一、中脑腹侧被盖区诱发放电的引导及其作为痛反应指标的分析（论文文献综述）
常海刚[1]（2021）在《脑深部电刺激前岛叶在药物成瘾中的治疗作用及机制研究》文中研究表明第一部分持续高频脑深部电刺激双侧前岛叶对大鼠吗啡条件性位置偏爱戒断后复发和消退的影响目的岛叶是内感受中枢,也是药物成瘾神经环路的一个关键底物。脑深部电刺激（DBS）是调节特定脑区神经元活性的一种可逆、微创伤神经外科措施,已逐渐成为难治性神经精神类疾病的一种治疗手段。最近研究表明,操控岛叶活性在治疗药物成瘾方面显示了很有希望的前景,DBS是一种很有效的神经调控技术。本实验的目的是探究持续高频DBS双侧前岛叶在吗啡成瘾动物模型的疗效。方法大鼠经过8天的药物匹配训练,建立了吗啡-条件性位置偏爱（CPP）（10mg/Kg,两天1次,共4次）,接着于双侧前岛叶植入DBS装置,术后恢复5天。在戒断阶段前14天给予持续高频电刺激（HF-DBS）（130Hz,150μA,90μs）,戒断阶段第16天、第30天和40天进行CPP测试。在消退阶段给予持续高频电刺激（130Hz,150μA,90μs）。消退阶段第5天进行CPP测试。在完全消退后,通过吗啡点燃剂量（2 mg/kg）注射恢复吗啡位置偏爱并立即行CPP测试。结果在戒断阶段第30天,持续高频DBS显着降低了吗啡-位置偏爱的表达,而停止电刺激10天后在戒断阶段第40天恢复了吗啡-位置偏爱。在吗啡CPP消退期,持续高频DBS加快促进吗啡位置偏爱完全消退并且阻止了吗啡点燃诱导的吗啡位置偏爱复发。前岛叶持续高频DBS对运动活动能力及自然奖赏没有影响,对新物体识别记忆无明显损害也不引起焦虑。结论双侧前岛叶持续高频DBS有效缓解了药物戒断15天后吗啡成瘾样行为的复发,而停止DBS后,治疗效应减弱。同时双侧前岛叶持续高频DBS促进吗啡偏爱的消退,并阻止药物点燃诱导的吗啡寻求行为的恢复。这些发现为治疗难治性药物成瘾探索新靶区和DBS作为一种有希望的潜在干预措施提供了实验证据。第二部分脑深部电刺激吗啡成瘾大鼠前岛叶的蛋白质组学分析及差异差蛋白在药物成瘾中的作用目的吗啡依赖或成瘾是一个严重的全球性公共卫生和社会问题,传统的治疗手段非常有限。脑深部电刺激（DBS）逐渐成为治疗药物成瘾最有潜力的一种新方法。鉴于使用吗啡可导致成瘾相关脑区或核团的神经适应性和蛋白质组学改变,本研究旨在对吗啡成瘾戒断后岛叶及DBS干预岛叶治疗的蛋白质组学及相关蛋白进行探索。方法在本研究中,大鼠接受吗啡条件性位置偏爱（CPP）训练,并分为吗啡组及吗啡-DBS组（双侧前岛叶植入DBS电极,恢复5天）。盐水组只接受生理盐水给药并进行CPP训练。这些大鼠戒除吗啡14天,在戒断阶段吗啡-DBS组进行了慢性持续高频电刺激。戒断停药后第15天,所有动物均进行CPP测试,并使用iTRAQ与2D-LC MS/MS结合技术对大鼠前岛叶进行蛋白质组学分析。挑选部分蛋白通过平行反应监测（PRM）进行验证。结果8天交替注射吗啡诱导了吗啡CPP表达并且慢性持续高频DBS可防止吗啡偏爱的复发。蛋白组学分析结果显示共鉴定出5575个蛋白质。与盐水组前岛叶相比,吗啡组有14个蛋白表达下调,3个蛋白上调了其表达。DBS组与吗啡组相比,有118个蛋白表达增加,87个蛋白表达减少。基于GO富集的KEGG通路分析发现,这些差异表达蛋白主要与蛋白质代谢过程、G蛋白偶联受体信号通路、钙介导信号通路、神经递质转运、多巴胺能突触、m TOR信号通路有关。结论本研究提供了与成瘾动物模型中与吗啡成瘾和高频DBS治疗相关的蛋白质组学变化的全面分析,发现了前岛叶可能与吗啡成瘾有关的分子机制中的几种蛋白质和细胞信号通路,这有助于岛叶参与药物成瘾及DBS在治疗药物成瘾方面的理解和进展。
刘新霞[2]（2020）在《主要嗅上皮AC3对小鼠焦虑、抑郁及学习记忆的影响》文中认为随着工作和生活压力的增加及人口的老龄化,焦虑、抑郁及学习记忆障碍的发病率逐年增加。然而这些疾病的临床治疗效果不理想,因此其发病机制的研究成为当今脑科学研究的焦点之一。有研究认为抑郁、焦虑及学习记忆障碍均与海马回（hippocampus,HIP）功能异常密切相关,而嗅觉功能障碍也与这些疾病也有关。文献报道,腺苷酸环化酶III（Type III adenylate cyclase,AC3）在主要嗅上皮（main olfactory epithelium,MOE）和HIP等脑组织中均有表达,且在嗅觉信号转导及嗅觉神经发育过程中起重要作用;同时,MOE与HIP之间又存在神经解剖学和功能上的联系。其他人的研究及我们的前期工作表明,AC3基因敲除小鼠表现出抑郁样行为和学习记忆障碍,然而,MOE中AC3是否参与了上述疾病的病理生理尚不清楚。本论文首先以成年AC3基因敲除小鼠（mutant,MUT小鼠）及同窝出生的野生型小鼠（wild-type,WT小鼠）为实验对象,通过焦虑、抑郁相关行为学实验考察其焦虑及抑郁样行为。继而以成年野生C57小鼠为实验动物,用鼻腔灌注硫酸锌的方法损伤小鼠MOE（ZnSO4小鼠）,以鼻腔灌注生理盐水的成年野生C57小鼠（NaCl小鼠）为对照。通过HE染色确定小鼠的MOE被破坏后,通过焦虑、抑郁及学习记忆相关行为学实验考察嗅觉损伤对相应行为的影响。鼻腔灌注ZnSO4损伤了整个MOE,但具体哪个基因的表达受损导致的上述行为学异常?MOE中的AC3是否在焦虑、抑郁及学习记忆障碍行为学中发挥关键作用?因此,本文进一步利用CRISPR/Cas9-AAV鼻腔灌注技术,给成年野生C57小鼠鼻腔灌注Cas9-AC3-sgRNA-AAV病毒,特异性敲低小鼠MOE中的AC3(AC3KD/MOE小鼠),以鼻腔灌注空载体病毒的C57小鼠（NC小鼠）为对照。灌注病毒2个月后,利用Western blotting检测小鼠MOE及HIP中AC3的表达。确定小鼠MOE组织中AC3被显着敲低后,通过上述行为学实验考察特异性敲低MOE的AC3对相关行为的影响。以上述3种模型小鼠及相应对照小鼠为材料,剥取HIP组织,检测HIP中单胺类神经递质、多巴胺受体（Drds）、酪氨酸羟化酶（TH）及N-甲基D-天冬氨酸受体2B亚基（GluN2B）的表达,以初步探究MOE中AC3缺失或表达降低导致上述疾病的机制。实验结果与结论如下:1.与WT小鼠比较,AC3基因敲除对小鼠自发活动无显着影响;MUT小鼠悬尾实验与强迫游泳实验的挣扎时间显着下降,强迫游泳实验的不动时间显着延长,单箱社交实验的交际区活动时间显着缩短,与陌生鼠的交际次数显着减少,在暗箱中的活动路程百分比显着延长,明箱中的活动路程百分比显着缩短,新环境压力下摄食潜伏期显着延长,摄食量显着下降,HIP中神经递质多巴胺（DA）的含量显着下降;TH、Drd2、Drd3、Drd4与GluN2B的mRNA水平显着降低;TH、Drd1及Drd3的蛋白水平显着下降。表明基因敲除AC3不仅使小鼠出现抑郁样行为还导致小鼠出现焦虑样行为,HIP中TH、Drds及GluN2B表达下降可能是AC3基因敲除导致抑郁和焦虑的原因之一。2.与NaCl小鼠比较,ZnSO4小鼠MOE的结构明显损坏,MOE中AC3的表达显着下降;ZnSO4小鼠找到埋藏饼干的时间显着延长,悬尾实验、强迫游泳实验的挣扎时间显着缩短,单箱社交实验交际区的活动时间显着缩短,与陌生鼠的交际次数显着减少,对新物体的辨别指数显着降低,跳台潜伏期显着缩短,跳台错误次数显着增加,在Morris水迷宫实验定向航行测试的第4天找到安全台的潜伏期显着低于NaCl小鼠,在probe test原安全台所在现象限搜寻时间显着缩短,穿越原安全台位置的次数显着减少。HIP中神经递质DA的含量显着下降;TH、Drd3、Drd5与GluN2B的mRNA水平显着降低;Drd3与GluN2B的蛋白水平显着下降。说明小鼠鼻腔灌注ZnSO4损伤MOE后可引起小鼠抑郁样行为及学习记忆障碍,MOE损伤可能通过降低HIP中多巴胺能神经系统功能及下游GluN2B的表达影响抑郁及学习记忆相关行为。3.与NC小鼠比较,AC3KD/MOE小鼠MOE中AC3的表达显着下降,而HIP中的AC3的表达无显着变化;AC3KD/MOE小鼠找到埋藏饼干的时间显着延长,悬尾实验的不动时间显着延长,挣扎时间显着缩短,强迫游泳实验的挣扎时间显着缩短,在单箱社交实验中与陌生鼠的交流时间显着减少,进入高架十字迷路开臂次数显着减少,在明箱的活动路程显着缩短,穿梭次数显着减少,新环境下摄食潜伏期显着缩短,对新物体的辨别指数显着下降,Y迷宫的正确交替反应率显着降低,Morris水迷宫定向航行第4天找到安全台的潜伏期显着延长,probe test时,在原安全台所在象限游泳时间显着缩短,穿越原安全台位置的次数显着减少,跳台实验的跳下安全台的潜伏期显着缩短,跳台错误次数显着增加,HIP中TH、Drd3与GluN2B的蛋白水平显着下降。说明MOE内AC3下调可导致小鼠焦虑、抑郁及学习记忆障碍,其机制可能与MOE内AC3下调HIP内TH、Drd3与GluN2B的蛋白表达有关。总之,本论文利用AC3全身敲除小鼠、ZnSO4损伤MOE小鼠及特异性敲低MOE中AC3小鼠,检测了小鼠的焦虑、抑郁及学习记忆相关的行为、小鼠HIP中神经递质的含量及TH、Drds与GluN2B的表达水平。实验结果揭示了MOE中AC3在焦虑、抑郁及学习记忆障碍的发病中有关键作用,并初步探讨了多巴胺能神经系统及GluN2B在这作用的机制。本文的研究结果推动了人们对上述行为异常相关疾病（如阿尔茨海默病、抑郁、焦虑）发病机制的认识,为设计相关疾病治疗的新方案提供理论基础。
原军超[3]（2020）在《藏传佛教禅修的神经现象学研究 ——面向感官经验的神经人类学视角》文中提出现代认知科学促进了神经生理学与文化人类学之间跨学科沟通与整合,形成了神经人类学（Neuroanthropology）研究范式,以研究生理与文化之间的互动,以及文化的生物学基础。脑与神经系统不仅是生物器官亦是文化器官,其发育过程持续经历着文化的塑造,文化深深影响着基因表达和细胞水平的发育过程。大脑与文化的相互作用是神经人类学的核心研究领域,该领域探索先天与后天、生物学机制和文化符号的交互影响,将社会文化神经科学与心理人类学、文化心理学相结合,批判性的分析心理、行为和自我。通过对特定的神经文化现象进行的分析,使我们认识到每一种现象都可能表现出一种独特的动态机制。神经人类学的研究改写了我们对人类能力的理解,比如研究冥想与禅修这样的练习是如何形成和依赖神经功能的,并检查成瘾和自闭症等病理学的交互本质。随着认知神经科学的发展,禅修实践和经验的神经生理过程日益成为一个蓬勃发展的研究领域,这使我们能够更好地定义禅修,使其适用于不同文化。为了更专注于禅修的普遍属性,需要我们将定义局限于精神行为,尤其是那些产生被认为具有禅修品质的意识状态的行为。有效的禅修定义可以用现象学和神经生理学的术语来表述,即转换为神经现象学的语言。禅修文化通过仪式化过程使现实的文化理论与个体主体性相协调,以便具体化和确认社会的世界观,并通过动态变化重建和谐和意义的循环。不同社会发展或借用了包含禅修的程序,通过训练持续关注一系列精神符号的技巧以唤起文化规定的经验。不同禅修系统通过培养特定的经验和意识状态,从而以社会要求和认可的、符合社会世界观的方式影响个人发展。因此,无论禅修是由个人进行还是由群体共同练习,传统的禅修系统表达的是社会过程,其实践的目标、设计、仪式、地点和时间,以及对由此产生的经验和见解的解释,都是由社会各自的集体目的而决定的。佛教与科学之间经历了一百多年时间的交流,佛教为科学提供了新的资料和启迪,科学为佛教的现代转型提出了挑战并提供了切实的语言和工具。在与科学的交流过程中,佛教的观念迅速融入人们的日常生活中,特别是二十世纪末认知科学和神经科学的发展,使得佛教的诸多理论与修持方式获得了某种证明,并且佛教又实际上影响了认知神经科学的发展,引发了认知科学革命,尤其是影响了意识经验与现象学转向的科学家,这些科学家因为对还原论取向的不满,所以将关注点主要集中于解决意识的“难”问题,以弥合早期研究中所忽视的解释的鸿沟,即寻找意识过程伴随的经验何以可能的依据。其中有代表性的即是瓦雷拉所提出的神经现象学进路,其将第一人称现象学与第三人称神经科学进行整合,通过现象学研究来丰富对意识经验的理解,通过神经科学实验来揭示其神经动力学机制,目的在于在神经科学背景下缩小主观经验和大脑过程之间的认识论和方法论距离,通过建立主观经验和神经生物学之间动态的相互制约来弥补还原论的缺陷,弥合意识问题的解释鸿沟。神经现象学的建立过程中,佛教的理论和禅修经验一直是其中重要的部分,不仅为其提供认识论和方法论支持,而且又是证明其有效性的重要研究领域。本研究在佛教与认知科学交流的背景下,以藏传佛教禅修经验为切入点,系统梳理和总结禅修与神经现象学的互惠整合。本研究主体内容分为六章。第一章以科学的认识论和方法论的内核为参照点,论述佛教何以可称为某种科学,以及论述现代佛教转型中,科学化建构是其主要问题,并且揭示佛教与科学形成合作关系过程中,相互之间抱持的观点和态度,在这一历程中上座部佛教完成了现代转型,之后藏传佛教的异军突起,承担了与科学对话的重任,并且推动了以认知科学为核心的意识研究领域的发展。第二章的关注点在于瓦雷拉及其创建的神经现象学研究取向。在梳理瓦雷拉的人生经历的同时,重点关注于其所受到的现象学与佛学影响,以及这些影响如何体现在其思考与研究过程中。在论述意识经验的神经现象学研究时,我们关注到文化取向的神经现象学,但是把研究视角集中于认知科学的内在解释困境,即查尔默斯所提出的意识的“难”问题,以及瓦雷拉对此问题所进行的神经现象学解答。第三章主要论述神经现象学的理论基础及其与佛教理论的内在关系,包括通过免疫研究提出的自创生理论与认知的关系、认知科学研究中的自我的无根基性和具身生成所对应的佛教无我与缘起性空,并且在神经现象学视角下论述现代认知科学中所蕴含的佛法。第四章以高曼和戴维森两位学者为切入点,通过他们学习佛教禅修的历程,论述禅修如何进入认知神经科学的研究视野,以及所进行的开创性实验研究和取得的研究结果。第五章主要阐释第一人称现象学研究视角下的藏传佛教禅修,重点在于讨论禅修的模式和经验研究的切入点以及对其进行的认知现象学分析。第六章阐述神经现象学将第一人称现象学与第三人称神经科学方法论整合过程中,以藏传佛教禅修为研究对象所拓展的崭新的研究领域,包括禅修经验的神经科学基本框架、专注力禅修的认知与神经动力学、禅定的神经机制、禅修自发视觉表象的神经基础、拙火瑜伽的神经生理研究、藏传佛教与上师加持的大脑间神经同步性机制、禅修诱发濒死体验的心理测量研究等内容。最后,我们以他者的视角凝视佛教与科学对话的交汇与错位,并认为在现象学悬置的态度下,二者在开放性的空间中能够在未来更为深入地进行互惠整合。
沈军[4]（2019）在《电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛的脑微观结构及代谢机制研究》文中提出背景:臂丛神经损伤是临床常见的周围神经损伤,其中全臂丛神经根性撕脱伤是损伤程度最重的一种类型,伤后不仅患肢遗留感觉运动功能障碍,还有较高的神经病理性疼痛发生率。据报道,约30%-80%的臂丛神经损伤患者被疼痛困扰,严重影响工作生活,也给家庭和社会带来沉重负担。一个疼痛的患肢,往往比一个无功能的患肢更令患者痛苦,处理也更为棘手。中国传统医学的针刺疗法有两千多年历史,能够治疗各种痛症,国内有学者报道电针能缓解臂丛根性撕脱伤造成的神经病理性疼痛,其机制之一可能是调节中枢神经系统的功能,但确切的作用方式尚不清楚。本实验中,我们建立臂丛神经根性撕脱伤后疼痛的大鼠模型,采用电针干预,并与假电针、模型、正常大鼠对比,通过行为学评估电针治疗的有效性,进一步联合运用小动物PET/CT技术和组织形态学,动态研究电针疗法对大脑功能代谢和微观结构的长时程影响,阐明电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后神经病理性疼痛的潜在中枢可塑性机制,为神经病理性疼痛的治疗寻求最佳方案奠定理论基础。第一部分电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛的大鼠行为学研究目的:通过对臂丛根性撕脱伤大鼠健侧前爪的机械痛阈和热痛阈的检测,评估电针治疗臂丛根性撕脱伤后神经病理性疼痛的疗效。方法:清洁级雌性SD大鼠32只,体重180-200g,随机分为4组:正常组、模型组、假电针组和电针组,每组8只。模型组、假电针组和电针组分别经后路半椎板切除制备右侧全臂丛神经根性撕脱伤模型。电针组予电针刺激左侧“颈5-颈7夹脊穴”;假电针组浅刺左侧“颈5-颈7夹脊穴”穴位旁开3mm处,不输出电流刺激;模型组和正常组无特殊干预。分别在造模前和造模后不同时间点（3天、1周、2周、3周、1月、2月、3月、4月）检测左前爪的机械刺激缩足反应阈值（mechanical withdrawal threshold,MWT）和热刺激缩足潜伏期（thermal withdrawal latency,TWL）,评估疼痛造模情况及电针干预的效果。结果:（1）左前爪MWT:基线水平4组间比较未发现显着差异（P>0.05）。造模后3天和1周,模型组显着低于正常组（P<0.05）;电针组与假电针组比较,左前爪MWT无显着差异（P>0.05）。造模后2周、3周、1月、2月、3月（即开始电针或假电针干预1周、2周、3周、7周、11周）,模型组显着低于正常组（P<0.05）,电针组比假电针组升高（P<0.05）。造模后4月（即停止电针或假电针4周）,模型组显着低于正常组（P<0.05）,电针组显着高于假电针组（P<0.05）。（2）左前爪TWL:基线水平4组间比较未发现显着差异（P>0.05）。造模后3天、1周和2周,模型组显着低于正常组（P<0.05）,电针组与假电针组无显着差异（P>0.05）。造模后3周、1月、2月、3月（即开始电针或假电针2周、3周、7周、11周）,模型组显着低于正常组（P<0.05）,电针组显着高于假电针组（P<0.05）。造模后4月（即停止电针或假电针4周）,模型组显着低于正常组（P<0.05）,电针组显着高于假电针组（P<0.05）。结论:右侧臂丛神经根性撕脱伤后大鼠左前爪的机械痛阈和热痛阈均较基线水平显着下降,电针刺激颈5-颈7夹脊穴与假电针相比,可改善中枢痛觉敏化,显着提高全臂丛根性撕脱伤大鼠的健侧前爪的痛觉阈值,从而缓解疼痛,并能维持到电针治疗停止后至少1月。第二部分电针治疗臂丛根性撕脱伤后疼痛的大鼠脑代谢影像学研究目的:通过小动物PET/CT检测,研究电针治疗臂丛根性撕脱伤后神经病理性疼痛大鼠大脑功能代谢的长时程变化,探索电针改善臂丛根性撕脱伤后疼痛的中枢机制。方法:清洁级雌性SD大鼠32只,体重180-200g,随机分为4组:正常组、模型组、假电针组、电针组,每组8只。模型组、假电针组和电针组经颈后路半椎板切除建立右侧全臂丛根性撕脱伤模型。电针组予电针刺激左侧“颈5-颈7夹脊穴”;假电针组浅刺左侧“颈5-颈7夹脊穴”穴位旁开3mm处,不输出电流刺激;模型组和正常组无特殊干预。分别行尾静脉注射18F-FDG后进行大鼠大脑PET/CT扫描,观察相关脑区葡萄糖代谢改变,评估其中枢效应机制。检测时间点:（1）基线水平;（2）造模后1月（开始电针或假电针3周）;（3）造模后3月（开始电针或假电针11周）;（4）造模后4月（停止电针或假电针1月）。结果:（1）疼痛的神经环路激活:在大脑运动感觉系统中,模型组的右侧梨形皮质、左侧中脑区域、右侧尾壳核代谢较正常组升高。模型组的左侧苍白球、左侧梨状皮质、左侧体感皮质代谢较正常组降低。在疼痛系统相关脑区中,模型组的中缝核群、左侧导水管周围灰质代谢较正常组升高。模型组的右侧脑岛代谢较正常组降低。情绪和认知相关脑区左侧隔部、右侧海马内侧部、右侧海马后外侧部、左侧被盖腹侧区域代谢模型组较正常组增高。右侧海马后外侧部、左侧海马前外侧部、左侧伏核外壳部、右侧下丘脑外侧部、左侧隔部代谢模型组较正常组降低。（2）电针穴位特异性的神经调控:在大脑的运动感觉系统中,右侧体感、右侧运动代谢电针组较假电针组升高。双侧尾壳核、右侧丘脑外侧部代谢电针组较假电针组降低。在大脑疼痛系统相关脑区中,电针组左侧中缝核代谢较模型组降低;电针组的双侧导水管周围灰质代谢较假电针组降低。在大脑情绪和认知相关脑区中,电针组的右侧内侧前额叶皮质、左侧压后皮质、右侧眶额叶代谢较假电针组增高。电针组的左侧海马腹侧、右侧杏仁核、左侧海马前外侧部、左侧海马内侧部代谢较假电针组降低。（3）电针镇痛即时效应的中枢机制:在运动感觉大脑网络中,右侧运动、右侧体感、右侧苍白球、右侧背外侧丘脑、左侧运动、右侧脑岛代谢电针组较模型组增高。左侧丘脑外侧部、左侧丘脑腹内侧部、右侧丘脑外侧部、右侧丘脑中线外侧部代谢电针组较模型组降低。在情绪和认知相关脑区中,右侧杏仁核、双侧内侧前额叶右侧海马腹侧部代谢电针组较模型组增高。右侧隔核、左侧海马腹侧部、右侧压后皮质代谢电针组较模型组降低。（4）电针镇痛后效应的中枢机制:在大鼠的感觉运动网络中,右侧尾壳核、左侧体感、左侧丘脑背外侧、右侧运动、左侧内侧膝状体代谢体电针组较模型组增高;左侧体感、左侧运动、右侧苍白球腹侧部、左侧梨形皮质、右侧体感、左侧丘脑中线外侧部代谢电针组较模型组降低。在情绪和认知相关脑区中,左侧下丘脑内侧部、右侧眶额叶皮质电针组较模型组代谢升高;左侧内侧前额叶皮质、左侧内嗅皮质、左侧杏仁核电针组较模型组代谢降低。（5）电针镇痛的双向调节机制:与假电针组相比,电针组在臂丛神经损伤后1月明显提升了双侧感觉-运动皮质的代谢链接,但是在损伤后3月特别是健侧肢体的感觉运动皮质功能区的代谢连接出现了下降,而在治疗结束后1月（损伤后4月）,电针治疗的后效应又表现为患肢的感觉运动皮质相关的代谢连接的增强。假电针组在大鼠代谢连接方面的改变比较有限,仅在损伤后3月时出现非特异性的健侧的背外侧丘脑脑区为中心的代谢连接的增强,其余时间都与模型组的模式相类似。结论:全臂丛根性撕脱伤后大脑感觉运动功能区出现明显功能下降,中缝核群、左侧导水管周围灰质等镇痛脑区的兴奋性下降,情绪认知相关脑区的代谢降低。假电针的中枢效应较为弥散和不典型,电针治疗能诱导感觉运动皮质重塑,促进疼痛大鼠认知功能恢复。第三部分电针治疗臂丛根性撕脱伤后疼痛的大鼠脑组织形态学研究目的:通过对疼痛相关脑区初级躯体感觉皮质和丘脑的星形胶质细胞和小胶质细胞及树突/树突棘的观察,研究电针治疗对臂丛根性撕脱伤后神经病理性疼痛大鼠大脑微观结构的影响。方法:清洁级雌性SD大鼠75只,体重180-200g,随机分为4组:正常组、模型组、假电针组和电针组,其中正常组15只,其余各组20只。模型组、假电针组和电针组均建立右侧全臂丛根性撕脱伤模型。电针组予电针刺激左侧“颈5-颈7夹脊穴”;假电针组浅刺左侧“颈5-颈7夹脊穴”旁开3mm处,不输出电流刺激;模型组和正常组无特殊干预。免疫荧光和高尔基染色的检测分为4时间点:（1）基线;（2）造模后3天;（3）造模后1月（即开始电针或假电针后3周）;（4）造模后4月（即停止电针或假电针后1月）。每组每个时间点取2只大鼠行免疫荧光检测、3只大鼠行高尔基染色（其中正常组第2个时间点沿用基线数据）。观察电针/假电针干预的即时效应和后效应。在各时间点分别处死大鼠,取脑组织进行免疫荧光检测和高尔基染色观察,通过对比评估电针治疗对大鼠臂丛根性撕脱伤后神经病理性疼痛相关效应脑区微观结构的作用。结果:（1）免疫荧光检测:（1）S1区:基线水平4组大鼠双侧S1区GFAP、IBA-1表达无显着差异;造模后3天,模型组双侧S1区GFAP、IBA-1表达较正常组显着增加,差异具有统计学意义（P<0.05）;造模后1月（即开始电针或假电针后3周）,模型组双侧S1区GFAP、IBA-1表达较正常组增加（P<0.05）,电针组双侧S1区GFAP、IBA-1表达量较假电针组显着降低（P<0.05）;造模后4月（即停止电针或假电针后1月）,模型组左侧S1区GFAP、IBA-1表达高于正常组（P<0.05）,右侧S1区IBA-1表达高于正常组（P<0.05）,电针组右侧S1区GFAP、IBA-1表达低于电针组（P<0.05）,左侧S1区IBA-1表达低于电针组（P<0.05）。（2）丘脑区:基线水平4组大鼠双侧丘脑区GFAP、IBA-1表达无显着差异;造模后3天,模型组双侧丘脑区GFAP、IBA-1表达较正常组显着增加,差异具有统计学意义（P<0.05）;造模后1月（即开始电针或假电针后3周）,模型组双侧丘脑区GFAP、IBA-1表达较正常组升高（P<0.05）,电针组双侧丘脑区GFAP、IBA-1表达量较假电针组显着降低（P<0.05）;造模后4月（即停止电针或假电针后1月）,模型组双侧丘脑区GFAP表达高于正常组（P<0.05）,电针组双侧丘脑区GFAP、IBA-1表达量较假电针组显着降低（P<0.05）。（2）高尔基染色:（1）S1区:基线水平4组大鼠双侧S1区树突交点总数、树突棘密度无显着差异;造模后3天,模型组双侧S1区树突交点总数、树突棘密度较正常组减少,差异具有统计学意义（P<0.05）;造模后1月（即开始电针或假电针后3周）,模型组双侧S1区树突交点总数较、树突棘密度正常组减少（P<0.05）,电针组双侧S1区树突交点总数、树突棘密度较假电针组增加（P<0.05）;造模后4月（即停止电针或假电针后1月）,模型组双侧S1区树突交点总数、树突棘密度较正常组减少（P<0.05）,电针组双侧S1区树突交点总数、树突棘密度表达高于假电针组（P<0.05）。（2）丘脑区:基线水平4组大鼠双侧丘脑区树突交点总数、树突棘密度无显着差异;造模后3天,模型组双侧丘脑区树突交点总数、树突棘密度较正常组减少,差异具有统计学意义（P<0.05）;造模后1月（即开始电针或假电针后3周）,模型组双侧丘脑区树突交点总数、树突棘密度较正常组减少（P<0.05）,电针组双侧丘脑区树突交点总数、树突棘密度较假电针组增加（P<0.05）;造模后4月（即停止电针或假电针后1月）,模型组双侧丘脑区树突交点总数、树突棘密度较正常组减少（P<0.05）,电针组双侧丘脑区树突交点总数、树突棘密度表达高于假电针组（P<0.05）。结论:电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后神经病理性疼痛的中枢机制,可能是抑制大鼠双侧初级躯体感觉皮质和丘脑区的星形胶质细胞、小胶质细胞激活,并促进双侧初级躯体感觉皮质和丘脑区神经元发生可塑性变化。
王帅[5]（2019）在《电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛的脑功能重塑研究》文中进行了进一步梳理背景:臂丛神经根性撕脱伤（Brachial Plexus Avulsion Injury,BPAI）在臂丛损伤类型中较为严重。患者除了出现严重的功能障碍外,常会伴有严重的神经性疼痛。在臂丛损伤患者中,神经性疼痛发生率可高达70%左右。BPAI后疼痛属慢性难治性神经病理性疼痛,临床上许多针对神经病理性疼痛的治疗方法均难以有效缓解症状,严重影响患者的生活质量。越来越多的研究表明,神经病理性疼痛与脑重塑密切相关。电针镇痛临床应用广泛,疗效肯定。但目前很少有研究评估电针治疗BPAI后神经病理性疼痛的疗效及对中枢通路的影响。本研究采用电针颈“夹脊穴”治疗全臂丛神经根性撕脱伤后神经病理性疼痛大鼠,采用动物行为学检测方法,观察电针的镇痛效应;采用功能磁共振（functional Magnetic Resonance Imaging,f MRI）技术,结合免疫组化及免疫荧光技术研究电针治疗BPAI后疼痛大鼠过程中的脑重塑变化及其影响,探究电针治疗BPAI后疼痛的作用及相关的中枢通路变化,尝试揭示电针治疗BPAI后疼痛的中枢机制,为神经病理性疼痛的康复治疗提供新的理论依据及治疗靶点。第一部分电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛大鼠的行为学研究目的:通过疼痛行为学检测,评估电针对BPAI后疼痛大鼠的治疗作用。方法:清洁级雌性Sprague-Dawley大鼠58只,设正常组8只,余50只大鼠建立右侧颈胸椎后路全臂丛神经根性撕脱伤模型。造模后,以大鼠出现自残现象为依据,将其定义为出现神经病理性疼痛。选取24只出现自残的大鼠,随机分为模型组（n﹦8）、假电针组（n﹦8）、电针组（n﹦8）。从造模后30天开始,电针组给予电针左侧颈“夹脊穴”（C5-C7棘突左侧旁开5mm）;假电针组浅刺左侧C5-C7“夹脊穴”穴位旁开3mm处,连接电针治疗仪,不输出电流刺激。模型组及正常组无干预。在造模前、造模后30天、干预1月、3月、4月（第4个月无干预）后行双侧后足机械刺激缩足反应阈值（Mechanical Withdrawal Threshold,MWT）及热刺激缩足潜伏期（Thermal Withdrawal Latency,TWL）检测。结果:（1）MWT:（1）造模后,左、右后足MWT均较造模前明显降低（P<0.05）;（2）干预1月和3月后,电针组MWT均较假电针组和模型组明显升高（P<0.05）;（3）4月后的后效应结果显示,电针组MWT仍明显高于假电针组和模型组（P<0.05）。（2）TWL:造模后左后足TWL较造模前明显降低（P<0.05）;干预后各时间点各组无差异。结论:电针可显着提高BPAI后疼痛大鼠的机械刺激缩足反应阈值,提示电针可有效缓解臂丛损伤后神经痛大鼠的神经痛,并具有明显的电针治疗后效应。第二部分电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛大鼠的脑功能重塑研究目的:采用f MRI技术,研究电针治疗臂丛损伤后神经痛大鼠过程中对脑功能重塑的影响,探索相关的中枢通路机制。方法:清洁级雌性Sprague-Dawley大鼠58只,设正常组8只,余50只大鼠建立右侧颈胸椎后路全臂丛神经根性撕脱伤模型。造模后,以大鼠出现自残现象为依据,将其定义为出现神经病理性疼痛。选取24只出现自残的大鼠,将其随机分为模型组（n﹦8）、假电针组（n﹦8）、电针组（n﹦8）。从造模后30天开始,电针组给予电针左侧颈“夹脊穴”（C5-C7棘突左侧旁开5mm）;假电针组浅刺左侧C5-C7“夹脊穴”穴位旁开3mm处,连接电针治疗仪,不输出电流刺激。正常组及模型组无干预。分别于造模前、造模后30天、干预1月、3月、4月（第4月无干预）后行大鼠大脑f MRI扫描。主要分析指标包括臂丛损伤前后的任务态f MRI（前肢电刺激）激活脑区、静息态f MRI低频振荡振幅（ALFF）,以及干预后各时间点的脑功能网络枢纽脑区分布及相关节点属性。结果:1.臂丛神经损伤后左海马前背侧区、左侧中脑、左丘脑等脑区ALFF值较造模前升高;双侧内嗅皮质ALFF值较造模前降低。2.臂丛神经损伤前后任务态激活脑区的比较,有显着差异的脑区主要在边缘/旁边缘系统和体感皮质。3.干预后各时间点的脑网络枢纽脑区及相关节点属性分析结果:（1）脑网络枢纽脑区空间分布相似,主要位于边缘系统、顶叶、中脑、颞叶内侧和皮质下脑区（苍白球、丘脑）。将节点属性高于全脑均值至少2.5倍标准差的枢纽脑区,定义为高枢纽度脑区。结果显示高枢纽度脑区占比有显着差异,表现在长期干预后,模型组显着高于正常组,而电针组显着低于模型组。干预后效应的结果显示模型组高枢纽度脑区占比显着高于正常组（P=0.048）,电针组虽低于模型组,但无统计学意义。（2）节点属性比较结果与上述结果相似,表现在海马、中脑等节点属性模型组较正常组高,而电针组干预后节点属性较模型组降低。结论:1.臂丛神经损伤后神经病理性疼痛的中枢通路改变涉及内嗅-海马通路,提示了认知功能参与臂丛损伤后神经痛的可塑性变化。2.臂丛损伤后神经痛的脑功能网络中,疼痛可以导致大脑高枢纽度脑区的占比升高,提示慢性疼痛使大脑网络处于“高连接”状态,而电针可逆转神经痛引起的高枢纽度脑区占比升高的“高连接”状态,也可抑制疼痛相关脑区的节点属性的升高,使其趋向于正常状态,提示电针可能通过抑制神经病理性疼痛的不良重塑而缓解疼痛。第三部分电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛大鼠的脑内c-fos表达变化的研究目的:基于臂丛损伤后神经痛脑可塑性变化研究中关键节点的结果,运用免疫组化和免疫荧光染色技术,研究电针治疗臂丛损伤后神经痛的脑重塑的结构基础。方法:清洁级雌性Sprague-Dawley大鼠30只,设正常组2只,余28只大鼠建立右侧颈胸椎后路全臂丛神经根性撕脱伤模型。造模后,以大鼠出现自残现象为依据,将其定义为出现神经病理性疼痛。选取10只出现自残的大鼠,将其随机分为模型组（n﹦5）、电针组（n﹦5）。电针组从造模后30天开始给予电针左侧颈“夹脊穴”（C5-C7棘突左侧旁开5mm）。模型组及正常组无干预。造模前正常组取2只,造模后30天模型组和电针组各取1只,干预1月及干预3月后模型组和电针组各取2只,进行脑内c-fos表达免疫组化和免疫荧光检测,利用组织学结果验证电针治疗臂丛损伤后神经痛的脑重塑的结构基础。结果:正常状态下,丘脑、下丘脑、杏仁核,导水管周围灰质及中脑被盖腹侧区c-fos均有表达,但较稀疏;造模后,上述脑区c-fos表达增加;电针干预后,电针组上述脑区c-fos表达均较造模后减少。结论:1.臂丛损伤后神经痛的脑功能网络中关键节点的c-fos表达增高,电针可抑制c-fos的升高,这表明了电针治疗可以在脑功能网络的关键节点协调处理伤害性刺激信息,并逐步逆转各个相关脑区的不良重塑,进而达到镇痛效应。2.枢纽脑区高信息传输密度部位c-fos表达也有相同变化,这种关联性为揭示脑网络中关键节点的结构基础提供了组织学证据。
赵瑞[6]（2018）在《睡眠剥夺和右美托咪定对脑功能影响的影像学研究》文中指出睡眠是与清醒交替出现的一种生理状态,并伴随着意识丧失,且参与到学习、记忆以及突触可塑性等高阶认知过程中。因此研究不同觉醒状态下以及不同意识水平下大脑功能的差异对理解睡眠的神经机制具有重要的意义。本文以睡眠剥夺和全麻药物右美托咪定为操控手段,基于静息态功能连接、任务态激活模式以及结构像预测行为学等多模态影像学研究了睡眠剥夺影响大脑的机制,并从系统层面上研究了右美托咪定诱导无意识状态下脑干和丘脑的功能连接模式的变化。此外,本文还评估了非专家检测睡眠过程中的纺锤波这一特征波形的有效性。具体的讲,本文的研究成果主要有以下几个方面:首先,利用局部独立成分分析（masked Independent Component Analysis,mICA）方法研究24小时睡眠剥夺对海马亚区静息态功能连接的影响。海马在学习,记忆以及认知功能中起到至关重要的作用,但是海马不是一个单一的结构,海马不同亚区的功能连接受睡眠剥夺的影响还不清楚。本文使用mICA将左右海马划分为10个亚区,比较睡眠剥夺前后海马各亚区全脑功能连接的变化。研究发现睡眠剥夺后右侧前海马与左额下回、初级躯体感觉皮层以及视觉相关脑区之间的功能连接由负变正。此外,左侧后海马与左侧罗兰多岛盖部、双侧脑岛、左侧中央后回、听觉皮层、右侧距状回、双侧舌回以及双侧梭状回之间的功能连接在睡眠剥夺后亦显着增加。这些结果表明不同海马亚区的功能连接受睡眠剥夺的影响不同。其次,本文利用停止信号任务（Stop Signal Task,SST）和任务态功能磁共振技术,研究睡眠剥夺损伤抑制控制能力的脑机制。本文首先比较了睡眠剥夺前后抑制控制任务中的行为表现和脑激活模式,发现睡眠剥夺显着降低了被试的抑制控制能力,且降低了抑制控制网络（额下回,辅助运动区,丘脑底核以及脑岛）和视觉相关皮层的激活强度;然后分析睡眠剥夺对脑区激活强度与抑制控制能力相关性的影响,发现双侧额下回、左侧丘脑底核以及左侧舌回的激活与抑制控制能力的相关性在睡眠剥夺之后发生显着变化。上述研究发现睡眠剥夺会降低人们的抑制控制能力。而损伤的抑制控制能力会严重影响人们的日常生活。睡眠剥夺后抑制控制能力的降低会造成很严重的后果,能够准确地预测睡眠剥夺对抑制控制的影响可以提前规避危险。因此,本文使用基于体素的形态学分析方法（voxel based morphometry,VBM）以及机器学习的方法评估局部脑区的灰质体积对睡眠剥夺后抑制控制能力变化量（△SSRT）的预测效果。本文首先找到与△SSRT相关的脑区,然后提取出这些脑区的灰质体积,最后使用线性回归模型以及四折交叉验证评估预测效果,发现左侧额中回、右侧额下回岛盖部、左侧额下回三角部、右侧罗兰多区岛盖部、左侧辅助运动区、左侧海马、右侧舌回、右侧中央后回以及左侧颞中回这九个脑区可以准确的预测△SSRT。接下来,本文以右美托咪定麻醉药物为操控手段,基于EEG/fMRI融合的技术手段研究右美托咪定诱导意识丧失状态下对觉醒系统脑干以及丘脑亚区功能连接的影响。在整个实验过程中被试同时接受同步EEG/fMRI扫描以及右美托咪定药物的注射。为了确定被试的意识状态水平,每隔1分钟给被试一个听觉刺激（被试名字）,并要求被试按键,若被试按键,说明被试仍处于清醒状态;若被试不按键,说明被试进入无意识状态。行为学上,发现所有被试在基线状态均对声音刺激有响应,但每个人进入无意识状态所需的时间有很大的个体差异。影像学上,本文使用mICA将脑干分割成9个亚区,并比较清醒状态和无意识状态之间脑干各亚区与全脑体素的功能连接差异,发现进入无意识状态后觉醒中心脑区（中脑导水管周围灰质和背外侧被盖区）所属的脑干亚区与默认网络、额顶网络、辅助运动区、中央后回以及颞叶皮层之间的功能连接显着降低,但脑干去甲肾上腺素中心所属的脑干亚区与默认网络、额顶网络、海马、丘脑、颞叶以及小脑的功能连接在进入无意识状态后显着增加。此外,本文对丘脑进行类似的分析,发现右侧丘脑背内侧核与运动网络、右侧丘脑枕内侧部与视觉相关脑区、左侧丘脑内侧腹侧核与右侧距状回和右侧舌回、左侧丘脑中央内侧核以及左侧丘脑背内侧核所属的丘脑亚区与左侧中扣带和左侧辅助运动区、左侧丘脑枕与全脑大多脑区之间的功能连接在无意识状态下显着降低,而右侧丘脑枕外侧部与右侧楔前叶的正向功能连接在无意识状态下显着增加。上述研究基于核磁数据研究了右美托咪定诱导无意识状态下大脑的变化。在EEG方面,前人发现右美托咪定诱导的无意识状态能产生类似于正常睡眠状态下的脑电波形——纺锤波。该波形不仅是学习和智力的生理指标,还对一些疾病具有一定的辅助诊断价值。准确地检测出该波形是很有必要的。因此,本文基于众包的方法评估非专家检测纺锤波的有效性。本文招募5个专家和168个非专家使用MATLAB界面手动标记N2和N3阶段中的纺锤波。在标记的过程中区分每个纺锤波是确定性纺锤波还是不确定性纺锤波。首先本文介绍一种根据专家和非专家自身的标记结果获取组一致性阈值的方法,对专家组一致性或非专家组一致性取该阈值得到专家组标准和非专家组标准。然后,根据匹配算法将非专家组标准与专家组标准进行比较,从而评估非专家组标准的检测效果,发现当仅考虑确定性纺锤波时,非专家组标准的检测效果最好。本文还实现了四种常用的纺锤波检测自动算法,并分别与专家组标准进行比较,发现仅考虑确定性纺锤波的非专家组标准的检测效果优于这四种自动算法。此外,还发现至少需要6个非专家标记N2阶段,9个非专家标记N3才可以保持非专家的检测效果。综上所述,不同的觉醒水平以及意识状态下大脑的功能连接模式均发生了显着的变化。睡眠剥夺不仅改变了海马亚区的功能连接模式,还降低了人们的抑制控制能力以及抑制控制网络的激活强度。抑制控制网络脑区、躯体感觉皮层以及海马脑区的灰质体积可以准确的预测睡眠剥夺前后抑制控制的变化。在另一种觉醒水平由右美托咪定诱导的意识丧失状态下,觉醒系统脑干和丘脑亚区的功能连接模式亦发生了显着变化。此外,本文提供了一个详细的以众包的方式由非专家检测纺锤波的检测过程。
贾欣[7]（2018）在《激活前扣带皮层κ-阿片受体对缓解大鼠痛情绪作用的研究》文中认为目的:慢性持续性疼痛作为一种对经济、社会产生重大影响的疾病,一直备受关注。长久以来慢性疼痛给患者带来的不仅是难以忍受的疼痛感受,更为严重的是还会产生影响人们身心健康的负性情绪。与痛感受相比,介导痛情绪的神经传导通路及其产生的中枢机制大为不同。许多临床前研究都表明大脑额叶内侧的前扣带皮层（anterior cingulate cortex,ACC）参与处理痛情绪,ACC尤其是其吻侧部（rostral ACC,rACC）接收来自于内侧丘脑以及皮层区域的痛信号输入,参与了与疼痛相关的负性情绪的形成和调节。动物行为学、电生理学等相关实验研究也表明,前扣带皮层主要参与情感功能,在痛情绪的处理中起重要作用。有实验观察到化学损毁ACC的头端,可抑制福尔马林引起的条件性位置回避反应（conditioned place avoidance,CPA）。已知ACC脑区内主要有三类阿片受体:μ-、δ-和κ-阿片受体。我们的前期研究已经证实,激活rACC脑区神经元μ-、δ-阿片受体可以下调rACC脑区NMDA受体的磷酸化水平,抑制由完全弗氏佐剂（complete Freund’s adjuvant,CFA）诱导rACC神经元放电频率的增高,反转C-CPA反应从而缓解痛情绪,但激活κ-阿片受体是否有类似的作用并不清楚,因此本课题就此进行深入探讨。本实验拟以大鼠脚掌注射CFA诱导的条件性位置回避（C-CPA）模型作为痛情绪的测量指标,并在rACC脑区内分别微量注射不同浓度κ-阿片受体激动剂Dynorphin A,采用行为学、在体多通道电生理记录技术、蛋白印记技术探讨此实验中激活rACC脑区内κ-阿片受体是否可以缓解痛情绪反应。方法:1.建立炎性疼痛模型本实验选取成年雄性SD（Sprague Dawley）大鼠,体重250-270g,左侧后脚掌皮下注射0.08ml完全弗氏佐剂（CFA）,建立炎症性疼痛模型。左侧后脚掌皮下注射0.08ml生理盐水（NS）组和足底未注射组作为对照。2.建立C-CPA模型将大鼠随机分为3组:（1）脚掌未注射组;（2）脚掌注射生理盐水（NS）组;（3）脚掌注射CFA实验组;每组6-8只。大鼠通过左侧脚掌皮下注射CFA引起慢性炎症性疼痛,并与可识别和记忆的的环境耦合,建立条件性位置回避（C-CPA）模型,大鼠在痛环境适应前后比较在痛侧停留的时间,并计算回避分数（CPA Score）,以此来观察大鼠是否产生了条件性位置回避反应。3.检测热缩足潜伏期（Paw Withdrawal Latency,PWL）在左侧脚掌注射CFA的前一天和第二天分别检测各组大鼠的PWL,观察注射CFA以及rACC注射不同浓度的Dynorphin A后大鼠热痛行为的变化。4.利用在体多通道电生理技术记录、处理、分析rACC脑区神经元的放电活动。5.通过western-blot检测κ-阿片受体和NMDA受体亚基GluN1、GluN2A、GluN2B的磷酸化水平在所有行为实验完成之后,取大鼠rACC脑区组织,通过western-blot技术检测各组大鼠rACC脑区内κ-阿片受体和NMDA受体亚基GluN1、GluN2A、GluN2B的磷酸化水平。6.实验分组根据左侧脚掌皮下注射CFA/NS,rACC脑区分别注射不同浓度的Dynorphin A/NS,将大鼠分为以下12组。12组动物（n=6-8只/组）=2（CFA、NS）×6（五个浓度的κ阿片受体激动剂、NS）结果:1.大鼠rACC脑区注射κ-阿片受体激动剂Dynorphin A可以抑制CFA引起的条件性位置回避反应（1）给大鼠左后脚掌皮下注射CFA后,大鼠对热的缩足潜伏期（PWL）明显减少,痛模型成功建立。大鼠左侧后脚掌未注射组、注射NS组、CFA组比较,注射CFA组大鼠PWL第三天与第一天的baseline值相比明显减小,有统计学差异（P<0.05）;注射NS组和未注射组的PWL第三天与第一天的baseline值相比均无差异（P>0.05）。以上表明给脚掌皮下注射CFA诱导了大鼠的炎性疼痛。（2）CFA皮下注射于大鼠的左侧后脚掌,使得大鼠产生条件性位置回避反应脚掌注射CFA组,大鼠痛环境匹配前后第三天在痛侧停留的时间明显小于第一天（P<0.05）,说明对环境产生厌恶反应。脚掌未注射组和脚掌注射NS组,大鼠痛环境匹配前后第三天在痛侧停留的时间和第一天相比都没有显着性差异（P>0.05）,两组回避分数间没有差别（P>0.05）,结果显示CFA注射于后脚掌使大鼠产生了CPA发应。（3）在rACC脑区注射κ-阿片受体激动剂Dynorphin A可以抑制CFA引起的条件性位置回避反应在左侧脚掌皮下注射NS,rACC内注射κ-阿片受体激动剂Dynorphin A或NS,即NS+κ-阿片受体激动剂组和NS+NS组,这两组大鼠在脚掌和rACC注射后分别在驻留环境（痛环境）条件化适应,在环境适应后第二天（实验第三天）大鼠在痛侧环境停留的时间与第一天相比都没有统计学差异（P>0.05）,且两组的回避分数之间也无统计学意义（P>0.05）,说明Dynorphin A本身不会影响大鼠的CPA反应。在左侧脚掌皮下注射CFA,rACC内分别注射0.5μg/μL、1μg/μL、2.5μg/μL、5μg/μL、10μg/μL的κ-阿片受体激动剂Dynorphin A或NS。各组大鼠脚掌注射CFA并与痛环境匹配后,5μg/μL和10μg/μL的Dynorphin A给药组大鼠第三天在痛侧停留的时间与第一天相比均无统计学差异（P>0.05）,而在rACC分别给予NS、0.5μg/μL、1μg/μL、2.5μg/μL Dynorphin A的大鼠第三天在痛侧停留时间均小于第一天,差异具有统计学意义（P<0.05）。回避分数:CFA+NS组与CFA+5μg/μL Dynorphin A回避分数具有统计学差异（P<0.05）;CFA+NS组与CFA+10μg/μL Dynorphin A回避分数也具有统计学差异（P<0.05）,而CFA+5μg/μL和CFA+10μg/μL Dynorphin A两组的回避分数之间无统计学差异（P>0.05）,这表明在rACC脑区分别给予5μg/μL和10μg/μL的Dynorphin A可抑制大鼠的CPA反应。大鼠左侧足底注射CFA,rACC内分别注射0.5μg/μL、1μg/μL、2.5μg/μL、5μg/μL、10μg/μL的Dynorphin A或NS,各组大鼠PWL值第三天与第一天比均减小,差异具有统计学意义（P<0.05）,说明rACC内注射Dynorphin A不影响CFA引起的热痛敏感性的增加。2.大鼠rACC脑区注射κ-阿片受体激动剂Dynorphin A可以抑制CFA引起的神经元放电频率的增加（1）CFA皮下注射于大鼠的左侧后脚掌后,rACC脑区神经元放电频率增加脚掌注射CFA组,条件匹配后第三天大鼠在痛环境和非痛环境rACC脑区神经元的放电频率相比,在痛环境的放电频率明显高于非痛环境,差异具有统计学意义（P<0.05）;脚掌注射CFA组大鼠条件匹配后第三天痛侧的rACC脑区神经元放电频率与NS组、Na?ve组相比,放电频率都明显增加（P<0.05）,表明CFA注射于大鼠后脚掌使rACC脑区神经元放电频率增加。（2）κ-阿片受体激动剂Dynorphin A本身不影响rACC脑区的放电活动左侧后脚掌皮下注射NS,rACC内注射κ-阿片受体激动剂Dynorphin A或NS,即NS+κ-阿片受体激动剂和NS+NS两组,这两组大鼠匹配后第三天痛侧的rACC脑区神经元放电频率分别与非痛侧相比,均无差异（P>0.05）,且两组的痛侧放电频率相比也无差异（P>0.05）,表明激动剂本身不影响rACC脑区的放电活动。（3）κ-阿片受体激动剂Dynorphin A可以抑制CFA引起的神经元放电频率的增加左侧脚掌皮下注射CFA,rACC内分别注射0.5μg/μL、1μg/μL、2.5μg/μL、5μg/μL、10μg/μL的Dynorphin A或NS。CFA+5μg/μL Dynorphin A和CFA+10μg/μL Dynorphin A组大鼠在痛环境匹配后第三天在痛侧与非痛侧神经元放电频率相比,均无统计学差异（P>0.05）,而CFA+NS、CFA+0.5μg/μL、1μg/μL、2.5μg/μL Dynorphin A组第三天在痛侧与非痛侧神经元放电频率相比,痛侧的放电频率明显高于非痛侧,差异具有统计学意义（P<0.05）。且CFA+5μg/μL和10μg/μL Dynorphin A组痛侧的放电频率与CFA+NS组相比,均明显降低（P<0.05）。电生理结果显示高浓度的5μg/μL和10μg/μL Dynorphin A两组抑制了CFA引起的放电频率的增加。3.大鼠rACC脑区注射κ-阿片受体激动剂Dynorphin A可以上调κ-阿片受体的表达水平,下调CFA引起的NMDA受体亚基GluN1、GluN2A、GluN2B的磷酸化水平的增加（1）CFA皮下注射于大鼠的左侧后脚掌使得rACC脑区NMDA受体亚基GluN1、GluN2A、Glu N2B的磷酸化水平增加大鼠脚掌注射CFA或NS,rACC内给予NS,以及Na?ve组,这三组相比,CFA+NS组rACC内NMDA受体亚基GluN1、GluN2A、GluN2B的磷酸化水平显着升高,有统计学意义（P<0.05）。表明CFA注射于大鼠后脚掌可使rACC内GluN1、GluN2A、GluN2B亚基的磷酸化水平增高。（2）κ-阿片受体激动剂Dynorphin A可以上调κ-阿片受体的表达水平,下调CFA引起的NMDA受体亚基GluN1、GluN2A、GluN2B的磷酸化水平的增加大鼠脚掌注射CFA,rACC内注射不同浓度的κ-阿片受体激动剂Dynorphin A/NS,CFA+5μg/μL Dynorphin A组和CFA+10μg/μL Dynorphin A组与CFA+NS组相比,rACC脑区内κ-阿片受体表达水平显着增高,具有统计学意义（P<0.05）,NMDA受体亚基GluN1、GluN2A、GluN2B的磷酸化水平降低,也具有统计学意义（P<0.05）,但这两组之间无统计学差异（P>0.05）。其他浓度组与CFA+NS组相比κ-阿片受体表达水平和NMDA受体亚基GluN1、GluN2A、GluN2B的磷酸化水平均无差异（P>0.05）。说明高浓度的Dynorphin A可以上调κ-阿片受体的表达水平,同时下调CFA诱导的rACC内NMDA受体亚基GluN1、GluN2A、GluN2B的磷酸化水平的增加。结论:大鼠注射CFA后上调rACC脑区NMDA受体GluN1、GluN2A、Glu N2B亚基磷酸化水平,增加神经元的放电频率,从而引起大鼠的CPA反应,即产生了痛情绪反应,而在rACC脑区注射一定浓度的DynorphinA后,激活了κ-阿片受体,下调GluN1、GluN2A、GluN2B亚基磷酸化水平,抑制CFA引起的rACC脑区神经元放电频率的增加,从而缓解了这种痛情绪反应。
韩笑[8]（2017）在《中脑边缘皮质多巴胺系统对奖赏效应的精确调控与外源性大麻正性强化作用及其机制研究》文中进行了进一步梳理奖赏效应是机体趋利避害、保证个体生存和种族延续的重要机制之一。脑内的奖赏通路由中脑边缘皮质多巴胺系统构成。该通路始于中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺（DA）能神经元,其神经纤维上行,经内侧前脑束投射至伏隔核（NAc）、海马（Hippo）、内侧前额叶皮层（mPFC）、杏仁核（Amg）等脑区,是目前公认的调节奖赏效应的公共通路。研究发现各类成瘾性物质均能直接或间接的激活上述奖赏中枢,诱导DA浓度升高,产生奖赏效应;在此基础上,进一步产生与药物奖赏作用相关的关联性学习记忆,进而诱导强迫性用药行为的出现,最终导致成瘾的形成。然而,成瘾性物质进入机体后,除会作用于奖赏中枢产生上述奖赏效应和成瘾外,还会同时作用于其他脑区,引起多种复杂神经递质的变化和复杂神经调控网络功能的改变。中脑边缘皮质DA系统在药物成瘾过程中扮演怎样的角色,对药物成瘾的产生有怎样直接的贡献尚没有足够的直接实验证据。采用传统的药理学、脑区损毁及电生理等实验技术,无法在空间和时间上特异精确解析特定神经元及单投射通路的作用。新兴的光遗传学技术能够克服这一瓶颈,可在动物清醒自由活动的状态下,研究瞬时激活或者抑制单神经元、单投射对于行为的调控作用。采用该技术,能够精确分析中脑边缘皮质DA系统在奖赏中所发挥的作用。这方面的精确解析不但对认识成瘾的神经生物学机制具有重要意义,还会为评价和研究药物成瘾性及药物对成瘾的影响与DA系统的关系建立更为灵敏的实验动物模型提供新的策略,为大麻等弱精神活性物质的奖赏效应评价和机制研究提供有效技术手段。目前,大麻是在全球范围内滥用最为严重的精神活性物质。造成这一现状的根本原因是吸食大麻能给吸食者带来欣快感、幸福感和放松感等正性强化效应。大麻产生上述精神效应的主要成分是四氢大麻酚（Tetrahydrocannabinol,THC）。THC进入中枢神经系统后主要作用于大麻素受体1（Cannabinoid Receptor Type 1,CB1R）。CB1R是与Gi偶联的G蛋白偶联受体（GPCR）。传统观点认为CB1R主要表达在γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性神经元上。THC作为CB1R的激动剂,当其与CB1R结合后,即可激活该受体,从而抑制了GABA能神经元的活性,解除GABA能神经元对DA能神经元的抑制,增强了后者的兴奋性,最终产生欣快效应。虽然,大麻是当今世界上滥用最为广泛的精神活性物质,但在动物实验中大麻致成瘾潜能尚无定论。在评价成瘾的金标准模型——自身给药实验中,仅一家实验室,仅在非人灵长类动物（松鼠猴）成功建立了THC自身给药行为模型。在啮齿类动物条件性位置偏爱模型（Conditioned Place Preference,CPP）和颅内电刺激模型（（Intracranial self-stimulation,ICSS）上评价THC的成瘾潜能时,其研究结果相互矛盾。那么,究竟是何原因导致理论和实践如此大的不同呢?首先,大麻的致成瘾潜能较其他经典毒品（可卡因和海洛因）及合成毒品（甲基苯丙胺）相对较低;其次,对于大麻作用的主要靶点CB1R的研究而言,以往主要采用放射自显影,原位杂交或电生理的技术手段来确定其在脑内的表达分布,而以上技术手段由于操作繁杂,结果较大程度受限于信噪比的影响,无法精确实现不同细胞类型共定位,导致对于结果的解释存在一定的局限性和不完整性。例如,多数研究结果集中于报道CB1R表达水平较高的脑区,如海马,皮层等的GABA能神经元上,对于在奖赏作用中扮演重要作用的VTA脑区的CB1R表达情况鲜有涉及,而且对于其在与成瘾行为密切相关的其他神经元（DA能神经元）的表达也尚无明确结论。此外,THC作用于中枢神经系统后,可能诱发多种神经递质释放量的改变,目前的动物模型无法在时间和空间中精确分析该物质对单一的DA奖赏系统的影响作用。以上问题,导致了对大麻的正性强化作用及其神经生物学机制认识的局限性。阐明这些问题不但对人类准确认识大麻的成瘾潜能具有重要意义,还有利于我们对成瘾机制的全面认识。在欧美国家出现大麻合法化倾向的今天显得尤为重要。基于以上问题,本文采用光遗传技术对中脑边缘皮质DA系统对奖赏效应的精确调节作用进行研究,成功建立了自给光模型;以此为基础,研究了大麻对奖赏系统的作用及可能的神经生物学机制。本研究的主要发现如下。一、中脑边缘皮质多巴胺系统直接参与奖赏效应的调控（一）特异性激活腹侧被盖区的多巴胺能神经元能够建立自给光行为为了特异性的研究DA神经元的正性强化作用,本文采用了DAT-Cre转基因小鼠,将带有兴奋性光敏蛋白（ChR2）的腺相关病毒（AAV-DIO-Ch R2-mCherry）微注射在VTA脑区,使得光敏蛋白特异性的表达在DA能神经元上,获得了DAT-CreChR2模型小鼠。在此动物模型上,波长为473nm的蓝色激光能特异性激活VTA脑区表达的腺相关病毒从而激活DA神经元。1.病毒表达特异性与功能性确证在本实验中,对进行立体定位注射病毒后的小鼠脑组织进行连续切片和免疫荧光染色,可观察到表达红色荧光的病毒神经元与DA神经元高度重合,提示该病毒在VTA脑区DA能神经元上能高特异性表达,能够满足实验要求。对于已表达病毒的脑片进行全细胞膜片钳记录,实验结果发现在用不同频率473nm的蓝色激光刺激下,神经元可发放与刺激频率相应的动作电位,证明此实验系统已被成功建立。2.自给光刺激模型建立2.1.刺激参数的选择在本实验中,采用固定刺激时程（15 ms/pulse）和波长（473 nm）,不同刺激频率（1、5、10、20、25及50 Hz,）诱导DAT-CreChR2小鼠建立自给光刺激模型（oICSS）及相应的频率效应曲线。结果表明,在上述刺激频率下DAT-CreChR2小鼠的有效鼻触次数随刺激频率增加而增加（n=9）,呈现明显的频率依赖性;20Hz以下的单个光脉冲刺激都能诱导稳定的动作电位发放（n=8）。此结果提示在特异性激活VTA的DA神经元后可使DAT-CreChR2小鼠产生相应的正性强化行为。根据上述实验结果,本文选择20 Hz为实验刺激频率,供后续实验研究使用。2.2.颅内自给光训练采用上述确定的刺激参数对VTA的DA能神经元进行刺激。对完成立体定位术后小鼠的VTA进行固定频率（20 Hz）,每天60 min的自给光训练。结果发现,随训练次数的增加DAT-CreChR2小鼠有效鼻触次数（与光刺激偶联鼻触）迅速增加。与无效鼻触次数相比,从训练的第2天开始,有效鼻触次数显着升高（P<0.01,n=9）,表现出正性强化效应。而对照组DAT-CremCherry无此反应出现（P>0.05,n=5）。以上结果提示利用光遗传学技术能高效且特异性强的操控DA神经元活动,具有时间和空间特异性;单纯激活VTA的DA神经元即可产生稳定的奖赏效应。同时建立的仅依赖DA系统的o ICSS行为,可以用于评价药物对DA奖赏系统的影响。已知中脑边缘皮质DA系统是由始于VTA的DA神经纤维上行经内侧前脑束投射至NAc、Hippo、mPFC、Amg等脑区所构成,那么激活DA系统所产生的奖赏效应,具体是由哪个或哪几个投射通路所完成的呢?我们利用特异性刺激DA神经元投射末梢的方法对此进行研究。（二）腹侧被盖区的多巴胺神经元不同投射通路在奖赏效应中的作用1.免疫荧光和逆向追踪实验我们首先在VTA单侧注射AAV-DIO-ChR2-mCherry病毒,然后对脑组织进行切片观察,发现在伏隔核核区（NAc core）、伏隔核外壳（NAc shell）、下边缘皮质（IL）和前边缘皮层（PL）均有红色荧光的神经纤维存在。接下来将逆向追踪染料Retrobeads分别定位注射于上述脑区,对VTA进行染色观察,发现VTA均有被标记的红色荧光表达,且与DA神经元的特异性染色标志物酪氨酸羟化酶（TH）重合,结果确证了从VTA发出的DA神经元投射到了上述脑区。2.腹侧被盖区的多巴胺能神经元投射通路在奖赏中作用将刺激光纤分别植入NAc core、NAc shell、IL和PL,进行光刺激,结果发现:1）与光刺激VTA相比,虽然在训练开始的前6天实验动物的有效鼻触增加速度均较慢,但与无效鼻触相比,NAc core组动物从训练第7天开始有效鼻触出现显着增加（P<0.05,n=9）;NAc shell组动物则从训练第12天开始与无效鼻触相比出现显着差异（P<0.05,n=7）;NAc core、NAc shell刺激的后3天有效鼻触次数分别为179±36.2次（n=9）和159±42.2次（n=7）,均显着高于无效鼻触,但均显着少于刺激VTA时的有效鼻触723±112次（n=9）;2)刺激IL的DA能神经元末梢后,从第10天开始,有效鼻触显着高于无效鼻触（P<0.05,n=7）,后三天平均有效鼻触次数为140±29.4次,显着高于无效鼻触28±10.3次（n=7）;刺激PL的DA能神经元末梢后,不能使实验动物出现显着自给光行为,最后三天有效鼻触次数为46±16.0,无效鼻触为35±12.4（n=7）,无显着差异（P>0.05,n=5）。以上结果提示,从VTA发出的DA神经纤维在NAc core、NAc shell、IL的投射均参与到了奖赏过程,单独刺激上述通路即可引起奖赏行为,尽管效应较刺激VTA弱;在PL部位的投射与奖赏启动无直接关联。以往通过在体电生理记录以及测定DA浓度的方式认为NAc core只参与到了奖赏预期,只有shell才参与到奖赏正性刺激中,但我们的研究结果有力的证明刺激core和shell的DA能神经纤维均可直接产生奖赏作用。另外,以往认为mPFC的亚区主要参与决策与动机的调控,从我们的结果可看到IL也参与到了奖赏效应中。由此,我们将奖赏系统中的各条通路剥离开进行了研究,并初步阐明了它们在奖赏效应中的作用,对奖赏异常相关疾病提供了更为精确的靶区。二、大麻正性强化作用及可能机制研究。以上研究结果提示,中脑边缘皮质DA系统直接参与奖赏行为的调控。那么外源性大麻素的主要成分四氢大麻酚（THC）是否会影响该系统产生相应的药理学效应呢?THC是否具有奖赏作用呢?本研究分别从行为学和神经生物学两方面进行了相关研究。（一）大麻受体1在腹侧被盖区的神经元分布因为大麻受体1（CB1R）是THC在脑内发挥作用的主要靶点,因此了解CB1R的表达分布,特别是其神经元特异性分布的情况,则成为研究THC中枢作用的前提。通过免疫荧光技术和RNAscope技术,对CB1R在VTA的神经元特异性分布进行探究,结果发现:1)用免疫荧光技术可以在VTA的神经纤维水平上检测到CB1R蛋白存在,但未能实现其与神经元类型之间的准确共定位;2)用RNAscope实验技术则发现在VTA,CB1R的mRNA特异性地表达在DA能神经元、谷氨酸（Glu）能神经元及GABA能神经元的胞体上,提示CB1R可能在VTA的GABA能、Glu能和DA能神经元上均有表达。在特异性表达各类神经元的检测中,其表达比例分别为GABA:99.8±0.2%、Glu:99.4±0.4%,DA:26.8±4.3%。上述实验结果首次验证了在VTA脑区的GABA神经元和Glu神经元上有CB1R表达,并且首次发现在VTA的DA神经元上存在CB1R的mRNA表达。那么,DA能神经元上表达的CB1R是如何影响DA能神经元功能而实现THC作用的呢?于是,我们进一步采用已建立的仅激活DA奖赏系统的o ICSS模型进行行为学和机制的深入研究。（二）多巴胺能神经元参与外源性大麻正性强化作用及其可能神经生物学机制研究1.多巴胺能神经元参与外源性大麻正性强化作用——行为学实验在本实验中,应用DA能神经元CB1R条件性敲除小鼠DA-CB1-/-和非敲除小鼠DA-CB1+/+对THC激活DA能神经元上CB1R的作用开展了研究。由于THC无法在实验动物上建立自给药模型,所以我们利用本文第一部分创建的oICSS模型研究THC与DA系统的关系。结果发现:1)非敲除组与敲除组小鼠均腹腔分别给予可卡因（2 mg/kg、10 mg/kg）后,o ICSS反应曲线呈剂量依赖性向左上方移动,曲线下面积（AUC）较给可卡因前均显着增大（n=6,P<0.01）。提示可卡因诱导DA释放增多后增强了光刺激的奖赏效应;提示oICSS频率效应曲线和经典的电刺激-ICSS曲线一样可用于评价药物的奖赏相应以及致依赖潜能;2)非敲除组与敲除组小鼠均腹腔分别给予THC（1 mg/kg）后oICSS曲线均显着左移（非敲除组:n=8,P<0.01;敲除组:n=7,P<0.01）;在腹腔给THC 3 mg/kg后非敲除组小鼠oICSS曲线右移,AUC显着降低（n=8,P<0.01）,而敲除组小鼠无显着变化（n=7,P>0.05）;腹腔给予选择性CB1R激动剂ACEA 3 mg/kg（n=8）后获得了同上实验结果。提示（1）低剂量THC对自给光行为可产生兴奋性作用（正性强化作用）。THC的此效应的神经生物学机制不是通过直接作用于DA能神经元发挥的,可能与其下调抑制性GABA能神经元功能相关;（2）当剂量升高到3 mg/kg时,THC对自给光行为可产生抑制性作用,其机制可能是通过激活DA能神经元上CB1R下调DA能神经元功能实现的;3)非敲除组与敲除组小鼠均腹腔分别给予大麻素受体2（CB2R）特异性激动剂JWH-133（10 mg/kg）后对o ICSS曲线均无显着影响（n=4,P>0.05）。提示本实验模型中THC所发挥的作用与激活CB2R无关;4)腹腔给药THC 1、3、10 mg/kg后,3 mg/kg THC仅能使非敲除组小鼠自发活动显着降低（n=8,P<0.01）,对敲除组小鼠自发活动无显着影响;10 mg/kg THC能使敲除和非敲除两组小鼠自发活动均显着降低（n=8,P<0.01）。提示3 mg/kg的THC对自发活动的降低作用可能是通过CB1R发挥的,高剂量10 mg/kg的THC对自发活动影响可能是大剂量THC对中枢神经系统的非特异抑制作用引起的;5)在检测活动能力的转棒实验中,腹腔给THC 3 mg/kg后,敲除和非敲除两组小鼠活动能力均未受影响（n=5,P>0.05）。提示3 mg/kgTHC减少实验动物自发活动可能是由于其降低基础DA水平,引起厌恶性效应,实验动物主观不愿意活动造成的。这些实验结果提示THC在低剂量（1 mg/kg,i.p.）下对实验动物有奖赏效应,该效应可能不是通过THC直接作用在DA能神经元上产生的,而是通过优势激活GABA能神经元上的CB1R,下调GABA能神经元功能,解除了后者对DA能神经元的抑制,间接上调DA能神经元功能引起的。中剂量（3 mg/kg）THC则呈现出致厌恶（抑制）效应,其机制很可能通过激活DA能神经元上的CB1R,抑制DA能神经元的兴奋性,而降低了DA神经递质的释放引起的。本实验通过对特异性敲除小鼠的研究,首次发现DA神经元上的CB1R直接参与了THC厌恶作用的调节。2.可能神经生物学机制研究——神经化学实验那么以上的推论确实存在与之对应的神经机制吗?在第一部分的研究中,我们已证实DA直接介导了奖赏效应,而NAc则是其发挥奖赏效应的主要靶脑区。为了进一步证明以上推论,我们采用清醒动物微透析技术进行研究,在相同的干预条件下,观察NAc内的DA浓度变化。结果发现:1)非敲除组小鼠DA-CB1+/+腹腔给药THC 1 mg/kg后,NAc的DA含量无显着变化（n=7,P>0.05）;腹腔注射给予THC 3 mg/kg后,NAc脑区的DA浓度显着降低。（n=6,P<0.01）;2)条件性敲除小鼠DA-CB1-/-腹腔给药THC 1 mg/kg后,NAc脑区的DA浓度显着升高（n=8,P<0.01）;腹腔注射给予THC 3 mg/kg后,NAc脑区DA浓度依旧显着升高（n=7,P<0.01）,但升高幅度较1 mg/kg低,两者无显着差别;以上结果进一步提示,THC对机体的作用可能根据给药剂量的变化而呈现双相性的表现,即低剂量产生奖赏效应,而当剂量升高到一定程度后产生厌恶效应,这种效应是以NAc内DA浓度变化为基础的。又由于DA的变化在非敲除组与敲除组上呈现明显不同,此结果呼应了我们行为学研究的结论,更进一步说明了THC作用的剂量依赖性和DA神经元上CB1R对于厌恶作用的重要调节。在以上研究中,我们首次证明了VTA脑区DA能神经元上存在CB1R,通过自身给光模型,发现小剂量THC发挥正性强化作用,剂量升高到一定程度则引起厌恶作用,为研究THC的中枢作用开辟了全新的研究领域。（三）谷氨酸神经元参与四氢大麻酚作用及可能的神经生物学机制研究在VTA脑区除存在DA能神经元外,还有Glu能神经元。前期的研究发现CB1R在Glu能神经元也有表达,而该神经元作为主要的兴奋性神经元,THC又会如何影响该类神经元,发挥了怎样的作用呢。本实验利用oICSS模型和Glu能神经元上特异性敲除CB1R的小鼠Vglut2-CB1-/-来研究THC作用与Glu能神经元之间的关系。结果发现:1)用如前所述光遗传学技术和研究方法特异性兴奋VTA的Glu能神经元也可使小鼠产生oICSS行为,但是整体踏板次数低于DA兴奋时的踏板次数,且给予D1R与D2R阻断剂后踏板次数均显着降低（n=4,P<0.01）,提示激活Glu能神经元后兴奋了DA能神经元产生奖赏效应;2)非敲除组（Vglut2-CB1+/+）与敲除组（Vglut2-CB1-/-）小鼠均腹腔分别给予可卡因（2 mg/kg、10 mg/kg）后,oICSS反应曲线剂量依赖性地向左上方移动,在10 mg/kg剂量下曲线下面积均显着增加（n=6,P<0.01）,曲线阈值与M50均显着降低（n=6,P<0.05）,提示可卡因诱导DA增多后能够增强奖赏效应;2)非敲除组与敲除组小鼠腹腔给予THC1 mg/kg后o ICSS曲线均出现左移趋势,但无显着性差异（n=6,P>0.05）;在腹腔给予THC 3 mg/kg后非敲除组小鼠oICSS曲线显着右移,曲线下面积显着减小（n=6,P<0.01）,曲线阈值与M50值显着升高（n=6,P<0.001）;而敲除组小鼠则无上述变化（n=6,P>0.05）。提示两组小鼠对低剂量的THC反应一致,但中剂量对非敲除组产生了抑制效应。此抑制效应的产生机制可能与大剂量THC激活了Glu神经元上的CB1R、下调Glu能神经元功能、最终引起DA能神经元功能下调相关;3)腹腔给药THC 1、3、10 mg/kg后,在3 mg/kg与10 mg/kg剂量下仅非敲除组小鼠自发活动显着减少（n=8,P<0.01）,而对敲除组小鼠无影响（n=8,P>0.05）。提示Glu神经元上的CB1R参与调节了自发活动;4)腹腔给予THC 3mg/kg后,伴随光刺激时,依旧可以升高已降低的自发活动（n=7,P<0.05）提示该剂量的THC并没有改变小鼠对于光刺激反应性。上述实验结果提示Glu能经元的兴奋通过上调DA神经元功能、增加DA的释放介导奖赏效应。外源性大麻（THC）通过激活Glu能神经元上的CB1R、下调DA能神经元功能,间接调节了中剂量THC产生的厌恶作用。综上所述,本课题证明中脑边缘皮质DA系统在奖赏中发挥了重要作用;首次发现了由VTA发源的DA能神经纤维投射在NAc core、NAc shell、IL和PL等脑区在奖赏行为正性强化作用中分别扮演的角色;成功建立了oICSS模型。首次发现DA能经元上存在CB1R表达。在这一发现基础上,利用此模型研究发现外源性大麻通过激活位于DA能和Glu能神经元上的CB1R,改变这些神经元功能,实现其自身的低剂量奖赏效应和中高剂量的厌恶效应。本课题的研究为阐明DA系统在奖赏中的作用提供了理论依据,为外源性大麻作用的神经生物学机制提供了新线索。
买尔哈巴（MARHABA）[9]（2017）在《糖尿病-PD鼠海马纹状体区差异蛋白组学研究》文中提出研究目的:分析PD大鼠和糖尿病-PD大鼠两组海马纹状体的主要差异蛋白,从蛋白组学角度寻找高血糖对PD影响的新的发病机制。研究方法:1)将SD大鼠随机分为正常对照组（n=5）,假手术组（n=10）,糖尿病组（n=20）,PD组（n=20）和糖尿病-PD组（n=35）。采用高脂高糖饮食联合一次性腹腔注射链脲佐菌素的方法制备高血糖大鼠模型,再此基础上采用6-OHDA单侧毁损法建立实验性糖尿病-PD大鼠模型。造模时间10周。对各组大鼠行行为学评价（自发行为不对称性,姿势不对称性、僵直实验,旋转实验）,并采用免疫组化技术（IHC）对各组大鼠海马纹状体区酪氨酸羟化酶进行测定;2)利用iTRAQ技术结合二维液相色谱-串联质谱（two-dimensional liquid chromatography-tandem mass spectrometry,2D LC-MS/MS）的定量蛋白质组学方法,分析PD大鼠和糖尿病-PD大鼠两组海马纹状体的主要差异蛋白;通过蛋白信息学的方法,对筛选的差异蛋白行Gene ontology（GO）分析,GOG注释及Pathway注释来获取差异表达蛋白的生物学特性和传导代谢通路信息;3)筛选上述差异蛋白中3-5个显着差异蛋白,通过Western Blot的方法,对其在每组海马纹状体区的差异进行验证。研究结果:1)成功建立糖尿病-PD大鼠模型,从行为学方面评价大鼠模型,提示PD组及糖尿病-PD组在自发行为不对称性,姿势不对称性及僵直实验,旋转实验中各项实验指标与正常对照组,假手术组,糖尿病组比较,均有显着差异（P<0.01）;糖尿病-PD组在自发行为运动评分,僵直实验的指标均与PD组相比有显着差异;随时间延长,PD组及糖尿病-PD组自发行为不对称评分逐渐增大,姿势不对称性逐渐加重。高血糖对PD大鼠旋转能力未见明显影响。从病理学方面评价大鼠模型,提示造模后4周时PD组及糖尿病-PD组大鼠脑损毁侧酪氨酸羟化酶反应阳性神经元胞体较大,突起明显,数量较正常组,假手术组及糖尿病组明显减少,差异有显着性意义。组内比较,糖尿病-PD组大鼠毁损侧酪氨酸羟化酶反应阳性细胞减少,但与PD组相比,之间差异无统计学意义;糖尿病-PD鼠造模成功率为51.4%;2)采用iTRAQ技术结合2D LC-MS/MS的方法,共鉴定蛋白4988个,PD组与糖尿病-PD组共筛选差异蛋白463个,其中上调蛋白质281个、下调的蛋白质有182个。生物信息学分析显示,本组筛选的显着差异蛋白的亚细胞定位主要集中于:细胞器、细胞质,细胞膜及细胞内部分;主要分子功能包括:转运功能,酶结合活性及受体结合活性;而主要参与的生物学过程包括:单一机体细胞过程,多细胞机体过程,单一多细胞机体生物过程,细胞原件的组成和生物过程,细胞原件的组成过程,信号传导,单一细胞生物信号过程等。主要涉及的代谢、传导途径为多巴胺神经突触,补体凝血代谢过程,缝隙链接,PPAR信号通路,MAPK信号传导通路,Wnt通路,血管平滑肌收缩途径,谷氨酸能神经突触,帕金森病代谢通路等;3)通过蛋白质功能相互作用网状图,我们选择了海马纹状体区中具有显着差异表达的5个目标蛋白质:Alpha B Crystallin,beta Crystallin A3,Haptoglobin,FGG,Complexin-1来进行验证。运用Western blot方法,观察其在每组大鼠海马纹状体区的差异,发现这5种蛋白质蛋白表达水平与质谱结果一致。结论:1)高血糖可加重PD大鼠的运动不协调能力,随时间延长,高血糖对PD大鼠行为学影响会逐渐加重,高血糖对PD大鼠旋转能力未见明显影响;2)iTRAQ结合2DLC-MS/MS技术,有效筛选糖尿病-PD鼠海马纹状体区的差异蛋白463个,其中上调蛋白质281个、下调的蛋白质有182个。对其进行GO分析,Pathway分析等生物学信息分析。这些筛查所得的差异蛋白可能为我们今后在高血糖与PD相关性研究领域的科研研究提供不同的视角及新的启示;3)我们筛选了质谱分析后有显着差异的5个差异蛋白,通过Western Blot方式验证筛选的差异蛋白,验证结果与质谱分析结果一致;4)我们初步描绘了高血糖对PD影响的SD大鼠海马纹状体区的差异表达蛋白质谱,并经过验证筛选出了一组具有较好研究价值的蛋白标志物（Alpha B Crystallin,beta Crystallin A3,Haptoglobin,FGG,Complexin-1）,对高血糖与PD的相关机制研究提供了可能的线索。
李晓丹[10]（2016）在《α*-芋螺毒素GeXIVA和TxIB的药效学研究》文中指出芋螺通过分泌毒液来捕食猎物和防御对手,毒液成分复杂,结构多样,包含100,000多种具有药理学活性的化合物,即芋螺毒素或芋螺毒素肽。其中作用于烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）的α*-芋螺毒素是最早被发现的亚家族。nAChRs是配体门控阳离子通道,调节中枢和外周神经系统中神经元间的突触传递,从昆虫类、鱼类直到人类均有分布。nAChRs是筛选诊断和治疗一大类疾病的关键靶标,其中α9α10 nAChRs已被确定为镇痛和癌症化疗的重要靶点,α6*nAChRs与药物成瘾和帕金森综合症有着密切的联系。α*-芋螺毒素可以作为分子探针阐释各亚型的结构功能关系,深入研究受体与配体相互作用的机理,将来有望开发为治疗与nAChRs相关疑难杂症的药物或药物先导化合物。本研究的目的是针对本实验室筛选出的选择性拮抗α9α10 nAChRs的新颖αO-芋螺毒素GeXIVA的镇痛活性和选择性拮抗α6/α3β2β3 nAChRs的α-芋螺毒素TxIB的抗吗啡依赖性进行研究。采用物理性刺激疼痛（热板试验和甩尾试验）、化学性刺激疼痛（醋酸扭体）和神经病理性疼痛（坐骨神经慢性挤压性疼痛和坐骨神经分支选择性损伤）等模型对GeXIVA异构体及类似物进行了系统地镇痛药效学分析。结果显示,GeXIVA异构体和类似物在神经病理性疼痛模型上显示良好的剂量依赖性镇痛效果,并且在坐骨神经挤压性神经损伤模型上连续肌肉注射7天或14天GeXIVA异构体不产生依赖性。值得关注的是,GeXIVA[1,2]在连续给药停药后一周仍保持镇痛活性。同时在正常大鼠上评价其对运动协调能力的影响,结果显示GeXIVA异构体及类似物对周围肌肉的运动耐受力无影响。采用条件性位置偏爱（CPP）模型对TxIB的抗吗啡成瘾活性进行研究,结果显示TxIB可拮抗吗啡诱导小鼠CPP的表达,具有抗吗啡依赖作用。αO-芋螺毒素GeXIVA的镇痛作用强大且无耐受性,为下一步原创新型镇痛药物的研发奠定了坚实的基础。α-芋螺毒素TxIB有望成为一种潜在的抗成瘾药物。
二、中脑腹侧被盖区诱发放电的引导及其作为痛反应指标的分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、中脑腹侧被盖区诱发放电的引导及其作为痛反应指标的分析（论文提纲范文）
（1）脑深部电刺激前岛叶在药物成瘾中的治疗作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 符号说明 |
| 第一部分:持续高频脑深部电刺激双侧前岛叶对大鼠吗啡条件性位置偏爱戒断后复发和消退的影响 |
| 前言 |
| 药物成瘾概述及现状 |
| 药物成瘾的危害 |
| 药物成瘾的阶段 |
| 药物成瘾的相关理论及神经回路 |
| 岛叶与药物成瘾 |
| 药物成瘾的治疗 |
| 脑深部电刺激与药物成瘾 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物和试剂 |
| 1.3 主要药物和试剂配制 |
| 1.4 实验仪器及设备 |
| 1.5 条件性位置偏爱(Conditioned place preference,CPP)装置 |
| 1.6 Smart3.0视频跟踪系统 |
| 1.7 Smart3.0 CPP操作程序 |
| 1.8 条件性位置偏爱方案 |
| 1.9 实验分组及设计 |
| 1.10 脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)装置和刺激方案 |
| 1.11 脑深部电刺激装置植入手术 |
| 1.12 旷场实验 |
| 1.13 新物体识别实验 |
| 1.14 电极位置的组织学验证 |
| 1.15 实时定量PCR(Real Time Quantitative PCR,RT-qPCR) |
| 1.16 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 DBS电极位置验证 |
| 2.2 前岛叶持续高频DBS抑制了戒断阶段吗啡条件性位置偏爱(CPP)的复发 |
| 2.3 持续的HF-DBS加速了吗啡诱-CPP的消退并防止了点燃诱导的复发 |
| 2.4 前岛叶持续高频DBS不影响运动活动、焦虑样行为和新物体识别 |
| 3 讨论 |
| 第二部分:脑深部电刺激吗啡成瘾大鼠前岛叶的蛋白质组学分析及差异差蛋白在药物成瘾中的作用 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 主要药物配制 |
| 1.4 仪器设备 |
| 1.5 动物分组 |
| 1.6 脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)装置和手术植入 |
| 1.7 建立吗啡CPP模型 |
| 1.8 iTRAQ蛋白质组分析 |
| 1.9 用PRM对iTRAQ数据对选定的蛋白质进行验证 |
| 1.10 组织学和数据分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 组织学验证电极位置 |
| 2.2 吗啡引起条件性位置偏爱形成且慢性持续高频DBS阻止了吗啡-偏爱的复发 |
| 2.3 基于iTRAQ鉴定的蛋白质 |
| 2.4 生物信息学分析 |
| 2.5 在AI中与HF-DBS干预吗啡成瘾有关的关键蛋白的发现 |
| 2.6 DEPs蛋白-蛋白相互作用分析 |
| 2.7 PRM验证差异蛋白DEPs |
| 3 讨论 |
| 3.1 Eif4e2与药物成瘾 |
| 3.2 Gnal与药物成瘾 |
| 3.3 GLT-1与药物成瘾 |
| 3.4 Taco1与吗啡成瘾 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 岛叶:治疗药物成瘾的神经调控靶区 |
| 1 药物成瘾定义、危害、治疗及机制 |
| 1.1 药物成瘾定义 |
| 1.2 药物成瘾危害 |
| 1.3 药物成瘾治疗 |
| 1.4 药物成瘾的神经生物机制 |
| 2 岛叶解剖 |
| 2.1 岛叶结构连接成瘾脑区 |
| 3 内感受在成瘾中的作用,岛叶与内感受 |
| 3.1 岛叶与药物成瘾的相关研究 |
| 4 岛叶是治疗药物成瘾的神经调控靶区 |
| 4.1 TMS与药物成瘾,TMS岛叶治疗药物成瘾 |
| 4.2 t DCS与药物成瘾,t DCS岛叶治疗药物成瘾 |
| 4.3 DBS与药物成瘾,DBS岛叶治疗药物成瘾 |
| 5 结论 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 个人简介 |
| 开题、中期及学位论文答辩委员组成 |
（2）主要嗅上皮AC3对小鼠焦虑、抑郁及学习记忆的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 主要嗅上皮(main olfactory epithelium,MOE)在嗅觉传导中的作用 |
| 1.1.1 嗅觉系统 |
| 1.1.2 MOE与嗅觉传导 |
| 1.1.3 AC3 在嗅觉中的作用 |
| 1.2 HIP的功能 |
| 1.2.1 HIP参与学习记忆的形成 |
| 1.2.2 HIP参与抑郁的发病机制 |
| 1.2.3 HIP参与焦虑的发病机制 |
| 1.3 HIP中 AC3的功能 |
| 1.4 MOE与 HIP的联系 |
| 1.4.1 MOE与 HIP的解剖学联系 |
| 1.4.2 嗅觉与HIP的功能联系 |
| 1.5 多巴胺能神经系统的功能及机制 |
| 1.5.1 多巴胺能神经系统的功能 |
| 1.5.2 多巴胺的合成与代谢 |
| 1.5.3 多巴胺的作用机制 |
| 1.6 CRISPR/ Cas9 技术 |
| 1.6.1 细菌中CRISPR的位点结构 |
| 1.6.2 细菌CRISPR工作原理 |
| 1.6.3 CRISPR/ Cas9 技术应用 |
| 1.7 本研究思路与方法,主要研究内容 |
| 1.8 本研究目的与意义 |
| 第二章 AC3基因敲除对小鼠抑郁、焦虑的影响 |
| 2.1 实验动物 |
| 2.2 试剂与配方 |
| 2.2.1 试剂 |
| 2.2.2 配置方法 |
| 2.3 实验仪器 |
| 2.4 实验方法 |
| 2.4.1 小鼠DNA提取与基因型鉴定 |
| 2.4.2小鼠抑郁样行为学实验 |
| 2.4.3小鼠焦虑样行为学实验 |
| 2.4.4 小鼠HIP神经递质及代谢产物检测 |
| 2.4.5 实时荧光定量PCR检测小鼠HIP内 Drds,TH,and GluN2B mRNA的表达 |
| 2.4.6 western blotting检测小鼠HIP的 Drds,TH,and GluN2B蛋白的表达 |
| 2.5 统计分析 |
| 2.6 实验结果 |
| 2.6.1 基因分型结果 |
| 2.6.2 小鼠开旷场实验结果 |
| 2.6.3 小鼠抑郁相关行为学实验结果 |
| 2.6.4 小鼠焦虑相关行为学实验结果 |
| 2.6.5 小鼠HIP神经递质及代谢产物检测 |
| 2.6.6 小鼠HIP组织中多巴胺信号通路中相关基因mRNA表达的检测 |
| 2.6.7 小鼠HIP组织中多巴胺信号通路中相关基因蛋白的表达 |
| 2.7 讨论 |
| 2.8 小结 |
| 第三章 硫酸锌(ZnSO4)损伤MOE对小鼠抑郁、焦虑和学习记忆的影响 |
| 3.1 实验动物 |
| 3.2 试剂与配方 |
| 3.2.1 试剂 |
| 3.2.2 配置方法 |
| 3.3 实验仪器 |
| 3.4 实验方法 |
| 3.4.1 小鼠鼻腔灌注 |
| 3.4.2 MOE取材与组织冰冻切片 |
| 3.4.3 小鼠MOE苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色 |
| 3.4.4 小鼠MOE免疫荧光(Immunofluorescence,IF)染色 |
| 3.4.5 小鼠嗅觉检测 |
| 3.4.6小鼠抑郁相关行为学实验 |
| 3.4.7小鼠焦虑相关行为学实验 |
| 3.4.8小鼠学习记忆行为学实验 |
| 3.4.9 小鼠HIP神经递质及代谢产物检测 |
| 3.4.10 实时荧光定量检测小鼠HIP内Drds,TH,and GluN2B mRNA的表达 |
| 3.4.11 Western blotting检测小鼠HIP内 Drds、TH和 GluN2B蛋白的表达 |
| 3.5 统计分析 |
| 3.6 实验结果 |
| 3.6.1 HE染色结果 |
| 3.6.2 IF染色结果 |
| 3.6.3 小鼠开旷场及嗅觉检测实验结果 |
| 3.6.4 抑郁相关行为学实验结果 |
| 3.6.5 焦虑相关行为学实验结果 |
| 3.6.6 学习记忆相关行为学实验结果 |
| 3.6.7 小鼠HIP神经递质及代谢产物检测 |
| 3.6.8 小鼠HIP中多巴胺信号通路中相关基因mRNA表达的检测 |
| 3.6.9 小鼠HIP组织中多巴胺信号通路中相关基因蛋白的表达 |
| 3.7 讨论 |
| 3.8 小结 |
| 第四章 特异性敲低MOE中 AC3对HIP相关的抑郁、焦虑和学习记忆的影响 |
| 4.1 实验动物 |
| 4.2 试剂与配方 |
| 4.2.1 试剂 |
| 4.2.2 配置方法 |
| 4.3 实验仪器 |
| 4.4 实验方法 |
| 4.4.1 载体的构建和病毒包装 |
| 4.4.2 小鼠鼻腔灌注病毒 |
| 4.4.3 小鼠嗅觉检测 |
| 4.4.4小鼠抑郁相关行为学实验 |
| 4.4.5小鼠焦虑相关行为学实验 |
| 4.4.6小鼠学习记忆相关行为学实验 |
| 4.4.7 Western blotting检测小鼠HIP内 Drds、TH和GluN2B蛋白的表达 |
| 4.5 统计分析 |
| 4.6 实验结果 |
| 4.6.1 小鼠HIP和 MOE中 AC3的表达 |
| 4.6.2 小鼠开旷场及嗅觉检测实验结果 |
| 4.6.3 抑郁相关行为学实验结果 |
| 4.6.4 焦虑相关行为学实验结果 |
| 4.6.5 学习记忆相关行为学实验结果 |
| 4.6.6 小鼠HIP组织中多巴胺信号通路中相关基因蛋白的表达 |
| 4.7 讨论 |
| 4.8 小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间取得的科研成果 |
（3）藏传佛教禅修的神经现象学研究 ——面向感官经验的神经人类学视角（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1、人类学的经验转向的现象学影响 |
| 2、神经现象学的理论假设和研究方法 |
| 3、国外禅修的认知与神经科学研究 |
| 3.1 禅修与神经现象学 |
| 3.2 禅修的神经科学研究 |
| 3.3 禅修的心理治疗研究 |
| 4、国内神经现象学研究的计量可视化分析 |
| 5、问题提出 |
| 6、研究内容 |
| 7、研究方法 |
| 8、研究的不足 |
| 第1章 西方佛教的科学化建构及其认知阐释 |
| 第2章 主体具身化的感官经验探索与神经现象学 |
| 2.1 弗朗西斯科·瓦雷拉:现象世界的探索者 |
| 2.2 神经现象学与意识经验研究 |
| 2.2.1 文化神经现象学 |
| 2.2.2 瓦雷拉的神经现象学 |
| 第3章 自我与无我:神经现象学的理论基础 |
| 3.1 神经现象学的生物理论:自我的自创生与认知 |
| 3.2 神经现象学的认识论基础:具身认知与缘起性空 |
| 3.3 神经现象学与认知科学的未来 |
| 第4章 身体体验的文化转译:藏传佛教禅修与认知神经科学的相遇 |
| 4.1 沉思神经科学的产生 |
| 4.2 沉思神经科学的经典实验研究 |
| 第5章 藏传佛教禅修经验与身体感的现象学意义 |
| 5.1 禅修经验地方性知识的跨文化不变性探索 |
| 5.2 禅修主体内感官经验的认知现象学分析 |
| 5.3 小结 |
| 第6章 跨文化主体的感官经验:藏传佛教禅修的神经现象学研究领域 |
| 6.1 禅修经验的神经科学框架 |
| 6.1.1 专注力禅修 |
| 6.1.2 开放式监控禅修 |
| 6.1.3 FA和OM的神经动力学 |
| 6.2 专注力禅修的认知与神经动力学 |
| 6.3 禅定(Jhana):自我奖赏系统与默认感觉意识 |
| 6.4 禅修自发视觉意象的神经基础 |
| 6.4.1 禅修光体验 |
| 6.4.2 禅修自发表象 |
| 6.5 拙火瑜伽的神经生理研究 |
| 6.6 大脑间神经同步性:从藏传佛教辩经到上师加持 |
| 6.6.1 藏传佛教辩经 |
| 6.6.2 上师加持 |
| 6.7 禅修诱发濒死体验的心理测量研究 |
| 总结:跨文化的身体与意识经验 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（4）电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛的脑微观结构及代谢机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛的大鼠行为学研究 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要设备、材料与试剂 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计方法 |
| 2.结果 |
| 2.1 电针对臂丛神经根性撕脱伤大鼠左侧前爪机械痛阈的影响 |
| 2.2 电针对臂丛神经根性撕脱伤大鼠左侧前爪热痛阈的影响 |
| 3.分析与讨论 |
| 4.小结 |
| 第二部分 电针治疗臂丛神经根性撕脱后疼痛的大鼠脑代谢机制研究 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要设备、材料与试剂 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 不同时间点大鼠全脑代谢组间差异 |
| 2.2 不同时间点各组间全脑代谢连接比较 |
| 3.分析与讨论 |
| 4.小结 |
| 第三部分 电针治疗臂丛根性撕脱伤后疼痛的大鼠脑组织形态学研究 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要设备、材料与试剂 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计方法 |
| 2.结果 |
| 2.1 双侧S1区和丘脑的GFAP表达变化 |
| 2.2 双侧S1区和丘脑的IBA-1表达变化 |
| 2.3 双侧S1区和丘脑的树突交点总数变化 |
| 2.4 双侧S1区和丘脑的树突棘密度变化 |
| 3.分析与讨论 |
| 3.1 电针对臂丛神经根性撕脱伤后疼痛大鼠大脑胶质细胞的影响 |
| 3.2 电针对臂丛根性撕脱伤后疼痛大鼠大脑神经元形态和结构的影响 |
| 4.小结 |
| 创新点 |
| 研究结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录一 文献综述 电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛脑重塑机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录二 在学期间已公开发表的论文一篇 |
| 附录三 其余发表论文摘要 |
（5）电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛的脑功能重塑研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1.臂丛损伤后神经病理性疼痛的机制及治疗进展 |
| 2.夹脊穴针刺镇痛的机理及应用 |
| 3.针刺镇痛与大脑可塑性变化之间的联系 |
| 参考文献 |
| 第一部分 电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛大鼠的行为学研究 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要设备、材料与试剂 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计方法 |
| 2.结果 |
| 2.1 一般行为学观察 |
| 2.2 电针对臂丛神经根性撕脱伤后疼痛大鼠的机械刺激缩足反应阈值的影响 |
| 2.3 电针对臂丛根性撕脱伤后疼痛大鼠的热刺激缩足潜伏期的影响 |
| 3.讨论与分析 |
| 4.小结 |
| 第二部分 电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛大鼠的脑功能重塑研究 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要设备、材料与试剂 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计方法 |
| 2.结果 |
| 2.1 造模前、后静息态ALFF值比较 |
| 2.2 造模前、后任务态激活脑区的比较 |
| 2.3 电针干预后的脑网络节点属性分析 |
| 3.分析与讨论 |
| 3.1 臂丛神经撕脱伤后疼痛的脑功能重塑的定位研究 |
| 3.2 电针对臂丛神经撕脱伤后疼痛大鼠脑功能重塑的影响 |
| 4.小结 |
| 第三部分 电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛大鼠的脑内c-fos表达变化的研究 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要设备、材料与试剂 |
| 1.3 实验方法 |
| 2.结果 |
| 2.1 脑内c-fos表达的阳性神经元免疫组化染色结果 |
| 2.2 脑内c-fos表达的阳性神经元免疫荧光染色结果 |
| 3.分析与讨论 |
| 4.小结 |
| 创新点 |
| 研究结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录一 文献综述 基于功能磁共振的神经病理性疼痛的脑重塑研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录二 博士期间公开发表论文 |
（6）睡眠剥夺和右美托咪定对脑功能影响的影像学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号对照表 |
| 缩略语对照表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 研究背景 |
| 1.2.1 睡眠剥夺对大脑影响的影像学研究背景 |
| 1.2.2 右美托咪定的研究背景 |
| 1.2.3 睡眠纺锤波检测的研究背景 |
| 1.3 本文研究内容及主要框架 |
| 第二章 睡眠剥夺对海马亚区功能连接的影响研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验设计和数据处理 |
| 2.2.1 被试 |
| 2.2.2 实验流程 |
| 2.2.3 核磁数据采集 |
| 2.2.4 数据分析 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 海马的分区结果 |
| 2.3.2 睡眠剥夺对海马亚区功能连接的影响 |
| 2.4 结果分析与讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 睡眠剥夺对抑制控制的影响研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验设计和数据处理 |
| 3.2.1 被试 |
| 3.2.2 实验流程 |
| 3.2.3 停止信号任务 |
| 3.2.4 行为学分析 |
| 3.2.5 核磁数据采集 |
| 3.2.6 数据预处理 |
| 3.2.7 建立模型 |
| 3.2.8 统计分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 行为学结果 |
| 3.3.2 影像学结果 |
| 3.4 结果分析与讨论 |
| 3.4.1 睡眠剥夺对脑区激活的影响 |
| 3.4.2 睡眠剥夺对脑激活与行为学之间的相关性的影响 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 基于结构像磁共振数据预测睡眠剥夺对抑制控制的影响的研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验设计和数据处理 |
| 4.2.1 被试 |
| 4.2.2 实验流程和核磁扫描 |
| 4.2.3 行为学分析 |
| 4.2.4 基于体素的形态学分析 |
| 4.2.5 特征提取 |
| 4.2.6 特征选择 |
| 4.2.7 预测分析 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 行为学结果 |
| 4.3.2 灰质体积与行为学的相关性 |
| 4.3.3 预测结果 |
| 4.4 结果分析与讨论 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 右美托咪定对脑干和丘脑亚区功能连接的影响研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验设计和数据处理 |
| 5.2.1 被试 |
| 5.2.2 实验流程 |
| 5.2.3 行为学数据采集 |
| 5.2.4 核磁数据采集 |
| 5.2.5 脑电数据采集 |
| 5.2.6 行为学数据分析 |
| 5.2.7 局部独立成分分析 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 行为学结果 |
| 5.3.2 右美托咪定对脑干亚区功能连接的影响 |
| 5.3.3 右美托咪定对丘脑亚区功能连接的影响 |
| 5.4 结果分析与讨论 |
| 5.5 本章小结 |
| 第六章 基于非专家的纺锤波检测方法的有效性研究 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 实验设计和数据处理 |
| 6.2.1 脑电数据集 |
| 6.2.2 纺锤波标记界面 |
| 6.2.3 实验过程 |
| 6.2.4 数据分析 |
| 6.3 实验结果 |
| 6.3.1 四种组标准的检测结果 |
| 6.3.2 每段数据的组标准的检测结果 |
| 6.3.3 标记纺锤波的最少非专家人数 |
| 6.4 结果分析与讨论 |
| 6.4.1 独立于专家的非专家组标准 |
| 6.4.2 专家和非专家的平均表现 |
| 6.4.3 非专家和自动算法与专家之间的一致性 |
| 6.4.4 数据依赖性 |
| 6.4.5 标记纺锤波的最少非专家人数 |
| 6.5 本章小结 |
| 第七章 结束语 |
| 7.1 本文工作回顾 |
| 7.2 未来工作展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（7）激活前扣带皮层κ-阿片受体对缓解大鼠痛情绪作用的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 常用缩写词中英文对照表 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验动物及分组 |
| 1.2 实验药品及主要试剂 |
| 1.3 主要实验装置及仪器 |
| 1.4 实验方法 |
| 1.5 统计分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 大鼠rACC脑区注射κ-阿片受体激动剂DynorphinA可以抑制CFA引起的条件性位置回避反应 |
| 2.2 大鼠rACC脑区注射κ-阿片受体激动剂DynorphinA可以抑制CFA引起的神经元放电频率的增加 |
| 2.3 大鼠rACC脑区注射κ-阿片受体激动剂DynorphinA可以上调κ-阿片受体的表达水平,下调CFA引起的NMDA受体亚基GluN1、GluN2A、GluN2B的磷酸化水平的增加 |
| 3 讨论 |
| 3.1 κ-阿片受体激动剂本身不会影响CPA反应及rACC脑区神经元的放电活动 |
| 3.2 rACC脑区注射κ-阿片受体激动剂不影响大鼠的热痛行为 |
| 3.3 rACC脑区注射κ-阿片受体激动剂可以缓解大鼠的痛情绪反应 |
| 3.4 激活rACC脑区κ-阿片受体可下调NMDA受体磷酸化水平缓解大鼠的痛情绪反应 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）中脑边缘皮质多巴胺系统对奖赏效应的精确调控与外源性大麻正性强化作用及其机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1.中脑边缘皮质多巴胺系统与奖赏 |
| 1.1.“快感中心” |
| 1.2.多巴胺与奖赏系统 |
| 1.3.多巴胺与奖赏的关系 |
| 1.4.对多巴胺系统的特异性研究 |
| 2.外源性大麻的作用及其和多巴胺系统的联系 |
| 2.1.外源性大麻的使用发展史 |
| 2.2.外源性大麻的作用 |
| 2.3.外源性大麻与多巴胺系统 |
| 第一章 基于光遗传学技术研究中脑边缘皮质多巴胺系统对奖赏行为的调节 |
| 研究背景 |
| 第一节 利用光遗传学建立多巴胺能神经元特异性自给光行为 |
| 1.材料和方法 |
| 【实验动物】 |
| 【实验试剂】 |
| 【实验仪器】 |
| 【实验方法】 |
| 1.1.转基因小鼠DAT-Cre小鼠的鉴定 |
| 1.2.表达光敏蛋白的腺相关病毒制备 |
| 1.3.病毒的核团定位注射及验证 |
| 1.3.1.脑立体定位手术 |
| 1.3.2.采用免疫荧光法检查病毒表达分布及特异性 |
| 1.3.3.基于脑片电生理技术检验病毒功能 |
| 1.4.腹侧被盖区颅内自给光刺激行为学测试 |
| 1.4.1.颅内自给光频率效应曲线建立 |
| 1.4.2.腹侧被盖区颅内自给光刺激训练 |
| 【统计分析】 |
| 2.结果 |
| 2.1.DAT-Cre转基因小鼠鉴定 |
| 2.2.完成携带光感蛋白的腺相关病毒包被 |
| 2.3.腹侧被盖区的多巴胺神经元稳定表达ChR2 |
| 2.4.蓝光能激活特异表达ChR2的多巴胺神经元产生相应的动作电位 |
| 2.5.特异性激活腹侧被盖区的多巴胺神经元可诱导小鼠建立颅内自给光行为 |
| 3.讨论 |
| 4.小结 |
| 第二节 腹侧被盖区的多巴胺能神经投射通路在奖赏效应中的贡献 |
| 1.材料与方法 |
| 【实验动物】 |
| 【实验试剂】 |
| 【实验仪器】 |
| 【实验方法】 |
| 1.1.采用免疫荧光法和逆行示踪法验证多巴胺能神经投射通路 |
| 1.2.刺激多巴胺能神经单投射通路建立自给光行为 |
| 【统计分析】 |
| 2.结果 |
| 2.1.腹侧被盖区的多巴胺神经元投射脑区确证 |
| 2.2.腹侧被盖区到伏隔核、前边缘皮层及下边缘皮质的投射通路在奖赏中的贡献 |
| 3.讨论 |
| 4.小结 |
| 第二章 四氢大麻酚的正性强化作用及可能机制研究 |
| 研究背景 |
| 第一节 大麻素受体1在腹侧被盖区的神经元表达分布 |
| 1.材料和方法 |
| 【实验动物】 |
| 【实验试剂】 |
| 【实验仪器】 |
| 【实验方法】 |
| 1.1.免疫荧光染色 |
| 1.2.RNAscope实验 |
| 【统计分析】 |
| 2.结果 |
| 2.1.CB 1R在腹侧被盖区的神经纤维上有表达 |
| 2.2.CB 1R mRNA在腹侧被盖区的神经元表达定位 |
| 3.讨论 |
| 4.小结 |
| 第二节 四氢大麻酚作用于多巴胺神经元上的大麻素受体1对其正性强化作用的调节及可能机制 |
| 1.材料与方法 |
| 【实验动物】 |
| 【实验试剂】 |
| 【实验仪器】 |
| 【实验方法】 |
| 1.1.DA-CB1~(?/?)小鼠 (CB1flox/flox;DAT-Cre+/-)的产生和鉴定 |
| 1.2.兴奋小鼠腹侧被盖区的多巴胺神经元建立颅内自给光刺激频率效应曲线 |
| 1.2.1.脑立体定位病毒注射与光纤植埋 |
| 1.2.2.不同频率刺激小鼠腹侧被盖区的多巴胺神经元建立颅自给光刺激频率效应曲线 |
| 1.3.不同药物干预对两组小鼠颅内自给光曲线的影响 |
| 1.3.1.腹腔注射可卡因 |
| 1.3.2.腹腔给予四氢大麻酚 |
| 1.3.3.腹腔给予高选择性CB1受体激动剂 |
| 1.3.4.腹腔给予高选择性CB2受体激动剂 |
| 1.4.不同剂量四氢大麻酚干预两组小鼠自发活动 |
| 1.5.不同剂量四氢大麻酚干预两组小鼠活动能力 |
| 1.6.清醒小鼠微透析实验 |
| 【统计分析】 |
| 2.结果 |
| 2.1.大麻素受体1在多巴胺神经元上条件性敲除小鼠（DA-CB1~(-/-)）繁育成功 |
| 2.2.兴奋小鼠腹侧被盖区的多巴胺神经元可建立颅内自给光频率效应曲线 |
| 2.3.可卡因和低剂量的四氢大麻酚干预后使频率效应曲线左移，高剂量四氢大麻酚使非敲除组频率效应曲线右移，CB2R的特异性激动剂对曲线无显着影响 |
| 2.4.四氢大麻酚中剂量降低非敲除组小鼠的自发活动，高剂量降低两组小鼠的自发活动 |
| 2.5.中剂量四氢大麻酚对小鼠运动能力无影响 |
| 2.6.低剂量四氢大麻酚增加多巴胺释放，中剂量四氢大麻酚降低非敲除组小鼠多巴胺释放 |
| 3.讨论 |
| 4.小结 |
| 第三节 四氢大麻酚作用于谷氨酸能神经元上的大麻素受体1对其正性强化作用的调节及可能机制研究 |
| 1.材料与方法 |
| 【实验动物】 |
| 【实验试剂】 |
| 【实验仪器】 |
| 【实验方法】 |
| 1.1.Vglut2-CB1~(?/?)小鼠 (CB1flox/flox;Vglut2-Cre+/-)的产生和鉴定 |
| 1.2.特异性激活小鼠腹侧被盖区的谷氨酸能神经元 |
| 1.2.1.脑立体定位病毒注射与病毒表达验证 |
| 1.2.2.兴奋小鼠腹侧被盖区的谷氨酸神经元建立颅内自给光刺激频率效应曲线 |
| 1.3.不同药物干预两组小鼠颅内自给光刺激频率曲线 |
| 1.3.1.腹腔给予可卡因 |
| 1.3.2.腹腔给予四氢大麻酚 |
| 1.3.3.腹腔给予多巴胺受体阻断剂 |
| 1.4.自发活动实验 |
| 【统计分析】 |
| 2.结果 |
| 2.1.谷氨酸神经元上CB1R条件性敲除小鼠（Vglut2-CB1~(–/–)）繁育成功 |
| 2.2.特异性兴奋腹侧被盖区的谷氨酸神经元使小鼠建立颅内自给光刺激频率效应曲线 |
| 2.3.利用颅内给光刺激曲线模型探究不同药物干预效果 |
| 2.3.1.可卡因增强谷氨酸能神经元的激活效应 |
| 2.3.2.中剂量四氢大麻酚减弱非敲除组小鼠谷氨酸神经元激活效应 |
| 2.3.3.多巴胺受体阻断剂减弱谷氨酸能神经元激活效应 |
| 2.4.中剂量四氢大麻酚减弱非敲除组小鼠的自发活动，但不影响光刺激的奖赏效应 |
| 3.讨论 |
| 4.小结 |
| 第三章 结论 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（9）糖尿病-PD鼠海马纹状体区差异蛋白组学研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 糖尿病-PD模型鼠的建立及模型评价 |
| 1 研究内容和方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 糖尿病-PD大鼠海马纹状体区差异蛋白的筛查及生物信息学分析 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 糖尿病-PD大鼠海马纹状体区显着差异蛋白的验证 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 高血糖与帕金森病的相关性研究 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简介 |
| 导师评阅表 |
（10）α*-芋螺毒素GeXIVA和TxIB的药效学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 引言 |
| 1 芋螺毒素的研究进展 |
| 1.1 芋螺毒素及其分类 |
| 1.2 α*-芋螺毒素 |
| 1.3 作用于α9α10 nAChRs亚型的α*-芋螺毒素 |
| 1.4 作用于α6*nAChRs亚型的α*-芋螺毒素 |
| 2 疼痛 |
| 2.1 疼痛及其分类 |
| 2.2 动物疼痛模型 |
| 2.2.1 物理性刺激疼痛模型 |
| 2.2.2 化学性刺激疼痛模型 |
| 2.2.3 神经病理性疼痛模型 |
| 2.3 人类疼痛模型 |
| 3 成瘾 |
| 3.1 药物成瘾(依赖) |
| 3.2 评价药物依赖性的方法 |
| 4 本研究的目的意义 |
| 第二章 αO-芋螺毒素GeXIVA异构体及类似物镇痛活性的研究 |
| 1 αO-芋螺毒素GeXIVA异构体及类似物的合成 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 实验试剂 |
| 1.1.2 实验仪器设备 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 实验结果与分析 |
| 1.4 讨论 |
| 2 αO-芋螺毒素GeXIVA异构体及类似物镇痛活性的研究 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.1.3 实验仪器设备 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 大鼠坐骨神经慢性挤压性神经损伤(CCI)模型 |
| 2.2.2 大鼠机械痛阈的测定 |
| 2.2.3 小鼠坐骨神经分支选择性神经损伤(SNI)模型 |
| 2.2.4 小鼠机械痛阈的测定 |
| 2.2.5 甩尾试验 |
| 2.2.6 热板试验 |
| 2.2.7 醋酸扭体试验 |
| 2.2.8 转棒实验 |
| 2.2.9 给药程序 |
| 2.2.10 统计分析 |
| 2.3 实验结果与分析 |
| 2.3.1 CCI手术和SNI手术诱导产生的机械痛觉过敏 |
| 2.3.2 GeXIVA异构体的镇痛活性 |
| 2.3.3 GeXIVA类似物的镇痛活性 |
| 2.3.4 GeXIVA异构体及类似物对大鼠运动能力的影响 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 GeXIVA异构体及类似物对物理刺激疼痛的镇痛活性 |
| 2.4.2 GeXIVA异构体及类似物对化学刺激疼痛的镇痛活性 |
| 2.4.3 GeXIVA异构体及类似物对神经病理性疼痛的镇痛活性 |
| 2.4.4 GeXIVA异构体及类似物对大鼠运动能力的影响 |
| 第三章 α-芋螺毒素TxIB抗吗啡依赖活性的研究 |
| 1 α-芋螺毒素TxIB的合成 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 实验试剂 |
| 1.1.2 实验仪器设备 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 实验结果与分析 |
| 1.4 讨论 |
| 2 α-芋螺毒素TxIB抗吗啡依赖的活性研究 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.1.3 实验仪器设备 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 小鼠吗啡诱导CPP模型的建立 |
| 2.2.2 α-芋螺毒素TxIB给药处理 |
| 2.2.3 统计分析 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 天然偏爱测试 |
| 2.3.2 吗啡诱导CPP的表达 |
| 2.3.3 不同剂量TxIB给药后15 min对吗啡诱导CPP表达的影响 |
| 2.3.4 不同剂量TxIB给药后90 min对吗啡诱导CPP表达的影响 |
| 2.4 讨论 |
| 第四章 结论 |
| 1 αO-芋螺毒素GeXIVA异构体和类似物的镇痛活性 |
| 2 α-芋螺毒素TxIB的抗吗啡成瘾活性 |
| 参考文献 |
| 缩略语表 |
| 附录 |
| 致谢 |
四、中脑腹侧被盖区诱发放电的引导及其作为痛反应指标的分析（论文参考文献）
- [1]脑深部电刺激前岛叶在药物成瘾中的治疗作用及机制研究[D]. 常海刚. 宁夏医科大学, 2021
- [2]主要嗅上皮AC3对小鼠焦虑、抑郁及学习记忆的影响[D]. 刘新霞. 河北大学, 2020(08)
- [3]藏传佛教禅修的神经现象学研究 ——面向感官经验的神经人类学视角[D]. 原军超. 西南民族大学, 2020(12)
- [4]电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛的脑微观结构及代谢机制研究[D]. 沈军. 上海中医药大学, 2019(02)
- [5]电针治疗臂丛神经根性撕脱伤后疼痛的脑功能重塑研究[D]. 王帅. 上海中医药大学, 2019(03)
- [6]睡眠剥夺和右美托咪定对脑功能影响的影像学研究[D]. 赵瑞. 西安电子科技大学, 2018(07)
- [7]激活前扣带皮层κ-阿片受体对缓解大鼠痛情绪作用的研究[D]. 贾欣. 山西医科大学, 2018(10)
- [8]中脑边缘皮质多巴胺系统对奖赏效应的精确调控与外源性大麻正性强化作用及其机制研究[D]. 韩笑. 中国人民解放军军事医学科学院, 2017(01)
- [9]糖尿病-PD鼠海马纹状体区差异蛋白组学研究[D]. 买尔哈巴（MARHABA）. 新疆医科大学, 2017(12)
- [10]α*-芋螺毒素GeXIVA和TxIB的药效学研究[D]. 李晓丹. 海南大学, 2016(02)
标签：神经元细胞;