3 IUC的治疗 |
| 2.3.1 西医药治疗 |
| 2.3.2 中西医结合治 |
| 3 IUC研究的展望 |
（4）IL-17在特发性膜性肾病中的变化及意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 临床病例选择 |
| 1.1.2 临床资料搜集 |
| 1.1.3 实验器材 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 药物治疗方案 |
| 1.2.2 标本留取 |
| 1.2.3 药物治疗效果的评定 |
| 1.2.4 不良反应处理 |
| 1.2.5 退组情况说明 |
| 1.2.6 标本检测方法 |
| 2 统计学处理 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 一般资料比较结果 |
| 3.2 治疗前后IMN组客观指标的变化及疾病缓解情况 |
| 3.3 临床指标的相关性分析 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在校期间获得的奖励及科研成果 |
（5）特异性分子标志物在人特发性炎症性肌病诊断和鉴别诊断中的应用价值（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 研究背景 |
| 参考文献 |
| 第一部分: hsa-mir-7是一种潜在的人类特发性炎症性肌病合并间质性肺病的生物标志物 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分: B细胞激活因子(BAFF)与特发性炎症性肌病的进程 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 探讨细胞因子、协同刺激分子在特发性炎症性肌病中的诊断和鉴别诊断的应用价值 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间公开发表的论文、论着 |
| 致谢 |
（6）健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的队列研究及基于肠道菌群的机制探索（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语表 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 特发性膜性肾病的中医研究进展 |
| 一、对IMN的中医病因病机的认识 |
| 二、IMN的中医辨证分型 |
| 三、IMN的主要中医治法 |
| 四、治疗IMN的药物和方剂 |
| 五、结语 |
| 参考文献 |
| 综述二 特发性膜性肾病的西医诊治进展 |
| 一、IMN的发病机制研究进展 |
| 二、膜性肾病的诊断与鉴别 |
| 三、IMN常见危险因素、临床特点、病理分期 |
| 四、特发性膜性肾病的药物治疗 |
| 五、结语 |
| 参考文献 |
| 第二部分 健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的队列研究 |
| 前言 |
| 一、研究目标 |
| 二、研究内容 |
| 1. 研究对象 |
| 2. 研究方法 |
| 3. 观察指标 |
| 4. 疗效评价 |
| 5. 统计方法 |
| 三、研究结果 |
| 1. 病例的基线特征分析 |
| 2. 疗效评价 |
| 3. 安全性评价 |
| 四、讨论 |
| 1. 中医治疗组与对照组疗效评价 |
| 2. 中医治疗组与对照组安全性评价 |
| 3. 中医治疗组与IMN主要中医临床研究的疗效比较 |
| 4. 中医治疗组与IMN西医主要免疫抑制治疗方案的疗效比较 |
| 5. 健脾祛湿和络方治疗IMN的有效性分析 |
| 五、结论 |
| 六、不足与展望 |
| 参考文献 |
| 第三部分 基于肠道菌群健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的机制探索 |
| 前言 |
| 一、研究目标 |
| 二、研究内容 |
| 1. 研究对象 |
| 2. 研究方法 |
| 3. 观察指标 |
| 4. 疗效评价 |
| 5. 统计分析方法 |
| 6. 肠道菌群检测测序及信息分析 |
| 三、研究结果 |
| 1. 一般情况 |
| 2. 病理分级 |
| 3. 理化指标的均衡性比较 |
| 4. IMN中医治疗组与IMN西药组治疗前中医证候积分比较 |
| 5. 疗效评价 |
| 6. 安全性评价 |
| 7. 肠道菌群分析 |
| 四、讨论 |
| 1. IMN患者与健康人肠道菌群差异 |
| 2. 慢性肾脏病—结肠轴 |
| 3. 西医免疫抑制治疗前后肠道菌群差异 |
| 4. 健脾祛湿和络方治疗对肠道菌群的影响 |
| 5. 调理脾胃方剂对肠道菌群的改善作用 |
| 五、结论 |
| 六、不足与展望 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附表 |
| 附图 |
| 附件 |
（7）儿童难治性特发性血小板减少性紫癜西药治疗的研究进展（论文提纲范文）
| 1 糖皮质激素类药物 |
| 2 丙种球蛋白 |
| 3 rhTPO |
| 4 免疫抑制剂 |
| 4.1 长春新碱 |
| 4.2 硫唑嘌呤 |
| 4.3 环孢素A |
| 5 MMF |
| 6 小结 |
（8）慢性难治性原发性免疫性血小板减少症治疗进展（论文提纲范文）
| 1 药物治疗 |
| 1. 1 达那唑( Danazol) |
| 1. 2 环孢素( Cyclosporine) |
| 1. 3 环磷酰胺( Cyclophosphamide) |
| 1. 4 吗替麦考酚酯( Mycophenolate mofetil,MMF) |
| 1. 5 长春新碱( Vincristine) |
| 1. 6 硫唑嘌呤( Azathioprine) |
| 1. 7 利妥昔单抗( Rituximab) |
| 1. 8 促血小板生成素受体激动剂 |
| 1. 9 氨苯砜( Dapsone) |
| 1. 10 Campath-1H( Alemtuzumab) |
| 1. 11 全反式维甲酸( All-Trans retinoic acid) |
| 2 手术治疗 |
| 3 细胞治疗 |
| 3. 1 自体造血干细胞移植( Autologous hematopoietic stemcell transplantation,Auto-HSCT) |
| 3 . 2异基因造血干细胞移植( Allogeneic hematopoieticstem cell transplantation,Allo-HSCT) |
| 3. 3 间充质干细胞( Mesenchymal stem cells,MSCs) |
（9）小檗碱肠道氧化代谢物抗炎及抗溃疡性结肠炎的机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一部分 文献研究 |
| 第一章 黄连及小檗碱的研究进展 |
| 1. 黄连的概述 |
| 2. 小檗碱的药理活性 |
| 3. 小檗碱的代谢及代谢产物活性的研究进展 |
| 第二章 炎症的研究进展 |
| 1. 概述 |
| 2. 炎症产生的病理机制研究 |
| 3. 炎症的研究方法 |
| 4. 抗炎药物应用现状 |
| 第三章 溃疡性结肠炎的研究进展 |
| 1. 概述 |
| 2. UC的发病机制 |
| 3. UC常用动物模型的研究 |
| 4. UC的药物防治 |
| 第二部分 实验研究 |
| 第一章 肠道微生物对小檗碱的代谢转化 |
| 第一节 肠道菌群作用下小檗碱的体内外代谢研究 |
| 第二节 单一肠道菌种对小檗碱的代谢转化研究 |
| 第三节 氧化小檗碱、二氢小檗碱的合成与结构鉴定 |
| 第二章 氧化小檗碱体内外抗炎作用的研究 |
| 第一节 氧化小檗碱对LPS诱导的RAW264.7细胞炎症反应的作用 |
| 第二节 氧化小檗碱对三种经典炎症小鼠模型体内抗炎作用研究 |
| 第三章 氧化小檗碱抗实验性溃疡性结肠炎的作用及机制研究 |
| 第一节 氧化小檗碱对DSS诱导UC的治疗作用 |
| 第二节 氧化小檗碱对DSS诱导UC治疗作用的机制探讨 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（10）2014年下半年美国FDA批准药物简介（论文提纲范文）
| 1新批准实体单药或复方 |
| 1. 1贝利司他 |
| 1. 2 tavaborole |
| 1. 3艾地利西 |
| 1. 4奥洛特罗 |
| 1. 5 empagliflozin |
| 1. 6奥利万星 |
| 1. 7 suvorexant |
| 1. 8 naloxegol |
| 1. 9奈妥吡坦/帕洛诺司琼复方胶囊 |
| 1. 10来地帕韦/索福布韦复方 |
| 1. 11吡非尼酮 |
| 1. 12尼达尼布 |
| 1. 13非那沙星 |
| 1. 14奥拉帕尼 |
| 1. 15帕拉米韦 |
| 1. 16头孢洛扎/他唑巴坦复方 |
| 1. 17复方奥比他韦/帕利普韦/利托那韦和达沙布韦片 |
| 1. 18伊维菌素霜 |
| 2新批准生物制品 |
| 2. 1卢可司特(Ruconest) |
| 2. 2聚乙二醇干扰素β-la |
| 2. 3潘利珠单抗 |
| 2. 4杜拉糖肽 |
| 2. 5抗血友病因子(重组)猪序列 |
| 2. 6脑膜炎球菌组B组疫苗 |
| 2. 7布利莫单抗 |
| 2. 8重组人乳头状瘤病毒9价疫苗 |
| 2. 9尼伏单抗 |
| 2. 10利拉鲁肽 |
四、静注免疫球蛋白治疗难治性广泛特发性结肠炎（论文参考文献）
- [1]儿童特发性血小板减少性紫癜发病相关因素的研究[D]. 白燕. 华中科技大学, 2008(05)
- [2]自身免疫性血细胞减少症免疫发病机制、临床特征及利妥昔单抗疗效研究[D]. 刘鸿. 天津医科大学, 2012(01)
- [3]难治性溃疡性结肠炎研究现状与展望[J]. 陈治水. 中国中西医结合消化杂志, 2007(03)
- [4]IL-17在特发性膜性肾病中的变化及意义[D]. 李书俊. 河南大学, 2019(01)
- [5]特异性分子标志物在人特发性炎症性肌病诊断和鉴别诊断中的应用价值[D]. 俞立强. 苏州大学, 2019(04)
- [6]健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的队列研究及基于肠道菌群的机制探索[D]. 郎睿. 中国中医科学院, 2019(11)
- [7]儿童难治性特发性血小板减少性紫癜西药治疗的研究进展[J]. 周华,祁海啸,林雪峰,杜春蔚. 医学综述, 2021(05)
- [8]慢性难治性原发性免疫性血小板减少症治疗进展[J]. 章波,栾佐. 儿科药学杂志, 2015(03)
- [9]小檗碱肠道氧化代谢物抗炎及抗溃疡性结肠炎的机制研究[D]. 李彩兰. 广州中医药大学, 2019(04)
- [10]2014年下半年美国FDA批准药物简介[J]. 汤仲明. 国际药学研究杂志, 2015(01)