一、关于无症状HBsAg携带者的若干问题（论文文献综述）
郭艺玮[1]（2020）在《北京市1992-2013年新生儿乙肝疫苗免疫规划策略的成本-效用分析》文中提出
张路[2]（2019）在《乙型肝炎病毒S蛋白突变与修饰在隐匿性感染发生中的作用机制研究》文中研究说明隐匿性乙型肝炎病毒感染（occult hepatitis B virus infection,OBI）是特殊的HBV感染形式。由于OBI携带者血液中HBsAg呈阴性,因而临床上很少被识别,也未纳入乙肝诊疗的范围。但是越来越多的证据表明其可能影响HBV慢性感染的结局,甚至导致肝癌的发生。关于OBI的发生机制未有定论,其中可能的因素为病毒本身的改变,因此本研究基于前期大量样本的分析,从病毒角度探索HBVS蛋白的突变和修饰在OBI发生中的作用。2010年1月至2013年12月间,本实验室收集了来自全国各地29个血站的1261份HBsAg-/HBVDNA+献血者样本,确认了其中982例为OBI。我们对970例信息完全的OBI献血者宿主或病毒信息进行统计分析,并按照血清学状态进行分组统计。随机抽取275份OBI样本进行S区测序,成功测序116份。同期还在同一人群中成功测序530份HBsAg阳性样本用作对照组。本研究从S蛋白的糖基化和跨膜结构域突变两个方面对116份OBI和531份对照序列比对分析,识别候选突变并对候选突变进行功能验证。研究方法采用定点突变技术将候选突变引入目标野生型质粒,并转染到huh-7表达,检测细胞内外表面抗原的水平,并用WB进行验证。结果显示970例确认的OBI献血者男性占70%,重复献血者占39.7%,中位年龄为40岁（范围18-60岁）,未见ALT异常案例。绝大部分（69.1%）样本的HBV DNA 水平低于 12 IU/mL。血清学模式分为 anti-HBc+/anti-HBs-占 68%（659）,anti-HBc+/anti-HBs+占 25%（242）,anti-HBc-/anti-HBs+占 7%（69）。测序结果分析发现,OBI组S蛋白糖基化突变（40.7%vs 11.8%,P<0.001）和TMD区亲水性氨基酸替换频率（65%vs 25%,P<0.001）高于HBsAg阳性对照组。我们选取MHR区的7个位点的9个新增糖基化突变和3个废除糖基化突变进行功能验证。WB结果显示除了 GSS112-114NAT其他突变全部成功引进新的糖基。在质粒M88和p38.Ⅱ上,除了 TCT123-125NCT/NFT,其他突变并未显着改变胞外HBsAg水平。对于质粒M86,所有新增糖基化突变导致胞外HBsAg下降到野生型的1/10甚至1/1000,废除146位点糖基化突变导致胞外HBsAg上升至10倍左右,分泌效率（胞内胞外HBsAg之比）与胞外HBsAg有一致的变化。另外,我们选取TMD1-3区7个R替换进行功能验证,结果表明TMD2中的R替换使胞外胞内HBsAg降至检测限以下,而TMD1和TMD3中的R替换没有导致HBsAg显着变化。综上,新增糖基化突变通过阻碍分泌而导致胞外HBsAg下降,TMD2区的亲水性氨基酸替换导致胞内外极低的HBsAg水平,从而导致血液循环中无法检测到HBsAg,因而很可能是OBI的发生的机制之一。本研究为更全面的阐明病毒因素在OBI发生中发挥的作用提供了新的角度和证据,为OBI的深入研究奠定基础。
王文涛[3]（2019）在《自然杀伤细胞和乙肝病毒特异性T细胞与中断核苷（酸）类似物后的病毒学复发和肝脏损伤相关性的研究》文中进行了进一步梳理背景与目的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染是一个全球性的公共卫生问题,其疾病谱多样,可表现为无症状的携带者、肝炎活动、肝硬化或肝功能失代偿。核苷（酸）类似物（nucleos（t）ide analogue,NA）治疗能够有效地抑制HBV DNA的复制水平,使肝功能复常,延缓肝硬化的进展,降低肝脏失代偿或肝细胞癌的发生,从而改善部分患者的预后。然而,NA治疗对共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA）却无直接抑制作用,难以彻底根治HBV感染,其中断治疗以后极易发生病毒学复发和肝脏损伤,甚至诱发重症肝炎导致患者的死亡。根据先前的临床观察,HBsAg携带者或已实现临床治愈的HBsAg阴性患者,在接受激素、抗肿瘤药物以及免疫抑制剂等之后,发生HBV再激活的风险增加,表明了免疫因素即使在先前自发病毒控制的病人仍然在抑制病毒过程中发挥着极其重要的作用。目前尚不清楚慢性乙型肝炎中断NA治疗之后的病毒学复发是否与机体免疫状态存在着联系。自然杀伤（natural killer,NK）细胞和病毒特异性T细胞是两种最主要的效应细胞,在清除HBV过程中扮演着非常重要的角色。然而,慢性HBV感染阶段,特别在是高病毒血症的患者,NK细胞和HBV特异性T细胞表现为功能失调,抗病毒能力明显减弱。本研究着重从免疫学的角度出发,分析NK和病毒特异性T细胞反应在中断NA治疗之后的纵向变化,并分析其与病毒学复发和肝脏损伤之间的相关性。为了进一步阐明其在影响病毒学反应中的作用,中断NA治疗时的细胞免疫也与自发性病毒控制的非活动性携带者和失败的病毒控制的HBeAg阴性肝炎患者进行横断面比较。方法1.研究设计:我们共随访24例经NA治疗HBeAg阴性的患者,在取得完全病毒学缓解（HBV DNA<500 copies/mL）之后,巩固治疗时间至少超过两年,中断治疗时血清HBsAg水平>200 IU/mL,随访至少超过一年,根据一年以内是否出现HBV DNA>1×104 copies/mL,我们将其分为两组:病毒学复发组（virologic relapse,VR）和非复发组（no virologic relapse,NVR）;我们也随访了19例基线血清HBsAg水平>200 IU/mL的非活动性携带者;此外,28例HBeAg阴性的慢性肝炎患者作为对照组。2.门诊或住院部采集患者外周血样,采用密度梯度离心法分离外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）,并留取血浆,冻存。3.流式细胞术分别检测NK细胞及其亚型的频率、表型、分泌细胞因子IFN-γ和TNF-α的能力和细胞毒活性。4.利用HBV核心抗原和S抗原的肽库分别刺激PBMCs,体外培养10天后,流式细胞术检测CD4+或CD8+T细胞产生细胞因子IFN-γ和IL-2的水平。5.体外IFN-γ的酶联免疫斑点实验（ELISpot）。结果研究队列的临床特点中断NA治疗后一年以内,14名患者发生病毒学复发（HBV DNA>1×104copies/mL）,其中9名患者发生临床复发（同时满足HBV DNA>1×104 copies/mL和ALT>80 U/L）,一年以内累积的病毒学复发和临床复发率分别为58.3%和37.5%。作为对比,IC组在一年的随访中仅有2名患者出现血清HBV DNA水平>1×104copies/mL,其中只有1名患者出现ALT异常（ALT>80 U/L）,均低于中断NA治疗组（P<0.05）。血清HBsAg水平与ENEG组相比,VR组和NVR组中断治疗时,以及IC组血清HBsAg水平明显较低（P<0.01）。然而,VR组、NVR组和IC组之间的血清HBsAg水平无统计学差异（P>0.05）。NVR组中断治疗后一年以内血清HBsAg水平维持相对稳定,而VR组病毒学反弹时的血清HBsAg水平明显高于中断NA治疗时的血清HBsAg水平（P<0.05）。NK细胞的频率VR组和NVR组NK细胞及CD56bright亚型的频率无明显差异（P>0.05）,且与ENEG组和IC组相比无明显差异（P>0.05）。与中断NA治疗时相比,无论是VR组还是NVR组,NK细胞及CD56bright亚型的频率在一年的随访中均无明显变化（P>0.05）。NK细胞的表型VR组和ENEG组NK细胞表达抑制性受体CD96的水平明显高于NVR组和IC组（P<0.05）。VR组NK细胞表达的抑制性受体NKG2A水平明显高于IC组（P<0.05）。同样,VR组在停药后第1、6月NK细胞表达CD96的水平,和第3月NK细胞表达NKG2A的水平均显着高于NVR组（P<0.05）。此外,与VR、NVR、IC组相比,ENEG期CD69+NK细胞频率明显增加（P<0.05）。纵向上来看,NVR组NK细胞表面受体的表达在一年的随访中相对稳定。与此对比,VR组NK细胞表达活化性受体NKp44、NKG2C和CD69的水平在第6个月和第12个月时相较中断治疗时明显增加。NK细胞功能与ENEG组相比,VR组的NK细胞在中断NA治疗时产生IFN-γ的能力部分恢复,但是无论是IL-12/IL-18还是PMA/离子霉素刺激,均明显弱于NVR组和IC组（P<0.05）。与IC组相比,VR组在中断NA治疗时NK细胞产生TNF-α的能力相对减弱（P<0.05）。NK细胞的杀伤活性是通过检测穿孔素、颗粒酶B的表达以及CD107a的脱颗粒来决定,以上四组的细胞毒活性并无明显差异。此外,VR组在中断NA治疗之后第1、3、6、12月NK细胞产生IFN-γ的能力均明显低于NVR组（P<0.05）。在纵向分析中,NVR组在中断NA治疗后一年以内NK细胞表达IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B和CD107a水平无明显改变（P<0.05）。相比之下,与中断NA治疗时相比,VR组停药后第6、12月NK细胞表达穿孔素和CD107a的水平均明显增加（P<0.05）。NK细胞功能与肝脏损伤的相关性与中断NA治疗时和HBV DNA<1×104 copies/mL时相比,VR组在HBV DNA>1×104 copies/mL时NK细胞表达穿孔素和CD107a的水平明显增加,而NK细胞表达IFN-γ的能力却没有相应改善,表明了NK细胞功能向细胞毒活性发生偏移。此外,增加的穿孔素或CD107a阳性的NK细胞频率与病毒学复发时的血清ALT水平呈正相关（P=0.003和P<0.001）。病毒特异性T细胞反应HBV核心抗原（core）肽库刺激的T细胞反应,在中断治疗时及其后第3、6和12月CD4+T细胞产生IFN-γ,在第6月时CD8+T细胞产生IFN-γ,在第1、6月时CD4+T细胞产生IL-2的水平均明显低于NVR组（P<0.05）。与此同时,VR组和NVR组HBV S抗原肽库刺激的T细胞反应并无显着性差异。横断面分析显示,与ENEG组相比,NVR组core肽库刺激的CD4+T细胞产生的IFN-γ和IL-2的水平显着提高（P<0.05）。然而,与ENEG组相比,VR组core或S抗原肽库刺激的T细胞反应却无明显改善。与ENEG和VR组相比,IC组core抗原肽库刺激的T细胞反应均明显增强（P<0.05）。体外IFN-γELISpot分析显示NVR组中断治疗后第3、6月时core肽库刺激的SFC值明显高于VR组（P<0.05）。此外,在core肽库刺激的反应中,NVR组在中断治疗时SFC值高于ENEG组,VR组和ENEG组则明显低于IC组（P<0.05）。除NVR组停药后第6月时产生IFN-γ的S抗原特异性CD8+T细胞外,与中断治疗时相比,我们未观察到core或S特异性T细胞应答的实质性变化。结论低的NK细胞产生IFN-γ的能力和core特异性T细胞反应与中断NA治疗之后的病毒学复发有关。与非活动性携带者相比,经NA治疗的患者显示出更受损的NK和病毒特异性T细胞反应,这与后者停药后比较高的病毒学复发和临床复发率相一致。NK细胞在病毒学复发时呈现为活化性的表型,功能向细胞毒活性发生偏移,且这种增加的细胞毒活性与中断NA治疗之后的肝脏损伤有关。本研究的科学价值我们的本研究有助于理解中断NA治疗之后病毒学复发和临床复发背后的免疫学机制,并为安全停药提供指导。针对NK细胞和HBV特异性T细胞的免疫治疗可以逆转病毒与宿主免疫之间的失衡,从而有助于实现更持久的病毒控制,甚至到达临床治愈。此外,我们的研究也提供了一种有希望的策略:如果难以实现HBsAg血清学清除,在部分患者可通过治疗实现有效的免疫重建,将其诱导成类似于非活动性携带者的状态,进而实现安全的断药。
刘娟娟[4]（2017）在《HLA-DP多态性与乙型肝炎病毒感染及其不同结局相关性Meta分析》文中提出[研究背景]乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）感染是全球范围内严重且值得关注的公共卫生问题之一。据世界卫生组织（World Health Organization,WHO）报道,全世界约有20亿人感染HBV,其中约1/8为慢性HBV感染者。HBV感染可能导致慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的发生。全世界肝硬化和HCC患者中,分别有30%和45%是由HBV感染引起的。我国的HBV感染人数居世界首位,慢性HBV感染者已超过9000万例,其中CHB患者约2000万例。个体感染HBV后临床结局因人而异。研究表明,感染HBV时的年龄是决定HBV感染后病毒持续存在与否的最主要因素。个体感染HBV时年龄越小,越容易形成慢性感染。除年龄外,性别、长期过量饮酒以及合并其他肝炎病毒感染等也与HBV感染慢性化或HBV清除相关。此外,分离分析和双生子研究提示,宿主遗传因素在HBV感染后不同临床转归中发挥至关重要的作用。HBV慢性感染者中,仅有少部分发展成HCC,有HCC家族史的慢性HBV携带者发生HCC的概率是没有HCC家族史HBV慢性携带者的两倍,提示遗传因素在HBV相关HCC发生中起重要作用。全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）概念提出以前,人们主要利用候选基因关联研究的方法进行HBV慢性感染易感基因的研究,找到了与之相关的若干个遗传易感区域。然而,HBV持续感染的精确发病机制仍不为人知。2009年,日本科学家Kamatani等首次报道了一项日本和泰国人群的HBV感染慢性化GWAS,发现了两个与HBV持续感染显着相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）位点,分别为HLA-DP 区域的 rs3077和rs9277535。2011年,同一个研究小组,Mbarek等使用日本人群开展了新一轮的HBV感染慢性化GWAS,结果重复出rs3077和rs9277535与HBV持续感染之间的关联。随后,有关HLA-DP区域的上述两个SNP位点与HBV感染及其不同结局（包括慢性HBV感染、HBV自发清除、CHB活动度、肝硬化和HCC发生）的研究在不同人群中相继开展,但是可能由于样本量小、研究人群的种族差异、表型界定不一致、.SNP的效力较弱等因素的存在,研究结果不尽相同。Meta分析可以通过综合多个同质研究来增大样本量,增加结论的把握度,解决研究结果不一致的问题。本研究在全世界范围内收集符合标准的研究,开展了HLA-DP多态性（rs3077和rs9277535）与乙型肝炎病毒感染及其不同结局相关性Meta分析,对阐明HBV相关肝脏疾病的发病机制和该类疾病的防治具有重要的意义。[目的]探索HLA-DP多态性rs3077和rs9277535位点是否为HBV感染相关肝病遗传易感位点,为阐明HBV相关肝病的发病机制和该类疾病的防治提供一定的科学依据。[方法]运用中文数据库（中国知网、万方和中国生物医学文献数据库等）和英文数据库（PubMed、EMBASE和Cochrane Library等）及相应的中英文检索策略,检索HLA-DP基因2个SNP位点（rs3077和rs9277535）与HBV感染及其不同结局关联研究文献。此外,通过浏览纳入文献的参考文献、综述及Meta分析的参考文献补充相关研究。根据纳入和排除标准筛选最终符合要求的文献。使用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）评价纳入研究的质量。两人各自从纳入文献中提取rs3077、rs9277535 2个SNP位点相关研究数据信息。根据病例组和对照组的表型,将每个SNP位点相关数据分为5组:1、慢性HBV感染vs健康对照;2、HBV自发性清除vs慢性HBV感染;3、无症状表面抗原携带者（asymptomatic HBsAg carrier,AsC）vs 有症状 HBV 感染者;4、肝硬化 vs CHB;5、HCC vs HBV携带者。以分别检测rs3077、rs9277535与HBV慢性感染、HBV自发清除、CHB活动度、肝硬化及HCC的发生之间的关联。对于以上任何一组,要求至少存在3项独立来源数据才能进行Meta分析。应用RevMan5.3软件对提取的数据进行统计分析。使用比值比（oddratio,OR）值及其95%可信区间（confidence interval,CI）表示HBV感染及其不同结局与上述2个SNP位点的关联强度。如果数据允许,根据人群种族（亚洲人群和非亚洲人群）进行亚组分析。采用Cochran Q检验来评估研究间可能存在的异质性,P值小于0.1被认为具有显着的异质性。此外,采用I2检验对研究间的异质性进行评价。如果研究间的异质性较大,采用随机效应模型进行合并分析;如果异质性较小,则采用固定效应模型合成统计量。采用去除单项研究法进行敏感性分析。通过制作漏斗图检测是否存在发表偏倚。本项Meta分析中所有数据统计学处理均为双侧。除另做说明,P≤0.05被认为差异具有统计学意义。[结果]本研究共纳入33篇符合纳入标准的文献,NOS评分质量较高。其中,有17篇文献的30组研究探讨rs3077与HBV慢性感染的关联,Meta分析结果提示,rs3077位点A等位基因在亚洲和非亚洲人群中可显着降低HBV慢性感染的风险（OR=0.60,95%CI 0.56-0.63,P<0.00001;OR=0.74,95%CI 0.65-0.84,P<0.00001）。有17篇文献的33组研究探讨rs9277535与HBV慢性感染的关联,Meta分析结果提示,rs9277535位点A等位基因在亚洲人群中可显着降低 HBV 慢性感染的风险（OR=0.60,95%CI 0.56-0.64,P<0.00001）。有 19篇文献的27组研究探讨rs3077与HBV自发清除的关联,Meta分析结果提示,rs3077位点A等位基因在亚洲和非亚洲人群中可显着增加HBV的自发清除（OR=1.50,95%CI 1.37-1.65,P<0.00001;OR=1.38,95%CI 1.10-1.72,P=0.005）。有20篇文献的28组研究探讨rs9277535与HBV自发清除的关联,Meta分析结果提示,rs9277535位点A等位基因在亚洲人群中可显着增加HBV的自发清除（OR=1.57,95%CI 1.48-1.67,P<0.00001）。有 4 篇文献的 4 组研究探讨 rs3077与CHB活动度的关联,Meta分析结果提示,rs3077可能与CHB活动度无统计学关联（OR=1.09,95%CI0.76-1.57,P=0.63）。有6篇文献的7组研究探讨rs9277535与CHB活动度的关联,Meta分析结果提示,在亚洲人群,rs9277535与CHB活动度无关联（OR=1.04,95%CI 0.93-1.16,P=0.47）。分别有2篇文献的2组研究探讨rs3077、rs9277535与肝硬化发生的关联,因纳入研究的数量较少,故未进行rs3077、rs9277535与肝硬化发生相关性Meta分析。8篇文献的8组研究探讨rs3077与HCC发生的关联,Meta分析结果提示,在亚洲人群,rs3077可能与HCC发生不存在统计学关联（OR=1.01,95%CI 0.93-1.10,P=0.83）。6篇文献的7组研究探讨rs9277535与HCC发生的关联,Meta分析结果提示,在亚洲人群,rs9277535可能与HCC发生无关联（OR= 1.04,95%CI 0.98-1.11,P=0.17）。敏感性分析结果显示,除剔除阿拉伯人的研究后rs3077与CHB活动度关联研究的合并效应发生显着性改变外,其他Meta分析逐一剔除单项研究后合并效应并未发生显着性改变。漏斗图显示,除rs3077、rs9277535与HCC关联研究可能存在发表偏倚,其他均无明显发表偏倚。[结论]HLA-DP基因rs3077和rs9277535位点A等位基因均为HBV感染的保护因素,且显着增加HBV的自发清除;然而,与CHB活动度或HCC的发生不存在统计学关联。
杨新莉[5]（2014）在《HLA-DRB1基因多态性及中医体质与HBV感染不同临床结局的相关性研究》文中指出目的：1.探讨中医体质与HBV感染不同临床结局的关系。2.探讨HLA-DRB1基因多态性与HBV感染不同临床结局的关系。资料与方法：选择就诊于辽宁中医药大学附属医院感染科的慢性乙型肝炎患者（CHB）122例、无症状HBsAg携带者（ASC）122例和HBV自限性感染者（SHB）61例（共305例）作为研究对象。诊断标准参照2000年9月由中华医学会传染病分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》。1.临床流行病学调查分析的方法：采用王琦等编制的《中医体质分类与判断表》对所有研究对象进行问卷调查，并记录研究对象的一般情况，包括年龄、性别、职业、籍贯及发病时间、治疗经过等。比较各组体质类型分布差异。2.实验室研究的方法：每组各选取40例研究对象进行静脉血标本采集，运用聚合酶链反应-序列特异性寡核苷酸探针（polymerase chain reaction-sequence specificligonucleotide probe，PCR-SSOP）技术结合免疫磁珠流式细胞仪技术（flow panel-reactive antibodyTMbeads,Flow PRATMbeads）检测HLA-DRB1等位基因。比较各组HLA-DRB1等位基因表达差异。结果：1.CHB、ASC和SHB三组间的中医体质类型分布差异具有统计学意义（P＜0.05）。2.ASC组平和质的分布频率显着高于CHB组（41.0%VS9.8%），两者明显相关（X2=31.224，P=0.000,OR=0.157）；ASC组湿热质的分布频率显着低于CHB组（6.6%VS25.4%），两者明显相关（X2=16.145，P=0.000，OR=4.854）。3.SHB组阴虚质和痰湿质的分布频率显着低于CHB组（4.9%VS20.5%、4.9%VS12.3%），两者明显相关（P=0.000,OR=10.223；P=0.006,OR=15.561）。4.SHB组气虚质及阴虚质的分布频率显着低于ASC组（3.3%VS13.1%、4.9%VS13.1%），两者明显相关（P=0.001,OR=9.057；P=0.003,OR=5.987）。5.HLA-DRB1等位基因在CHB、ASC和SHB三组间的表达差异具有统计学意义（P＜0.05）。6.SHB组HLA-DRB1*07、HLA-DRB1*11等位基因频率显着低于CHB组（1.2%VS18.8%、2.5%VS16.2%），两者明显相关（P=0.000,OR=18.231；P=0.005,OR=7.567）；SHB组HLA-DRB1*12等位基因频率显着高于CHB组（27.5%VS10.0%），两者明显相关（X2=8.041,P=0.005,OR=0.293）。结论：1.中医体质与HBV感染不同临床结局具有相关性，中医体质类型可影响HBV感染的临床结局。（1）正常人群感染HBV后，气虚质和阴虚质均易发展成为无症状HBsAg携带者，气虚质发展成为无症状HBsAg携带者的可能性大于阴虚质。（2）正常人群感染HBV后，阴虚质和痰湿质均易发展成为慢性乙型肝炎，阴虚质发展成为慢性乙型肝炎的可能性大于痰湿质。（3）在无症状HBsAg携带者中，湿热质更容易发展为慢性乙型肝炎，平和质更容易长期保持病毒携带状态。2. HLA-DRB1基因多态性与HBV感染不同临床结局具有相关性，HLA-DRB1基因多态性可影响HBV感染的临床结局。（1）HLA-DRB1*07、HLA-DRB1*11等位基因可能是CHB的易感基因。（2）HLA-DRB1*12等位基因可能是CHB的抗性基因。
聂青和[6]（2013）在《转氨酶正常或低于正常值2倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者治疗问题》文中提出转氨酶正常或低于正常值2倍以下HBV感染者治疗问题已成为临床关注的热点。既往和更新版的国际、国内乙型肝炎相关指南对ALT正常或低于正常值2倍以下的HBV感染者,包括免疫耐受期、非活动性HBV携带者、非活动性HBsAg携带者因抗病毒治疗效果极差,故不予推荐抗病毒治疗。肝硬化患者,只要能检出HBVDNA,不论ALT或AST是否升高,应给予核苷（酸）类似物抗病毒治疗。笔者认为临床工作中对持续HBV DNA阳性,即使转氨酶正常或低于正常值2倍以下的HBV感染者,只要临床上有肝纤维化的证据,如影像学检查（B超、CT、MRI）提示脾脏肿大、血小板降低,其原因只能用HBV感染解释的,尤其对年龄在40岁以上或接近40岁年龄段的HBV感染者均应积极抗病毒治疗。慢性HBV携带者无需免疫治疗。本文还对慢性HBV携带者提出了若干建议,目的是普及乙型肝炎知识,提高认知程度,加强依从性教育。
吕静静[7]（2013）在《山东省新生儿乙肝疫苗免疫策略经济学评价研究》文中进行了进一步梳理研究背景乙型病毒性肝炎（简称乙肝）是目前全球公认的重大公共卫生问题。世界范围内,76%的乙肝病毒感染者集中在亚洲：在中国,乙肝是最严重的公共卫生问题之一,据2006年全国血清流行病学调查结果估算,全国大约有9300万慢性乙肝感染者,其中慢性乙肝患者约为2000万例。乙肝具有感染率与发病率高、慢性迁延和不良转归比例高等特点,乙肝病毒（Hepatitis B Virus,HBV）感染及其不良转归包括急性乙肝、慢性乙肝、乙肝肝硬化、肝癌等,可统称为乙肝相关疾病,给病人、家庭造成沉重的经济负担（感染成本）,给社会经济发展带来巨大影响。目前世界上仍无完全治愈乙肝的特效药物,接种乙肝疫苗则成为预防和控制乙肝、降低该类疾病经济负担的最有效手段。国内外研究表明：决策树模型用于乙肝疫苗策略优化,具有简捷、直观、多元和量化等特点,辅以卫生经济学相关指标易被理解和接受。马尔可夫（Markov）模型则是模拟疾病慢性演进的复杂过程,我们可通过建立不同干预措施的Markov模型,进而估计不同干预措施下研究对象的质量调整生命年（Quality-adjusted Life Year,QALY）或费用,对所研究问题进行经济学评价研究。建立乙肝疫苗接种决策树-马尔可夫模型进行经济学评价在国外已有文献报道,但在国内,此类研究刚刚起步。中国自1992年制定新生儿乙肝疫苗预防接种规范,2002年起,乙肝疫苗正式纳入国家免疫规划,2005年6月1日起,实现了新生儿乙肝疫苗接种免费。经过多年来的推广和实施,中国人群HBsAg携带率从1992年的9.75%下降至2006年的7.2%,乙肝疫苗接种成效显着。新近获批的新生儿用10μg重组（酿酒酵母）乙肝疫苗（简称重组乙肝疫苗）开始大批量生产,且价格略高于5μg重组乙肝疫苗,其乙肝病毒表面抗体（Antibody to HBsAg, Anti-HBs）低无应答率远远小于5μg重组乙肝疫苗,在策略政策调整前,如何合理、定量的评价新生儿乙肝疫苗接种策略的经济学效益成为决策者关注的一大问题。国内研究大多粗略而简单,笔者曾全文浏览1991年至2011年国内发表的50多篇中文文献后发现,所用模型全部为决策树模型,而此种模型无法处理乙肝及其相关疾病进展的复杂状态,方法简单,参数设置粗略,也不是世界各国乙肝疫苗免疫接种策略经济学评价研究的通用方法。本研究从山东省乙肝相关疾病的经济负担调查入手,利用其提供的感染成本参数构建适用于山东省新生儿乙肝疫苗免疫策略的决策树-马尔可夫模型,对现有及可能的优选接种方案进行评价,进而优选、评价重要的接种方案,为卫生行政部门决策者提供政策建议,具有重要的现实意义。研究目的总的目的：通过较合理测算山东省HBV所有感染状态经济负担,利用其提供的感染成本参数,构建新生儿乙肝疫苗免疫策略的决策树-马尔可夫模型,定量评价不同免疫策略的成本效益,为相关政策的制定提供理论基础和数据依据。具体研究目的为：对山东省乙肝相关疾病住院病人及社区人群乙肝病毒表面抗原（Hepatitis B surface antigen, HBsAg）携带者两个角度进行调查,从直接、间接、无形经济负担三方面测算其经济负担,为山东省新生儿乙肝疫苗免疫策略经济学评价提供有效的感染成本参数；依据决策学分析基本原理和乙肝感染的慢性转归特征,结合现行乙肝疫苗预防接种的实际情况,构建山东省新生儿队列乙肝疫苗接种决策树-马尔可夫模型：定量评价山东省新生儿乙肝疫苗不同免疫策略的成本效益,对参数变化的影响进行灵敏度分析和阈值分析,从成本效益角度,回答山东省新生儿目前实施的5μg重组乙肝疫苗是否需要调整,如果是,调整至哪种策略较合理。研究对象研究对象为山东省2010年的新生儿出生队列。研究方法1.经济学评价模型及方法将新生儿队列在母亲筛检后接种、不筛检直接接种和不接种策略下,直到死亡所经历的过程（或是乙肝病毒感染,或是乙肝疫苗保护,或是自然死亡）所产生的成本和效益进行测算,建立不同免疫策略的决策树-马尔可夫模型,进行成本-效益分析。成本效益分析是计算不同免疫策略的人均全部预期成本（包括感染成本、接种成本、筛检成本等）和人均全部预期效益,根据以上两个指标计算出不同接种方案的净效益（Net Benefit, NB）和效益成本比（Benefit-Cost Ratio, BCR）两指标。为评价各参数对乙肝疫苗接种策略影响程度的大小,运用单项替代法对研究中主要参数加以变动进行灵敏度分析。通过阈值分析,找出优选策略从一种转化为另一种时某一影响较大因素的阈值。2.资料来源及方法模型中的乙肝感染成本参数采用多阶段随机抽样方法获得慢性HBV携带者感染成本,采用和时间阶段连续病例整群抽样方法,获得急性乙肝、慢性乙肝、乙肝肝硬化、原发性肝癌等乙肝相关疾病的感染成本,其他参数为山东省数据或文献分析数据。乙肝相关疾病感染成本为病人的年例均直接、间接和无形费用。直接费用包括直接医疗和直接非医疗费用,直接医疗费用包括门诊费、住院费、治疗费、自购药费等；直接非医疗费用包括交通费、食宿费和增加的营养费等：间接费用采用人力资本法测算；无形费用测量采用表达偏好-条件估价法中支付意愿法和竞价法,对乙型肝炎病毒感染者为避免感染带来的身体上的痛苦和精神上的压力而可能愿意支付金钱的数量。其他成本参数、疫苗相关参数、乙肝感染相关参数等主要取自山东省近期数据,个别参数为国家层面数据,或为文献分析数据。研究结果新生儿乙肝疫苗免疫策略成本效益分析结果显示,策略2,即母亲筛检HBsAg和HBeAg （Hepatitis B e antigen）, HBsAg和HBeAg阳性者所生新生儿接种3针10μg重组乙肝疫苗合用高价免疫球蛋白（Hepatitis B immune globulin, HBIG）,阴性者新生儿接种3针10μg重组乙肝疫苗,BCR为41.62,是3种策略中最高的；仅次于策略2,策略1,即直接接种3针10μg重组乙肝疫苗的BCR为2150；而策略3,即直接接种5μg重组乙肝疫苗的BCR最低,为15.06,表明接种3针5μg疫苗经济学上较10μg疫苗更不划算。若按山东省一年出生100万新生儿计算,使用3种策略均较不接种方案均可获得80亿元以上的净效益。若将现行的直接接种5μg重组乙肝疫苗调整为接种10μg重组乙肝疫苗,从社会角度讲,该出生队列将节约348亿元的资源消耗,从卫生保健支付者角度,可节约2.44亿元；若调整为母亲筛检后接种,从社会角度讲,该出生队列将节约759亿元的资源消耗,从卫生保健支付者角度,可节约530亿元。灵敏度分析表明,乙肝病毒感染成本取直接费用和间接费用之和时,影响策略2BCR和NB的最大因素分别是乙肝疫苗接种率和贴现率,其次为HBV感染率、疫苗接种率等；影响策略1BCR和NB的最大因素分别是乙肝疫苗直接接种保护率（Vaccine Efficacy, VE,又称疫苗效力）和贴现率,其次为疫苗接种率、HBV感染率等。接种率小于50%时,策略1和策略2,其BCR和NB分别小于1和0。阈值分析结果,当10μg重组乙肝疫苗保护率降至9590%以下时,直接接种5μg重组乙肝疫苗的效益成本比要略高直接接种10μg重组乙肝疫苗：当直接接种10μg重组乙肝疫苗保护率达到99.15%时,效益成本比高于母亲筛检后接种策略：母亲未感染10μg重组乙肝疫苗保护率降至97.70%时,母亲筛检后接种策略BCR低于直接接种10μg重组乙肝疫苗策略。结论及政策建议结论：1)基于经济负担测算结果,山东省乙肝相关疾病病人经济支出占据当年家庭收入与人均GDP的比例较大,经济负担颇为沉重。2)为切实降低乙肝病毒感染所致经济负担,山东省新生儿乙肝疫苗接种目前宜采用“母亲筛检HBsAg和HBeAg, HBsAg和HBeAg阳性者所生新生儿接种3针10μg重组乙肝疫苗+HBIG,单阳和阴性者新生儿接种3针10μg重组乙肝疫苗”,适时采用“直接接种3针10μg重组乙肝疫苗”策略。3)灵敏度分析显示,疫苗接种率是影响策略BCR和NB的最大因素,疫苗保护率是影响BCR的较大因素。4)根据现阶段山东省新生儿乙肝疫苗接种情况,直接接种10μg重组乙肝疫苗保护率的阈值分别为95.90%和99.15%,低于95.90%时,“直接接种10μg重组乙肝疫苗”策略的效益成本比略低于“直接接种5μg重组乙肝疫苗”策略,高于9915%时,“直接接种10μg重组乙肝疫苗”策略效益成本比高于母亲筛检后接种策略；母亲未感染儿童疫苗保护率阂值为97.70%,低于此值“直接接种3针10μg重组乙肝疫苗”策略效益成本比高于母亲筛检后接种策略。5)本研究注重了模型参数的权威性,尝试将上限值和下限值引入模型进行灵敏度分析,将Meta分析结果用于模型,均提高了决策分析的可靠性和证据性。政策建议：1)针对乙肝相关疾病感染成本较高,从二级预防的角度,对携带者进行社区随访管理,防止其慢性进展和疾病转归；对慢性、重型病例及时、规范诊治,可延缓其恶性进展,进而降低经济负担。2)为根本降低乙肝相关疾病经济负担,从一级预防的角度,可优先采用母亲筛检HBeAg和HBsAg后接种策略,适时采用直接接种高剂量重组乙肝疫苗策略；灵敏度分析提示我们,执行国家扩大免疫规划的过程中,需加大监督检查力度,确保以乡镇为单位乙肝疫苗接种率达到90%以上,保持并尽力提高接种率。创新与不足本研究的创新之处：1)本研究设计较新颖,与成本参数取自文献的经济学评价研究相比,本研究成本参数及主要参数取自本省。从本省乙肝病毒感染所致经济负担调查入手,测算该类疾病经济负担,基于所测算的经济负担数据确定山东省乙肝病毒相关感染成本参数,对山东省现行的新生儿5μg重组乙肝疫苗接种策略、即将实施的新生儿10gg重组乙肝疫苗策略及其他可能优选策略进行成本-效益分析。2)本研究尝试从直接、间接和无形费用三方面测算该类疾病的感染成本,不同于以往大部分基于直接费用的经济学研究,以山东省乙肝相关疾病病人和社区HBsAg阳性者为调查对象,合理测算了乙肝病毒感染所有状态的感染成本。3)本研究联合运用决策树和马尔可夫模型,借助计算机模拟技术为决策者提供调整现有策略的循证政策依据。本研究的不足与展望：1)现场调查方面：本研究在无形经济负担的调查中虽采用标准化的询问技巧,也遇到无法量化的调查对象,在计算时以量化结果的均数替代；因青岛市市北区和德州市乐陵市随访时拆迁、外出打工和拒绝调查者太多,造成社区HBsAg阳性者失访率太高,可能会影响其感染成本的测算结果；可能由于调查时间阶段较短造成个别感染成本均数不可靠,对结果会有一定程度的影响。2)本研究建立的决策树-Markov模型是一个静态、确定、整体、封闭的模型。与动态模型相比,未考虑免疫屏障的作用,低估了免疫效益；灵敏性分析方面,参数取值未采用概率分布,与基于参数概率分布的分析相比,存在欠缺；与基于个体建立的模型相比,整体模型不能追踪个体的转归,仅采用年转归概率,因而无法反映个体转归的差异；与开放性模型相比,封闭模型忽略所模拟出生队列人群的进入和迁出,与实际情况稍有偏差。考虑免疫屏障作用并符合实际情况的动态模型的建立和评价可能是未来研究的重点。
闫红静[8]（2013）在《乙型肝炎疫苗远期免疫效果研究及慢性感染后HBeAg血清学转换》文中研究表明目的1综合抗体衰减、免疫记忆以及保护感染等指标综合评价乙型肝炎疫苗的远期免疫效果。2观察自然无干预状态下,HBsAg/HBeAg双阳性的病毒携带者HBeAg年血清转换率。3应用meta分析估算有/无抗病毒治疗情况下,慢性乙肝患者HBeAg血清转换率。方法1乙型肝炎疫苗的远期免疫效果研究（1）对上海市南市区（现为黄浦区）1986年出生并全程及时接种乙肝疫苗的新生儿进行纵向队列研究,定期进行血清学随访,检测HBsAg.抗-HBs和抗-HBc,观察抗体衰减与保护感染效果。（2）在乙肝疫苗免疫效果观察的河北省正定县监测点采集1986年出生的全程接种乙肝血源性疫苗人群的全血样本,同时进行疫苗加强与病毒性肝炎病史调查。采用美国雅培Architect i2000SR系统（Abbott,Abbott Park, IL, USA）检测乙型肝炎HBsAg、抗-HBs和抗-HBc,根据抗-HBs检测结果,分为抗体阳性与抗体阴性两组,采用流式细胞术和Fluorospot法检测免疫记忆细胞及其功能。2乙型肝炎病毒携带者HBeAg自然血清转换率的纵向队列研究通过1999年、2005年、2006年对河北正定县两个乡8个村全体村民陆续进行的病毒性肝炎普查,筛选出HBeAg阳性慢性乙肝病毒携带者172人,建立HBsAg/HBeAg双阳性慢性乙肝病毒携带者研究队列。于2010年、2012年进行血清学随访,检测乙型肝炎两对半,以及转氨酶,并调查用药情况。3慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的系统综述采用Meta分析方法,检索PubMed、SinoMed与CNKI数据库,纳入发表于2012年9月以前,提供HBeAg血清转换率数据的文献。由两名研究人员独立筛选文献,评价质量和提取数据,以HBeAg血清转换率为研究指标,采用meta方法,分别估计应用抗病毒治疗和无抗病毒治疗情况下,慢性乙型肝炎患者的HBeAg血清转换率。结果1乙型肝炎疫苗的远期免疫效果研究（1）持续随访南市区1986年出生队列23年,抗-HBs阳性率随免疫时间延长逐渐下降,自免后1年的89.0%降至免后23年的18.8%,但抗-HBc各年阳性率基本维持在2%以下,同时,HBsAg阳性率保持在1.0%（0.5-0.9%）以下。（2）疫苗免后23年无论抗-HBs阳性或阴性,采用流式细胞术和Fluorospot法均可检测到特异性免疫记忆T细胞,但CD4+/IFN-γ+细胞水平在抗体阳性组为高。2乙型肝炎病毒健康携带者HBeAg自然血清转换率的纵向队列研究经2010、2012年两次随访,检测到HBeAg阴转32例,平均人年阴转率为2%（95%CI：1.4-2.8%）；其中26例发生HBeAg血清学转换,平均人年转换率为1.6%（95%CI：1.1-2.4%）。3慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的Meta分析共纳入501篇文献,其中中文305篇,英文196篇。研究地点分别在中国,美国等全球多个国家,发表语种为中文和英文。Meta分析结果显示,无抗病毒治疗组的HBeAg血清年自然转换率为7.9%（95%CI：6.3-9.5%）；不同抗病毒药物按标准疗程治疗1年的meta分析结果显示：阿德福韦治疗1年HBeAg血清转换率为14.3%（95%CI：13.0-16.1%）,恩替卡韦治疗1年HBeAg血清年转换率为19.6%（95%CI：12.3-26.8%）,拉米夫定治疗1年HBeAg血清年转换率为20.8%（95%CI：18.5-23.1%）,替比夫定治疗1年HBeAg血清年转换率为26.5%（95%CI：22.8-30.1%）,普通干扰素治疗1年HBeAg血清年转换率为29.3%（95%CI：25.3-33.3%）,长效干扰素治疗1年HBeAg血清年转换率为36.0%（95%CI：30.0-42.0%）。结论1乙肝血源性疫苗免后23年抗-HBs抗体逐渐衰减,但保护效果依旧,且无论抗体阳性或阴性,均能检测到功能性免疫记忆T细胞,因此,没有证据支持加强免疫。2对于慢性病毒携带者,HBeAg血清学转换可以在无药物干预情况下自然发生,但发生率较低。HBeAg血清学转换伴随着HBV DNA水平下降、HBsAg载量降低和肝功能的正常。3对于慢性乙肝患者,HBeAg血清学转换可以在无抗病毒治疗情况下自然发生,但发生率较低。对于慢性乙型肝炎的治疗,核苷类似物中以替比夫定疗效最好,其次是恩替卡韦；干扰素类以长效干扰素疗效为最佳。HBeAg血清学转换往往伴随着HBV DNA水平下降和肝功能的正常。
廖运范,Jia-HorngKao,Teerha Piratvisuth,Henry Lik Yuen Chan,Rong-Nan Chien,Chun-Jen Liu,Ed Gane,Stephen Locarnini,Seng-Gee Lim,Kwang-Hyub Han,Deepak Amarapurkar,Graham Cooksley,Wasim Jafri,Rosmawati Mohamed,Wan-Long Chuang,Laurentius A.Lesmana,Jose D.Sollano,Dong-Jin Suh,Masao Omata,刘颖,徐莹,李芸,黄祖雄,樊蓉,李小溪,吕国涛,周彬,孙剑,侯金林[9]（2012）在《亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）》文中进行了进一步梳理自2008年至今,有大量关于慢性HBV感染的自然史和治疗的最新数据不断涌现。其中包括慢性HBV感染的无症状感染者,以社区为基础的队列研究,HBV基因型的作用,非药物诱导的自然HBV变异型毒株,无创性肝纤维化评估方法的应用,HBsAg定量在临床中的应用,更有效的新治疗药物和新治疗方案等等。来自亚太地区的专家审查和评估了相关数据,并共同商讨了近年来报道的最有意义的发现,基于此,对2008年版的亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识进行修订,同时对2008年版治疗指南定义的关键词组进行了修订。修订后的指南包括以下几方面内容:一般治疗,肝纤维化评价适应证,何时开始治疗或停药,初始抗病毒治疗药物的选择,如何监测治疗中和治疗后的患者。关于特殊人群的治疗建议中包括了对妊娠妇女,已发生耐药,合并其他病毒感染,肝功能失代偿,接受免疫抑制治疗、化疗,肝移植或肝细胞癌患者的具体治疗建议。
李伟琴[10]（2010）在《40岁以上慢性HBV感染者HBV-M、HBV-DNA定量与肝损害相关研究》文中研究说明【目的】1.观察40岁以上慢性HBV感染者HBV-M定量与HBV DNA定量数值特点2.研究40岁以上慢性HBV感染者HBV-M定量与HBV DNA定量关系3.研究40岁以上慢性HBV感染者HBV-M、HBV DNA定量与肝损害关系4.为早期诊断、用药指征、疗效观察、预后判断及预防提供一定的依据【方法】1. HBV-M定量实验:采用时间分辨荧光免疫分析法2. HBV-DNA定量检测:方法为实时荧光定量PCR方法3.血清纤维化指标定量检测:采用放免法【结果】1.500例40岁以上慢性HBV感染者以男性为主,男:女为2.25:1 ;其中HBeAg（-）者336（67.2%）,HBV-DNA <103Copise/ml者176（35.2%）;按临床分型:肝硬化、HBeAg（-）CHB、非活动性HBsAg携带、HBeAg（+）CHB及慢性HBV携带者分别占43.4%、19.6%、15.6%、14%、7.4%;按自然史分期后免疫逃避期、免疫控制期、免疫清除期、免疫耐受期分别占34.8%、34.0%、25.0%、6.2%。2.HBV-M定量检测显示:40岁以上慢性HBV感染者HBsAg呈正态分布;HBeAg（+）组呈非正态分布;HBV-DNA（+）组对数值呈近似正态分布。3.将HBsAg依据临床分型慢性HBV携带、HBeAg（+）CHB组中均值明显高于其他3组（P<0.01）;依自然史分期HBsAg均值随着乙型肝炎自然史进展呈下降趋势; HBeAg（+）和HBV-DNA（+）组的HBsAg均值均高于（-）组（P<0.01）。4.按临床分型HBeAg水平在HBeAg（+）CHB组最高,其次为慢性HBV携带组;按自然史分期以免疫耐受期最高,其次为免疫清除期。临床分型研究HBV-DNA数值最高为HBeAg（+）CHB,其次为乙肝肝硬化。5. HBeAg、HBeAb与HBV-DNA相关性最强,分别为r=0.54**（p<0.01） r=-0.487*（p<0.01）;HBsAg与HBV-DNA r=0.292**（p<0.01）; HBsAg和HBeAg在HBV-DNA（+）时r=0.131*（p<0.05）。6. HBeAg、HBeAb、HBV-DNA与肝损害因素相关性强HBsAg、HBsAb亦与肝损害因素有一定相关性。白蛋白（ALB）以乙肝肝硬化组数值最低,与其他各组差异显着（P<0.01）;ALB在HBeAg（+）组、HBV-DNA（+）组均值均低于阴性组（P<0.01）。7. HA在所有临床类型中数值均高于正常,且最高为乙肝肝硬化,其次为HBeAg（+）CHB;PCⅢ、LN、ⅣC均以HBeAg（+）CHB组最高,其次为乙肝肝硬化组。按乙肝自然史分期,四项指标均在免疫清除期均值最高,其次为免疫耐受期。8. HBeAg（-）CHB组男女比值大,年龄高于HBeAg（+）CHB组（P>0.05）;HBsAg在HBeAg（+）CHB组高于HBeAg（-）CHB组（P<0.01）;肝功能中以胆红素差异最大（P>0.05）,肝纤维化血清标志物中均为HBeAg（+）CHB组高于HBeAg（-）CHB组,但仅有HA有统计学差异。【结论】1.TRFIA与实时定量PCR分别对HBV-M、HBV-DNA的定量检测,对乙型肝炎的早期诊断、传染性判断、疗效观察具有非常重要的指导意义。2.40岁以上慢性HBV感染者中HBsAg量值呈正态分布,其在不同临床分型及自然史分期中有一定的差异,且具有统计学意义,与HBV活动及病情变化有紧密关系。3.40岁以上慢性HBV感染者中以HBeAg与HBV-DNA有更好的正相关性,其次为HBsAg,提示将HBeAg、HBsAg、HBV-DNA结合起来判断HBV的复制会更有指导意义。4.40岁以上慢性HBV感染者中以HBeAg、HBV-DNA与肝损害有更好的相关性,且以与ALB、AST、HA及ⅣC相关性强。5.对40岁以上慢性HBV感染者HBeAg（+）CHB与HBeAg（-）CHB进一步研究示:两者虽有差异,但无统计学意义。其与既往研究结果不同,可能与研究人群及方法不同有关。
二、关于无症状HBsAg携带者的若干问题（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、关于无症状HBsAg携带者的若干问题（论文提纲范文）
（2）乙型肝炎病毒S蛋白突变与修饰在隐匿性感染发生中的作用机制研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 1. 材料和方法 |
| 1.1. 实验材料和试剂配制 |
| 1.1.1. 仪器(表1) |
| 1.1.2. 主要实验耗材(表2) |
| 1.1.3. 细胞系和质粒 |
| 1.1.4. 主要实验试剂(表3) |
| 1.1.5. 培养基和溶液的配置 |
| 1.2. 方法 |
| 1.2.1. OBI样本收集和确认 |
| 1.2.1.1. OBI样本的收集 |
| 1.2.1.2. OBI样本的确认 |
| 1.2.2. OBI献血者人群信息及感染标志物的统计分析 |
| 1.2.3. OBI样本HBVS区测序和分析 |
| 1.2.3.1. OBI样本HBVS区测序 |
| 1.2.3.2. OBI样本HBVS区序列分析 |
| 1.2.4. 识别待验证突变 |
| 1.2.5. 包含N-糖基化或跨膜结构域突变的重组质粒的构建 |
| 1.2.5.1. 野生型质粒的制备 |
| 1.2.5.2. 野生型质粒的鉴定 |
| 1.2.5.3. 包含N-糖基化或跨膜结构域突变的引物设计 |
| 1.2.5.4. 定点突变技术构建包含目的突变的重组质粒 |
| 1.2.6. 重组质粒转化E.Coli感受态细胞 |
| 1.2.6.1. SDM产物转化E.Coli感受态细胞 |
| 1.2.6.2. 增菌纯化重组质粒 |
| 1.2.7. 重组质粒的鉴定 |
| 1.2.8. N-糖基化突变对HBsAg的影响 |
| 1.2.8.1. 重组质粒转染huh-7细胞系 |
| 1.2.8.2. Western Blot验证重组质粒是否成功引进或废除糖基化 |
| 1.2.8.3. 检测细胞内外HBsAg |
| 1.2.8.4. 评估分泌效率 |
| 1.2.9. 跨膜结构域氨基酸替换对HBsAg的影响 |
| 1.2.9.1. 重组质粒转染huh-7细胞系 |
| 1.2.9.2. 检测细胞内外HBsAg |
| 1.2.9.3. Western Blot验证细胞内HBsAg水平 |
| 1.2.10. 统计学分析 |
| 2. 结果 |
| 2.1. OBI样本收集和确认 |
| 2.2. OBI献血者人群信息及感染标志物的统计分析 |
| 2.3. OBI样本HBV S区序列分析 |
| 2.3.1. 基因型分布 |
| 2.3.2. S蛋白N-糖基化突变在OBI和对照组中的分布 |
| 2.3.3. S蛋白跨膜结构域氨基酸替换在OBI和对照组中的分布 |
| 2.4. 包含目的突变的重组质粒的构建 |
| 2.4.1. 野生型质粒的制备和测序验证 |
| 2.4.2. 定点突变技术构建重组质粒的验证 |
| 2.5. N-糖基化突变对HBsAg的影响 |
| 2.5.1. Western Blot验证重组质粒成功引进或废除糖基化 |
| 2.5.2. 废除糖基化突变对胞外HBsAg的影响 |
| 2.5.3. 废除糖基化突变对HBsAg分泌效率的影响 |
| 2.5.4. 新增糖基化突变对胞外HBsAg的影响 |
| 2.5.5. 新增糖基化突变通过糖基还是天冬酰胺导致胞外HBsAg下降的验证 |
| 2.5.6. 新增糖基化突变对HBsAg分泌效率的影响 |
| 2.5.7. 新增糖基化突变通过糖基还是天冬酰胺导致HBsAg分泌效率下降的验证 |
| 2.6. 跨膜结构域精氨酸替换对HBsAg的影响 |
| 2.6.1. 跨膜结构域精氨酸替换对细胞外HBsAg的影响 |
| 2.6.2. 跨膜结构域精氨酸替换对细胞内HBsAg的影响 |
| 2.6.3. Western Blot验证胞内HBsAg水平 |
| 3. 讨论 |
| 参考文献 |
| 论文综述 |
| 参考文献 |
| 附录1: pSELECT-zeo-SEAP载体详细信息 |
| 附录2: pcDNA3.1+(Invitrogen)和pBluescript Ⅱ KS(+)载体详细信息 |
| 附录3: 质粒M86,M88及p38.Ⅱ核苷酸序列及图谱 |
| 附录4: 糖基化突变重组质粒测序峰图 |
| 附录5: S蛋白跨膜结构域区氨基酸替换重组质粒测序峰图 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（3）自然杀伤细胞和乙肝病毒特异性T细胞与中断核苷（酸）类似物后的病毒学复发和肝脏损伤相关性的研究（论文提纲范文）
| 华中科技大学博士学位论文创新点概述 |
| 中英文缩略词 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 研究队列的临床特点 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 NK细胞与中断NA治疗后的病毒学复发及肝脏损伤相关性的研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 HBV特异性T细胞与中断NA治疗后的病毒学反应相关性的研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述:固有和适应性免疫应答在HBV感染中的作用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 攻读学位期间发表论文 |
（4）HLA-DP多态性与乙型肝炎病毒感染及其不同结局相关性Meta分析（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（5）HLA-DRB1基因多态性及中医体质与HBV感染不同临床结局的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 论文一 中医体质与 HBV 感染不同临床结局的相关性研究 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 论文二 HLA-DRB1 基因多态性与 HBV 感染不同临床结局的相关性研究 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述(一) |
| 参考文献 |
| 文献综述(二) |
| 参考文献 |
| 中医体质分类与判断表 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（6）转氨酶正常或低于正常值2倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者治疗问题（论文提纲范文）
| 一、慢性HBV携带者与非活动性HBs Ag携带者 |
| (一) 免疫耐受期 |
| (二) 慢性乙型肝炎期 |
| (三) 非活动性或无症状HBV携带者 |
| 二、有关乙型肝炎指南对此问题的论述 |
| 三、慢性HBV携带者和非活动性HBs Ag携带者抗病毒治疗的推荐意见 |
| 四、转氨酶正常或低于正常值2倍以下的乙型肝炎肝硬化患者的处理 |
| 五、转氨酶正常或低于正常值2倍以下的特殊HBV感染者的处理 |
| (一) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 |
| (二) HBs Ag阴性/抗-HBc阳性感染者 |
| (三) 慢性HBV携带者接受器官移植 |
| 六、慢性HBV携带者免疫治疗的探讨 |
| 七、对慢性HBV携带者的建议 |
（7）山东省新生儿乙肝疫苗免疫策略经济学评价研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1 研究背景 |
| 2 研究现状和研究问题的提出 |
| 3 研究意义与研究目标 |
| 4 论文结构框架 |
| 第二章 文献综述 |
| 1 乙肝病毒感染所致经济负担(感染成本)研究现状 |
| 2 乙肝疫苗免疫策略及研究现状 |
| 3 乙肝病毒感染自然史及马尔可夫模型 |
| 4 国内外研究的空白点及本研究的意义 |
| 本章小结 |
| 第三章 理论模型和研究方法 |
| 1 理论模型 |
| 2 研究框架 |
| 3 资料与方法 |
| 本章小结 |
| 第四章 乙肝病毒感染成本结果与分析 |
| 1 社区人群HBsAg阳性者感染成本 |
| 2 乙肝相关疾病病人感染成本 |
| 3 不同乙肝病毒感染状态成本可靠性 |
| 本章小结 |
| 第五章 新生儿乙肝疫苗免疫策略模型构建和参数确定结果 |
| 1 HBV感染转归Markov模型 |
| 2 山东省新生儿乙肝疫苗接种策略决策树-Markov模型 |
| 3 参数确定结果 |
| 本章小结 |
| 第六章 新生儿乙肝疫苗免疫策略经济学评价结果 |
| 1 成本效益评价结果 |
| 2 成本效益的灵敏度分析 |
| 3 成本效益的阈值分析 |
| 本章小结 |
| 第七章 讨论和政策建议 |
| 1 方法学讨论 |
| 2 研究结果讨论 |
| 3 结论 |
| 4 政策建议 |
| 本研究的创新点、不足 |
| 附录1 HBV感染者经济负担调查表 |
| 附录2-1 乙型病毒性肝炎经济负担调查表 |
| 附录2-2 型病毒性肝炎经济负担调查进度调查员控制表 |
| 附录3 山东省社区人群HBsAg阳性者人口统计学特征 |
| 附录4 山东各调查点乙肝相关疾病病人人口统计学特征 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文 |
| 附表 |
（8）乙型肝炎疫苗远期免疫效果研究及慢性感染后HBeAg血清学转换（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 乙型肝炎疫苗的远期免疫效果评价 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 一 南市区乙肝疫苗免疫出生队列研究 |
| 二 HBV特异性免疫记忆T细胞检测方法建立 |
| 1 研究对象的基本特征 |
| 2 乙肝血源疫苗接种者PBMC中HBsAg特异性的免疫记忆T细胞反应 |
| 2.1 HBsAg特异性免疫记忆T细胞反应流式细胞学检测 |
| 2.2 HBsAg特异性T记忆细胞反应荧光免疫斑点法检测 |
| 讨论 |
| 第二部分 慢性乙型肝炎病毒携带者HBeAg自然血清学转换的纵向队列研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 一 基线及随访情况 |
| 二 HBeAg年自然转换率及其转换后的转归 |
| 讨论 |
| 第三部分 慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的系统综述 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 一 文献检索与筛选 |
| 二 纳入文献的特征 |
| 三 不同治疗药物研究的分布 |
| 四 无抗病毒治疗人群的HBeAg年血清转换率 |
| 五 抗病毒治疗人群的HBeAg血清转换率 |
| 1 拉米夫定治疗组HBeAg血清转换率 |
| 2 阿德福韦酯治疗组HBeAg血清转换率 |
| 3 恩替卡韦治疗组HBeAg血清转换率 |
| 4 替比夫定治疗组HBeAg血清转换率 |
| 5 普通干扰素治疗组HBeAg血清转换率 |
| 6 长效干扰素治疗组HBeAg血清转换率 |
| 7 联合治疗组(核苷类似物+核苷类似物)HBeAg血清转换率 |
| 8 联合治疗组(核苷类似物+干扰素)HBeAg血清转换率 |
| 六 不同抗病毒药物HBeAg血清转换的比较 |
| 1 治疗时间小于1年时的meta分析结果 |
| 2 治疗时间1年时的meta分析结果 |
| 3 治疗时间大于1年时的meta分析结果 |
| 七 HBeAg血清转换率影响因素因素分析 |
| 1 无抗病毒治疗组HBeAg血清转换率影响因素亚组分析 |
| 2 HBeAg血清转换率影响多因素分析 |
| 八 无抗病毒治疗和抗病毒治疗情况下HBeAg血清转换后反跳情况及HBsAg血清转换情况 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（9）亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）（论文提纲范文）
| 引言 |
| 背景知识 |
| 乙型肝炎的发病机制和自然史 |
| 肝硬化或肝细胞癌 (HCC) 的发生 |
| 旧生物标记的新应用:HBs Ag的定量检测 |
| HBV基因型和自发突变的临床意义 |
| 无创检查在评估肝纤维化严重程度中的作用 |
| 预后评估的临床意义 |
| 合并其他病毒感染 |
| 慢性HBV感染的治疗目标 |
| 现有的治疗 |
| 免疫调节治疗 |
| 普通干扰素 |
| 聚乙二醇干扰素α (PEG-IFNα) |
| 胸腺肽α1 |
| 免疫调节剂:总结 |
| 核苷 (酸) 类药物治疗 |
| L-核苷类似物 |
| 拉米夫定 |
| 替比夫定 |
| 无环磷酸化核苷酸类似物 |
| 阿德福韦酯 |
| 替诺福韦酯 |
| 环戊烷类 |
| 其他直接抗病毒药物 |
| 初始直接抗病毒药物的联合治疗 |
| 核苷 (酸) 类似物治疗总结 |
| 特殊患者群体 |
| 妊娠 |
| 合并HCV、HDV或HIV感染的患者 |
| 肝功能失代偿的患者 |
| 存在耐药的患者 |
| 免疫抑制或化疗的患者 |
| 慢性HBV感染者的肝脏移植 |
| HCC局部治疗或治愈前/后的抗病毒治疗 |
| 议题和推荐 |
| 一般管理 |
| 治疗适应证 (ⅡA) |
| 开始抗病毒治疗的时机 (图1~3) |
| 如何监测 |
| 何时停止治疗? |
| 特殊情况患者处理 |
| 育龄妇女 |
| 合并HIV感染的患者 |
| 合并HCV或HDV感染的患者 |
| 失代偿性肝病患者 |
| 耐药患者 |
| 接受免疫抑制治疗或化疗的患者 |
| 接受器官移植的患者 |
| 肝癌患者在接受全身或局部治疗前和 (或) 后的处理 |
（10）40岁以上慢性HBV感染者HBV-M、HBV-DNA定量与肝损害相关研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 文献回顾 |
| 第一部分 乙型肝炎的概述 |
| 第二部分 HBV-M 定量及HBV-DNA 定量检测方法及原理 |
| 第三部分 HBV-M 与HBV-DNA 的临床意义 |
| 第四部分 HBeAg阴性慢性乙型肝炎的研究进展 |
| 材料与方法 |
| 一.病例来源 |
| 二.试剂来源 |
| 三.主要仪器设备 |
| 四.实验方法 |
| 五.统计学处理 |
| 实验结果 |
| 一. 本课题中500例 40 岁以上慢性 HBV 感染者情况 |
| 二. 40 岁以上慢性 HBV 感染者 HBV-M 与 HBV-DNA 定量相关研究结果 |
| 三. 40 岁以上慢性 HBV 感染者 HBV-M、HBV-DNA 量化指标与肝损害相关研究结果 |
| 四. HBeAg(+)CHB 与 HBeAg(-)CHB 相关研究 |
| 讨论 |
| 第一部分 40 岁以上慢性 HBV 感染者一般状况 |
| 第二部分 HVB-M 与 HBV-DNA 定量的意义 |
| 第三部分 HBV-M 与 HBV-DNA 量化的相关分析 |
| 第四部分 HBV-M、HBV-DNA 与肝损害相关分析 |
| 第五部分 HBeAg(+)CHB 与 HBeAg(-)CHB |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在读硕士研究生期间发表的论文 |
四、关于无症状HBsAg携带者的若干问题（论文参考文献）
- [1]北京市1992-2013年新生儿乙肝疫苗免疫规划策略的成本-效用分析[D]. 郭艺玮. 北京中医药大学, 2020
- [2]乙型肝炎病毒S蛋白突变与修饰在隐匿性感染发生中的作用机制研究[D]. 张路. 北京协和医学院, 2019(02)
- [3]自然杀伤细胞和乙肝病毒特异性T细胞与中断核苷（酸）类似物后的病毒学复发和肝脏损伤相关性的研究[D]. 王文涛. 华中科技大学, 2019(03)
- [4]HLA-DP多态性与乙型肝炎病毒感染及其不同结局相关性Meta分析[D]. 刘娟娟. 昆明医科大学, 2017(02)
- [5]HLA-DRB1基因多态性及中医体质与HBV感染不同临床结局的相关性研究[D]. 杨新莉. 辽宁中医药大学, 2014(06)
- [6]转氨酶正常或低于正常值2倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者治疗问题[J]. 聂青和. 实用肝脏病杂志, 2013(04)
- [7]山东省新生儿乙肝疫苗免疫策略经济学评价研究[D]. 吕静静. 山东大学, 2013(10)
- [8]乙型肝炎疫苗远期免疫效果研究及慢性感染后HBeAg血清学转换[D]. 闫红静. 复旦大学, 2013(03)
- [9]亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）[J]. 廖运范,Jia-HorngKao,Teerha Piratvisuth,Henry Lik Yuen Chan,Rong-Nan Chien,Chun-Jen Liu,Ed Gane,Stephen Locarnini,Seng-Gee Lim,Kwang-Hyub Han,Deepak Amarapurkar,Graham Cooksley,Wasim Jafri,Rosmawati Mohamed,Wan-Long Chuang,Laurentius A.Lesmana,Jose D.Sollano,Dong-Jin Suh,Masao Omata,刘颖,徐莹,李芸,黄祖雄,樊蓉,李小溪,吕国涛,周彬,孙剑,侯金林. 临床肝胆病杂志, 2012(08)
- [10]40岁以上慢性HBV感染者HBV-M、HBV-DNA定量与肝损害相关研究[D]. 李伟琴. 延安大学, 2010(04)