一、纳洛酮能减少肥胖人摄食（论文文献综述）
石学睿[1]（2019）在《阿片/神经肽FF受体的多靶点分子DN-9：外周镇痛活性及其阿片样副作用评价》文中指出疼痛是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的躯体感觉和心理体验。阿片类镇痛药是临床上中、重度镇痛的一线治疗药物,但阿片药物的滥用和成瘾等副作用限制了其临床应用范围。本实验室基于神经肽,利用“分子嵌合”策略通过设计、合成和结构优化获得了阿片/神经肽FF（NPFF）受体的多靶点肽类分子DN-9（Tyr-D.Ala-Gly-NMe.Phe-Gly-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2）,已有药理学鉴定发现DN-9能同时激活μ、δ、κ阿片、NPFF1和NPFF2受体,脊髓以上水平注射在急性痛模型中能产生高效的无耐受镇痛。由于肽类分子不易穿透血脑屏障（BBB）,预实验也发现DN-9的外周镇痛主要是通过外周阿片受体介导的。为了进一步评价其成药性,本论文研究了该多靶点分子DN-9的外周镇痛活性及其阿片样副作用。在小鼠光热甩尾急性痛模型中,皮下注射DN-9能产生剂量依赖的镇痛作用,利用阿片受体拮抗剂药理学阻断发现,DN-9不能通透血脑屏障（BBB）,其镇痛活性是由外周的μ和κ阿片受体介导的,并且不受NPFF受体拮抗剂RF9的影响。进一步研究表明,在角叉菜胶诱导的炎症痛和坐骨神经结扎（CCI）诱导的神经痛模型上,皮下注射DN-9也引起剂量依赖的镇痛活性,其镇痛活性能被阿片受体阻断剂纳洛酮阻断,并独立于NPFF受体系统。并且,利用μ阿片受体敲除的MOR-/-小鼠研究也证实,皮下注射DN-9在炎症痛中所介导的镇痛活性是由μ阿片受体介导的。此研究结果还显示,在急性和慢性痛模型中,皮下注射DN-9所产生的镇痛活性无性别差异。在有效镇痛剂量下,小鼠转棒实验表明皮下注射DN-9对运动协调性无明显的影响,从而表明其镇痛活性与运动调节作用无关。本论文还检测了皮下注射DN-9是否产生镇痛耐受、成瘾和便秘等副作用。利用小鼠的急性痛、炎症痛和神经痛不同模型评价了其镇痛耐受现象,结果显示:连续七天皮下注射吗啡产生明显的镇痛耐受现象,而连续注射DN-9未出现明显的镇痛耐受现象,并且在吗啡镇痛耐受小鼠上,皮下注射DN-9仍能产生显着的镇痛活性。免疫组化结果也表明,与吗啡不同,皮下注射DN-9不能引起脊髓中小胶质细胞的明显激活。进一步,利用纳洛酮诱导的阿片戒断、条件位置偏爱、运动活性增强三种实验评价了其成瘾性,结果现象表明,与吗啡相比,皮下注射DN-9的成瘾性大幅降低,无明显的运动增强现象。此外,在有效镇痛剂量范围内,皮下注射DN-9对小鼠胃肠运动的抑制作用较弱,明显低于吗啡的抑制作用。综上所述,本论文研究表明:阿片/NPFF的多靶点分子DN-9不能穿透BBB,皮下注射DN-9在急性痛、神经痛和炎症痛模型中均表现出高效的镇痛活性,该镇痛作用是通过外周的μ和κ阿片受体介导的,并且皮下注射DN-9无镇痛耐受现象,与吗啡不产生交叉耐受。与吗啡相比,外周注射DN-9的成瘾和便秘等阿片的中枢副作用也明显的减弱。因此,多靶点分子DN-9在高效、低副作用镇痛新药研究中具有潜在的应用前景,并且其临床应用时可选用外周给药途径。
徐维林[2]（2019）在《黑皮质素受体—1在大鼠蛛网膜下腔出血早期脑损伤中的作用及其相关机制研究》文中提出背景与目的:自发性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）是神经外科最常见的急症之一,约占所有脑卒中的5%。SAH具有高致残率和高死亡率。据统计,SAH首次破裂的死亡率高达30%左右,幸存者中有8-20%的患者需要长期的护理。近几年研究发现,SAH后早期脑损伤（early beain injury,EBI）是导致SAH患者预后很差的主要原因。早期脑损伤的机制包括神经炎症,神经元凋亡,血脑屏障的破坏和氧化应激等。其中神经炎症和神经元凋亡在SAH早期脑损伤的病理生理过程中发挥了很重要的作用。黑皮质素受体-1（Melanocortin receptor-1,MC1 R）是G蛋白偶联受体,属于黑皮质素受体家族。MC1R在中枢神经系统中作用非常广泛,包括调节摄食,激素生成及性行为等。此外,MC1R的脑保护作用在近几年的研究中也得到了广泛的证实。MC1R不仅能够减少脑创伤后的炎症反应,也能够减少神经细胞的凋亡,从而减轻脑损伤。BMS-470539是MC1R高度选择性激动剂。BMS-470539通过激活MC1R,抑制下游的炎症和减少细胞凋亡。然而,MC1R和BMS-470539在SAH中的作用尚无相关报道。因此,本研究以大鼠SAH模型为基础,探索大鼠SAH模型建立后,BMS-470539是否能够通过激活MC1R,从而减轻EBI,改善大鼠的神经功能,减少死亡率。材料与方法学:本实验共使用403只成年雄性Sprague-Dawey（SD）大鼠。采用血管内穿刺法诱导蛛网膜下腔出血。术前48小时经侧脑室注射PGC-1 α siRNA（small interfering RNA）和对照小干扰RNA（scramble siRNA）。术前一个小时不同组别分别给予MSG-606,MRT-68601,selisistat 等抑制剂,术后 1 小时经鼻腔给予 BMS-470539。并比较各组间的SAH出血量评分和神经功能评分。此外,还通过rotarod实验和水迷宫实验观察BM S-470539对大鼠长期记忆和认知功能的疗效。在机制研究中,通过免疫蛋白印迹法（western blot）检测穿刺侧大脑半球MC1R,p-AMPK,TBK1,NF-κB,SIRT1,PGC-1 α,UCP2等蛋白水平。采用免疫荧光验证MC1R在小胶质细胞和神经元细胞上的表达情况。采用DHE验证细胞氧化应激的水平。采用末端标记法染色（TdT-mediated dUTP Nick-End Labeling,TUNEL）和 Fluoro-Jade 染色观察神经元凋亡水平。结果:1.蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中,神经功能障碍和脑水肿在24h达到最高峰,同时神经炎症（IL-1β和TNFα）和神经元凋亡（caspase-3,Bcl-2和Bax）也在SAH 24h明显增高。2.MC1R主要表达在神经元和小胶质细胞上,其表达水平在SAH 24h达到最高峰。3.BMS-470539可以通过激活MC1R明显减轻脑水肿,改善短期神经功能障碍和长期的认知和记忆功能。4.BMS-470539激活MC1R,并进一步通过调控AMPK/TBK1/NF-κB信号通路,促进小胶质细胞向M2转化,从而减轻SAH后炎症反应,起到脑保护作用。5.MC1R的激活可以通过进一步调控AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路,降低细胞内氧化应激水平,保护线粒体正常功能,从而减少神经元凋亡,减轻SAH后早期脑损伤。结论:在SAH模型后,给予BMS-470539可以通过抑制神经炎症,促进小胶质细胞向M2转化,并且减少神经元的凋亡,从而减轻SAH后早期脑损伤,改善大鼠短期神经功能和长期的认知和记忆功能,从而改善SAH的预后。BMS470539可能成为今后脑卒中治疗的一种重要的药物。
石星星[3]（2016）在《XFM及其颉颃剂对LKB1-AMPK-mTOR信号传导通路及Orexin系统的作用》文中提出小型猪专用复合麻醉剂（XFM）及其颉颃剂具有效果确切、安全、副作用小及使用方便的特点。但目前其麻醉镇痛和催醒机理尚未完全阐明。最新研究表明细胞内信号转导系统与动物全身麻醉及催醒机制有密切的联系。LKB1-AMPK-mTOR信号通路在调控局部树突兴奋性调节及麻醉长时程调节中起重要作用,因此,推测m TOR可能参与了麻醉的镇痛调控。Orexin系统可调控睡眠与觉醒,推测Orexin系统参与了麻醉的催醒调控。为全面了解XFM及其颉颃剂在大鼠中枢神经系统中的交互作用,本实验从LKB1-AMPK-mTOR信号通路和Orexin系统两方面进行研究。首先,以切口痛大鼠为模型,选取m TOR信号转导系统中关键蛋白LKB1、AMPK及下游转录因子4EBP1,研究XFM及其颉颃剂的麻醉镇痛机理,从分子水平对XFM及其颉颃剂交互作用机制进行探讨。其次,选取Orexin A和Orexin B研究XFM及其颉颃剂的催眠与觉醒机理,分析XFM及其颉颃剂在大鼠下丘脑侧脑区的交互作用。实验分为XFM及其颉颃剂对mTOR信号系统和对Orexin系统的作用两部分。研究对mTOR信号系统的作用:将126只SD大鼠分为空白对照组（6只）,切口痛对照组（24只）,生理盐水切口痛组（24只）,麻醉剂组（24只）,颉颃剂组（24只）和麻醉催醒交互组（24只）。除空白对照组外,其余各组大鼠于腹腔注射0.5%戊巴比妥钠30 mg/kg后,对足底实施手术切割建立切口痛模型。各组大鼠分别腹腔注射生理盐水、XFM或/和颉颃剂（对照组不给药）后,在相应时间点采用颈部移位法处死大鼠并迅速取样,取样部位为大脑、海马、丘脑、小脑、脑干和脊髓L4L5节段。利用荧光定量PCR技术检测各样品LKB1 m RNA、AMPKα1 mRNA、AMPKα2 mRNA和4EBP1 m RNA的相对转录量,利用western blot方法检测各样品p-LKB1/LKB1、p-AMPKα/AMPKα和p-4EBP1/4EBP1蛋白质磷酸化水平。研究对Orexin系统的作用:将78只SD大鼠分为空白对照组（6只）,麻醉剂组（24只）,颉颃剂组（24只）和麻醉催醒交互组（24只）。各实验组大鼠分别腹腔注射XFM和/或颉颃剂后,在相应时间点处死并采取下丘脑侧脑区。利用荧光定量PCR技术检测Prepro-orexin mRNA的相对转录量,Western blot方法检测Orexin A、Orexin B蛋白的相对表达量。实验结果:（1）XFM及其颉颃剂对切口痛大鼠不同脑区及脊髓LKB1的影响XFM能明显激活大鼠脑内小脑、丘脑、海马和脑干内LKB1 mRNA转录和蛋白磷酸化,磷酸化水平与mRNA转录变化较为一致;单独腹腔注射颉颃剂能抑制大脑、小脑、海马和脊髓内LKB1 m RNA转录和蛋白磷酸化;使用颉颃剂催醒XFM后,切口痛大鼠大脑和小脑的LKB1蛋白磷酸化水平与对照组相比极显着降低（P<0.01）,表明XFM的全麻作用可能与诱导小脑、丘脑、海马和脑干内的LKB1 mRNA转录和蛋白磷酸化有关,颉颃剂的催醒作用可能与其在小脑和海马逆转XFM对LKB1的诱导激活有关。（2）XFM及其颉颃剂对切口痛大鼠不同脑区及脊髓AMPK的影响切口痛大鼠小脑、丘脑、脑干、海马和脊髓部位的AMPKα1和AMPKα2 mRNA相对转录量和AMPKα磷酸化水平在XFM麻醉后,与对照组相比极显着升高（P<0.01）,且磷酸化水平与mRNA转录水平一致;单独腹腔注射颉颃剂能明显抑制小脑、海马和脑干的AMPKα磷酸化水平和mRNA转录;使用颉颃剂催醒XFM后,小脑、脑干和脊髓的磷酸化水平和mRNA转录受到抑制,表明XFM的全麻作用可能与诱导小脑、丘脑、脑干、海马和脊髓内的AMPKα磷酸化和mRNA转录有关,颉颃剂的催醒作用可能与其在小脑、海马和脑干逆转XFM对AMPKα的诱导激活有关。（3）XFM及其颉颃剂对切口痛大鼠不同脑区及脊髓4EBP1的影响XFM能极显着升高切口痛大鼠各个脑区及脊髓部位的4EBP1 mRNA相对转录量和磷酸化水平（P<0.01）;小型猪麻醉颉颃剂能显着降低小脑、丘脑、海马、脑干的4EBP1 m RNA相对转录量和磷酸化水平（P<0.05）,使用颉颃剂催醒XFM后,大脑、小脑和丘脑的磷酸化水平与对照组相比受到显着抑制（P<0.05）,XFM的全麻作用可能与诱导各个脑区及脊髓4EBP1 mRNA相对转录和磷酸化有关,颉颃剂的催醒作用可能与其在小脑、丘脑、海马、脑干逆转XFM对4EBP1的诱导激活有关。（4）XFM及其颉颃剂对Prepro-orexin mRNA转录和Orexin A、Orexin B表达的影响XFM能极显着抑制下丘脑侧脑区Prepro-orexin m RNA的转录（P<0.01）,显着降低Orexin A和Orexin B蛋白表达（P<0.05）,单独腹腔注射颉颃剂能激活下丘脑侧脑区Prepro-orexin mRNA转录,促进Orexin A和Orexin B蛋白表达。使用颉颃剂催醒XFM后,大鼠下丘脑侧脑区Prepro-orexin mRNA的转录和Orexin A蛋白表达与对照组相比显着降低（P<0.05）,表明XFM的作用是通过抑制下丘脑侧脑区Prepro-orexin mRNA转录和Orexin A、Orexin B蛋白表达进行的,颉颃剂的促觉醒作用是可能与逆转下丘脑侧脑区Prepro-orexin mRNA转录和Orexin A蛋白表达有关。综上所述得出以下结论:（1）XFM对LKB1-AMPK-m TOR信号通路及下游因子具有一定的激活作用,这种促进作用主要与小脑、丘脑、海马、脑干有关,这可能是该LKB1-AMPK-mTOR信号通路参与麻醉与镇痛的靶位。（2）小型猪麻醉颉颃剂能够抑制切口痛大鼠不同脑区及脊髓内的LKB1-AMPK-mTOR信号通路及下游因子,对小脑和海马部内的信号分子抑制较明显,颉颃剂效能的发挥可能是通过LKB1-AMPK-mTOR信号通路来实现的。（3）小型猪麻醉颉颃剂与XFM对LKB1-AMPK-m TOR信号通路及下游因子的作用相反,这可能是XFM与颉颃剂的交互作用在分子水平的体现,但颉颃剂未能完全逆转XFM对LKB1-AMPK-mTOR信号通路的影响,说明中枢神经系统存在其他信号转导网络影响麻醉与催醒的机理。（4）XFM作用于下丘脑侧脑区对Orexin系统产生抑制作用,小型猪麻醉颉颃剂能逆转XFM在下丘脑侧脑区对Orexin的抑制作用,下丘脑侧脑区可能是Orexin系统参与麻醉与苏醒的部位之一。
张媛媛[4]（2015）在《第四脑室注射Orexin-A对大鼠食物摄取条件性位置偏爱的影响》文中认为目的:探讨第四脑室注射orexin-A（OXA）对大鼠饮食摄取条件性位置偏爱的影响。方法:选取雄性健康SD大鼠30只,随机分成3组,即生理盐水（NS）对照组,OXA低剂量组和OXA高剂量组。第四脑室分别注射NS、orexin-A或orexin-A受体拮抗剂SB334867,观察大鼠按压杠杆获取蔗糖的次数和连续主动按压杠杆最长时间的变化。再选择50只大鼠,第四脑室注射orexin-A和SB334867,观察大鼠对高脂饮食（HF）食物摄入量和夜间普通食物摄入量的改变。另选取30只大鼠,第四脑室分别注射生理盐水、orexin-A或SB334867,将大鼠置于条件位置偏爱箱,观察大鼠对HF条件性位置偏爱的变化。结果:与NS对照组相比,24小时禁食大鼠,第四脑室注射orexin-A,可显着增加大鼠按压杠杆获取蔗糖的次数和连续主动按压杠杆最长时间（P<0.05）。而注射SB334867可显着降低大鼠按压杠杆获取蔗糖次数以及连续主动按压杠杆最长时间（P<0.05）。第四脑室注射orexin-A,可使大鼠HF摄入量显着增加（P<0.05）;第四脑室注射SB334867,不影响大鼠HF摄入量,但可抑制普通饮食摄入量（P<0.05）;第四脑室注射orexin-A,可增强大鼠对HF饮食位置偏爱性,而注射SB334867可显着抑制大鼠对HF饮食位置偏爱性（P<0.05）。结论:第四脑室注射Orexin-A可影响大鼠摄食行为,增加高脂饮食的摄入量,增强对HF饮食位置偏爱性。
夏沛格[5]（2014）在《μ阿片受体A118G基因多态性与早产儿颅内出血的相关性研究》文中研究指明背景及目的颅内出血（Intracranial hemorrhage，ICH）是新生儿常见的一种严重颅脑损伤，早产儿多见，胎龄越小，发病率越高，严重者可留有神经系统后遗症，甚至死亡。近年来，随着医学技术的不断发展，早产儿存活率大大提高，ICH的发生率有增无减。ICH的发生与自身的解剖生理特点和多种围产期高危因素有关，此外，许多炎性反应和内源性介质等也可诱发，其中内源性神经介质特别是内源性阿片肽的释放增加能加重这种损伤。近年来，神经肽与脑血管疾病机理研究日益受到关注,研究发现阿片肽及阿片受体系统在成人缺血性脑卒中的病理生理发展过程中具有非常重要的作用。临床研究发现有着相同危险因素的早产儿ICH的发生存在明显的个体差异，基因遗传学背景是造成个体差异性的重要原因之一。前期研究发现血小板活化因子PAF-AH基因Val279Phe单核苷酸多态性与早产儿ICH具有相关性，我们在此基础上探索ICH发生的其他易感基因。μ阿片受体（μ opioid receptor，OPRMI）A118G基因多态性与多种疾病的易感性及药物反应的差异性有关，而其与新生儿疾病的相关性研究目前尚未见报道。本研究拟选择被大家广泛认可的与精神神经因素密切相关的OPRMIA118G单核苷酸基因多态性，研究其与早产儿颅内出血的关联性，探讨ICH发生的分子遗传学机制，为临床有效防治ICH提供参考依据。材料和方法1研究对象与分组选取2011.7至2013.3郑州大学第一附属医院新生儿重症监护室（NICU）住院的汉族早产儿作为研究对象。将颅内出血早产儿视为颅内出血组，同期因早产要求住院观察的非颅内出血早产儿视为非颅内出血组。并对颅内出血进行分度。2基因多态性检测采用聚合酶链式反应一限制性片段长度多态性分析（Polymerase chainreaction restriction fragment length polymorphisms，PCR-RFLP）技术，对OPRMI基因Al18G多态性位点进行检测分析， PCR产物直接测序验证基因型检测方法的可靠性。3统计学分析采用SPSS19.0统计软件进行数据统计分析，两组研究对象胎龄、出生体质量之间的比较采用独立样本t检验，性别构成的比较检验、Hard-Weinberg平衡法则检验、各组基因型及等位基因分布的比较、性别及出血程度与颅内出血的关联性比较检验均采用卡方检验，检验水准α=0.05。结果1一般情况颅内出血组167例，其中男性99例，女性68例，平均胎龄（33.59±1.95）周，平均出生体质量（1849±578）g；非颅内出血组163例，男性91例，女性72例，平均胎龄（33.98±1.63）周，平均出生体质量（1939±472）g。两组性别、出生体质量、胎龄之间差异无统计学意义，两组具有可比性。2两组OPRMI基因A118G基因型、等位基因频率OPRMI基因A118G位点共有两种等位基因：等位基因A、G，三种基因型：A/A型、A/G型和G/G型。颅内出血组：野生型纯合子A/A，73例（43.7%），突变杂合子A/G，82例（49.1%），突变纯合子G/G，12例（7.1%）；等位基因A、G频率分别为68.3%、31.7%；非颅内出血组：野生型纯合子A/A，89例（54.6%），突变杂合子A/G，68例（41.7%），突变纯合子G/G，6例（3.7%）；等位基因A、G频率分别为75.5%、24.5%；两组基因型的分布没有统计学意义（χ2=4.839，P=0.089），但是比较颅内出血组与非颅内出血组野生型（A/A）和突变型（A/G+G/G）的阳性率，二者差异有统计学意义（χ2=3.913，P=0.048），两组等位基因差异有统计学意义（χ2=4.222，P=0.04，OR=1.549，95%CI:1.003～2.391），提示OPRMI基因118G等位基因的携带与ICH的发生呈正相关,该突变可能会增加ICH的发病风险。颅内出血组男、女性别OPRMI基因A118G多态位点基因型、等位基因比较，差异无统计学意义（χ2=0.300，P=0.58；χ2=0.843，P=0.358）；颅内出血组不同出血程度OPRMI基因A118G多态位点基因型、等位基因比较，差异无统计学意义（χ2=2.418，P=0.342；χ2=0.160，P=0.689）。结论1. OPRMI基因A118G的单核苷酸基因多态性与早产儿颅内出血发生具有相关性。2. OPRMI基因A118G多态性可能是ICH发病的一个潜在的易感位点，等位基因G的携带与ICH的发生呈正相关，该突变可能会增加ICH的发病风险。3. OPRMI基因A118G单核苷酸基因多态性在颅内出血发生中无性别差异性。4. OPRMI基因A118G单核苷酸基因多态性对颅内出血程度无影响。
吕双瑜[6]（2014）在《Apelin-13的生理活性及GBR12909在厌食症模型中的作用》文中指出Apelin是一种新发现的生物活性肽,是APJ受体的内源性配体。Apelin/APJ系统广泛分布于人和啮齿类动物的中枢神经和外周组织,参与多种生理及病理活动的调节。Apelin前体物Preproapelin在体内不同的组织中会加工成多种活性片段（包括Apelin-36、Apelin-17、Apelin-13和Apelin-12）,其中Apelin-13的生物活性最强,并且氨基酸序列也最为保守。本文运用多肽固相合成方法合成Apelin-13并经高效液相色谱（HPLC）纯化后,研究Apelin-13对摄食、胃肠运动、痛觉（内脏痛、急性痛和炎症痛）和抑郁情绪等生理活动的调节作用,并对其作用机制进行初步探讨。Apelin/APJ mRNA在下丘脑的分布提示Apelin对摄食及胃肠运动可能有重要的调节作用,急性中枢注射Apelin-13对小鼠摄食和胃肠运动的作用也尚未见报道。本实验结果发现,侧脑室注射Apelin-13抑制自由摄食小鼠和禁食小鼠在夜间4h的累计摄食量和累计饮水量；然而侧脑室注射Apelin-13对自由摄食小鼠白天的摄食量没有影响。Aplein-13对自由摄食小鼠夜间摄食的抑制作用可以被APJ受体拮抗剂Apelin-13（F13A）和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）受体拮抗剂α-helical CRF9-41所阻断,而不能被精氨酸加压素（AVP）受体拮抗剂deamino（CH2）5Tyr（Me）AVP所阻断。侧脑室注射Apelin-13抑制了小鼠胃排空、小肠通过、结肠排珠和排便,这种抑制作用可以被Apelin-13（F13A）和非选择性阿片受体拮抗剂纳洛酮所阻断。这些结果说明：侧脑室注射Apelin-13对小鼠摄食具有抑制作用,APJ受体和CRF受体而非AVP受体参与了这个调节过程；侧脑室注射Apelin-13通过APJ受体和阿片受体抑制小鼠胃肠运动。Apelin在中枢神经系统内与痛觉相关的部位（如中缝背核、杏仁核、下丘脑和脊髓）也有广泛的分布,这提示Apelin可能在痛觉调节中发挥作用。本文运用经典的痛觉模型—醋酸引起的扭体反应、热甩尾实验和福尔马林实验,分别研究Apelin-13在内脏痛、急性痛和炎症痛模型中的作用及机制。结果发现（1）醋酸引起的扭体实验：侧脑室注射Apelin-13抑制了小鼠的内脏痛,这种抑制作用可以被Apelin-13（F13A）、纳洛酮和μ阿片受体拮抗剂β-FNA所阻断。另外低剂量的Apelin-13能够增强中度剂量甚至无效剂量的吗啡在脊髓上水平的镇痛效果,这种协同镇痛效应能够被纳洛酮完全阻断。（2）热甩尾实验：蛛网膜下腔注射Apelin-13引起明显的镇痛作用,这种镇痛作用能够被Apelin-13（F13A）和纳洛酮拮抗。（3）福尔马林实验：蛛网膜下腔注射Apelin-13能够明显的引起小鼠第Ⅱ时相的痛敏反应,此痛敏作用可以被Apelin-13（F13A）和γ氨基丁酸A型受体（GABAA）拮抗剂荷包牡丹碱（而不是纳洛酮）阻断。这些结果表明,侧脑室注射Apelin-13抑制小鼠的内脏痛,蛛网膜下腔注射Apelin-13抑制了小鼠的急性痛,Apelin-13在这两种痛觉模型中引起的镇痛作用都是通过APJ受体和阿片受体介导的；Apelin-13与吗啡通过阿片神经元在醋酸引起的扭体反应中发挥协同镇痛效应；然而在福尔马林引起的炎症痛模型中,蛛网膜下腔Apelin-13通过APJ受体和GABAA受体（而不是阿片受体）介导引起痛敏作用。在中枢神经系统中,APJ受体mRNA在杏仁核、齿状回、阿蒙氏角、下丘脑等与情绪相关的区域被检测到,这表明Apelin与情绪调节密切相关。本文运用经典的抑郁动物模型—强迫游泳实验和悬尾实验,研究了侧脑室注射Apelin-13对小鼠抑郁情绪的影响,并对其机制进行探讨；同时为排除阳性干扰,我们用自主活动测试仪、转棒实验和悬挂实验对其自主活动和运动功能进行测试。结果发现,侧脑室注射Apelin-13导致小鼠的不动时间延长,此作用可以被Apelin-13（F13A）.纳洛酮和K阿片受体拮抗剂nor-BNI（而不是a-helical CRF9-41）所拮抗。侧脑室注射不同剂量的Apelin-13（F13A）不影响强迫游泳实验小鼠的不动时间。Apelin-13也不影响小鼠的自主活动数目和运动功能。这说明侧脑室注射Apelin-13诱导小鼠的抑郁行为,APJ受体和K阿片受体（而不是CRF受体）参与此调节过程；并且Apelin-13引起的抑郁行为不是由于自主活动和运动功能的改变而导致的,因此可以排除阳性干扰。GBR12909是一种有效的多巴胺重吸收抑制剂；多巴胺与奖赏系统和过度运动有密切的关系,而厌食症最主要的特征就是体重减轻和运动过度。因此本文研究GBR12909在运动引发的厌食症（ABA）模型中的作用及机制。将小鼠放置于带有自动转轮的装置中,同时进行卡路里限制；用EchoMRI清醒动物身体成分分析系统测定脂肪组织和瘦组织含量；腹腔注射GBR12909后用定量RT-PCR对其脑区相关因子的基因表达进行检测。卡路里限制一周后,小鼠体重下降,脂肪组织和瘦组织也减少,转轮活动数增加,出现典型的厌食症特征。腹腔注射2mg/kg GBR12909明显地增加ABA模型小鼠1h内的转轮活动数,而对自由摄食组和过夜禁食组小鼠1h的转轮活动数没有影响。GBR12909明显地增加了ABA模型小鼠下丘脑NPY和AgRP mRNA的表达量,但对下丘脑POMC、CART、MCH和LeptinR mRNA的表达没有影响。GBR12909对小鼠纹状体尾壳核（CPu）的D1R, D2R和DAT mRNA的表达没有显着影响；对伏隔核（Acb）的D1R、D2R、VMAT2、BDNF、CREB、FosB、GluR2、MCHR1mRNA的表达也没有显着影响。尽管GBR12909增加了伏隔核DAT mRNA含量,但并没有统计学意义上显着性差异。这说明急性注射GBR12909能够加剧ABA,这种作用是由于下丘脑神经肽NPY和AgRP mRNA的过度表达引起的,与多巴胺无关。综上所述,Apelin-13通过不同的受体在摄食、胃肠运动、痛觉和抑郁情绪中发挥着调节作用；本研究结果可为Apelin-13将来作为药物应用于减肥、胃肠疾病治疗和镇痛提供一定的临床前实验数据。此外,本研究还发现GBR12909使神经性厌食症加剧,其机制与下丘脑神经肽NPY和AgRP的表达变化有关；本研究结果可为GBR12909的临床应提供一定的理论参考。
韩政岚[7]（2014）在《低副作用的大麻类镇痛药物研究：内源肽类激动剂的鉴定和药物联用新策略》文中指出疼痛是人类所经受的最常见的症状之一,传统的镇痛药物由于存在不同程度的不良反应,导致其在临床应用中具有很大的局限性。近年来,大量的研究表明大麻类药物在高效、低副作用的新型镇痛药物的研发方面具有广泛的应用前景。但是,大麻作为镇痛药物使用时仍需克服一些中枢副作用,如抑制运动、便秘、降低体温、药物耐受及成瘾等。本论文中主要探讨了两种降低大麻类镇痛药物副作用的新途径:1)系统地评价了新型大麻肽类激动剂的镇痛活性及其中枢副作用,以期为新型肽类大麻镇痛药物的研究提供全新的化学模板分子;2)基于大麻和神经肽FF （NPFF）系统相互作用的研究,探讨了大麻与NPFF系统的配体联用介导低副作用的镇痛活性的新策略。近年来,研究人员利用分子的不同特性构建的新型大麻配体分子,有效地降低或减少了大麻类药物的一些副作用。最近,在机体内又发现了一类内源性大麻肽类配体,其分子理化性质和药代动力学特性不同于传统的大麻类配体,在体外实验中表现为大麻样激动活性,系统地鉴定该类激动剂的镇痛作用及中枢活性,有望为低副作用的大麻类镇痛药物的设计和发现提供全新的化学模板分子。因此,本文系统地评价了源于小鼠血红蛋白α链的CB1受体新型肽类激动剂（m）VD-Hpα的在体活性。在小鼠光热甩尾实验中,脊髓以上及脊髓水平注射的（m）VD-Hpα均表现出较强的镇痛活性,其镇痛EC50值分别为6.69和2.88 nmol。受体拮抗实验结果表明,（m）VD-Hpα在中枢引起的镇痛作用是CB1受体介导的。此外,侧脑室注射的（m）VD-Hpα只有在较高的有效镇痛剂量下才表现出降低体温和抑制运动的活性,但在高剂量时对胃肠运动也无显着的调节作用。另外,（m）VD-Hpα并不诱导奖赏作用;虽然,在较高的有效镇痛剂量（2×EC50和3×EC50）下,（m）VD-Hpα也会产生镇痛耐受,但其耐受程度要低于传统大麻激动剂WIN55,212-2的。此外,中枢注射的（m）VD-Hpα还能诱导增强摄食的作用。因此,与传统的大麻激动剂相比,大麻肽类激动剂（m）VD-Hpα在中枢能介导显着的镇痛活性且伴随较少的中枢副作用。在药物联用策略中,大量的报道指出大麻与阿片等其它药物联用能有效降低大麻镇痛药物的给药剂量,从而降低或避免其副作用的产生。本研究系统地探讨了 NPFF与大麻系统之间的相互作用,并基于此研究提出了 NPFF与大麻系统的配体联合给药的新策略。本文的研究结果表明,NPFF及相关肽能通过自身受体对大麻受体非选择性激动剂WIIN55,212-2的中枢（CB1受体介导）和外周（（B2受体介导）镇痛表现出显着的调节作用。侧脑室注射的NPFF受体非选择性激动剂NPFF能显着减弱WIN55,212-2的中枢和外周镇痛,而NPFF1和NPFF2受体选择性激动剂NPVF和dNPA则增强了大麻的中枢和外周镇痛,且NPVF的增强效果更显着。基于以上NPVF对WIN55,212-2中枢镇痛的增强作用,本文进一步评价了NPVF与WIN55,212-2联用的新策略介导的镇痛和中枢副作用。在小鼠光热甩尾实验中,WIN55,212-2和NPVF联合注射引起的镇痛显着强WIN55,212-2单独的作用,镇痛EC50值从大麻单独的3.51 nmol降低到与NPVF联合注射的0.69 nmol。而且,3 nmol WIN55,212-2 和 30 nmol NPVF 联用与 9 nmol WIN55,212-2 诱导相当程度的镇痛作用。进一步的受体拮抗实验表明,WIN55,212-2的中枢镇痛是通过CB1受体介导的。同时,NPVF增强CB1受体介导的大麻中枢镇痛是通过特异性激活NPFF受体实现的。虽然,3 nmol WIN55,212-2与NPVF联用也会引起与9nmolWIN55,212-2相当的降低体温和抑制运动的作用,但是,联合注射对胃肠运动的抑制显着减少,尤其是联合注射能介导无耐受的镇痛作用。这些数据表明,由大麻CB1和NPFF受体共同介导的WIN55,212-2与NPVF联合产生的增强的镇痛伴随的副作用要显着小于高剂量WIN55,212-2介导的,且两种药物的联用能避免高剂量大麻镇痛耐受的出现。综上所述,本文通过一系列的在体实验探讨了降低大麻镇痛药物副作用的两种新策略:1）大麻CB1受体的内源性肽类激动剂（m）VD-Hpα能介导高效的镇痛活性,且只有在较高的镇痛剂量下才表现出抑制运动、降低体温和镇痛耐受等中枢副作用。另外,（m）VD-Hpα在高的镇痛剂量下也未表现出抑制胃肠运动和奖赏的作用。因此,该肽类大麻激动剂可以作为新的有价值的先导化合物,通过进一步结构改造构建低副作用的大麻类镇痛新药;2)大麻激动剂和NPVF联用的新策略有效地降低了大麻镇痛药物的剂量,从而减少或减弱了大麻的部分中枢副作用。因此,本文通过对新的大麻配体镇痛活性的鉴定和药物联用的研究为高效、低副作用的大麻类镇痛药物的研发提供了新的思路和理论依据。
姚莉[8]（2012）在《升清降浊法治疗缺血性脑卒中神经损伤机制的理论及实验研究》文中研究表明目的：探讨升清降浊法治疗缺血性脑卒中神经损伤的理论机制、治疗进展及升清降浊法治疗局灶性脑缺血大鼠模型的药效特点，指导临床应用。方法：将实验大鼠随机分为5组，即分为模型组、假手术组、升清降浊方低剂量组、升清降浊方高剂量组及西药组各10只。模型组、中药低剂量组、中药高剂量组和西药组大鼠用线栓法制作局灶性脑缺血大鼠模型（MCAO模型）。观察升清降浊方对MCAO模型大鼠神经行为评分的影响，对MCAO模型大鼠颅脑CT的影响，对MCAO模型大鼠血清（血浆）NO/ET-1含量的影响，以及对MCAO模型大鼠脑组织中兴奋性氨基酸谷氨酸（Glu）、天门冬氨酸（Asp）含量的影响。结果：升清降浊方（尤其是高剂量组）治疗20天后，可改善MCAO模型大鼠神经行为的异常；缩小MCAO模型大鼠颅脑CT中病灶范围大小；升高血清NO含量，降低血浆ET-1含量，提高NO/ET-1的比值；减少脑组织兴奋性氨基酸（Glu及Asp）的含量。结论：升清降浊法对于局灶性脑缺血大鼠的运动功能有改善作用；改善受损血管内皮的功能，恢复血管的自稳态；通过降低兴奋性氨基酸的含量起到减轻脑损伤、保护脑神经的作用。
黄敏[9]（2012）在《绿卡色林的合成及生产工艺的研究》文中研究表明近年来,伴随着肥胖的相关疾病严重威胁着人们的身体健康,对治疗肥胖药物的研究越来越受到人们重视。绿卡色林是一种作用于中枢神经系统的减肥药,通过刺激中枢神经系统中的递质5-羟色胺达到抑制食欲,与其他作用于神经系统的减肥药不同,它是选择性5-羟色胺2c受体激动剂,不会引起心脏瓣膜疾病和肺动脉高压,具有很高的安全性,因此备受人们的关注。本论文研究了绿卡色林的合成路线及其生产工艺,主要内容如下：（1）对绿卡色林的合成路线进行探讨,选择了以对氯苯乙醇为原料,经溴化、胺化、氯化、傅克反应和手性拆分等来得到所要产物的这条路线。（2）研究探讨了中间体1-（2-溴乙基）-4-氯苯（B）的合成工艺,得到的较佳反应条件是：对氯苯乙醇与三溴化磷的摩尔比为2.5：1,反应温度为75℃,反应时间为2小时。（3）研究探讨了中间体1-[[2-（4-氯苯基）乙基]氨基]-2-羟基丙烷（C）的合成工艺,得到较佳反应条件是：异丙醇胺与中间体B的摩尔比为3：1,反应温度为90℃,反应时间为4小时。（4）研究探讨了中间体1-[[2-（4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐（D）,得到较佳的反应条件是：氯化亚砜与中间体C的摩尔比为2：1,反应温度为55℃,反应时间为3小时。（5）研究探讨了中间体8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓（E）,该步反应采用固态有机合成,较佳的反应条件是：三氯化铝与中间体D的摩尔比为1.5：1,反应温度为120℃,反应时间为3小时。（6）选用丙酮与水的溶剂体系,采用L型酒石酸拆分中间体E得到（R）-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半酒石酸盐（F）。用碳酸钾游离中间体F,最终得到绿卡色林。（7）对中间体和绿卡色林结构进行表征。（8）在得到绿卡色林小试优化条件的基础上,进行了中试放大生产的研究,制定出了每个中间体和最终产物的工艺流程图与和生产设备流程图。
胡文晓[10]（2010）在《补肾疏肝方对神经性厌食应激模型大鼠下丘脑—垂体—卵巢轴的调控机制研究》文中研究表明目的：探讨神经性厌食（anorexia nervosa, AN）应激模型的建模方法,确立本课题中AN应激模型的建立方法。研究补肾疏肝方对AN应激模型大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamus-pituitary-ovarian axis, HPOA）的调控机制。方法：（1）查阅AN及其动物模型的相关文献,总结出AN动物模型的经典造模方法。根据查阅文献结果,选用AN的大鼠应激模型,此模型符合我们的研究内容和实验条件。（2）实验探索AN大鼠应激模型的造模方法,在原模型建立方法上略加改进,经阴道脱落细胞涂片证实,造模后大鼠动情周期紊乱,尤其表现为动情间期延长,这符合AN的闭经表现,此模型符合我们的研究内容。由此确立本课题中AN应激模型的建立方法。（3）动物实验：购进Wistar雌性大鼠50只,体重160g-180g,每日08：00行阴道脱落细胞涂片并观察大鼠动情周期变化,选择有连续两个以上正常周期的大鼠用于实验,其余则被淘汰。将入选大鼠按照随机数字表法随机分为正常组、模型组、安慰剂组和补肾疏肝方组（以下简称中药组）,每组10只。从实验造模第一天开始,正常组用生理盐水灌胃,模型组按照隔离、限食、束缚的步骤建立AN应激模型,安慰剂组在造模的同时用生理盐水灌胃,中药组在造模的同时用补肾疏肝方水煎浓缩剂灌胃。每日08：00行阴道脱落细胞涂片,观察记录动情周期以确定大鼠动情周期的变化。（4）灌胃约35天、大鼠处于动情间期时称重,断头处死大鼠,收集血清和下丘脑、垂体、子宫、卵巢、肾上腺等组织标本,计算下丘脑系数、卵巢系数、肾上腺系数等数值,用放射免疫方法检测血清雌二醇（estradiol, E2）,垂体卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）、黄体生成素（luteotrophic hormone, LH）和下丘脑β-内啡肽((3-endorphin, （3-EP）,用酶联免疫法测定血清皮质酮（corticosterone, CORT）、下丘脑多巴胺（dopamine, DA）、去甲肾上腺素（noradrenaline, NE）和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）。结果：（1）本课题参照文献结合实验探索,按照隔离、限食、束缚的步骤建立了AN大鼠应激模型,通过观察阴道脱落细胞涂片,发现大鼠动情周期紊乱,尤其表现为动情间期延长,甚至持续处于动情间期,这符合AN的闭经表现,此模型符合本课题的研究目的。（2）体重：模型组、安慰剂组和中药组体重显着低于正常组（P<0.01）;中药组体重显着高于安慰剂组（P<0.01）,高于模型组,但无统计学差异。（3）大鼠动情周期变化情况：统计出造模第20天、25天和35天的周期紊乱率,20天时模型组、安慰剂组和中药组的紊乱率分别是：70.0%、77.8%和33.3%,25天时分别为90.0%、88.9%和33.3%,35天时分别是：100.0%、88.9%和77.8%,可见中药组大鼠动情周期紊乱率明显低于模型组和安慰剂组。（4）大鼠脏器系数：下丘脑系数、垂体系数、卵巢系数,各组之间无统计学差异；子宫系数,安慰剂组明显低于正常组（P<0.05）,模型组低于正常组,中药组高于模型组和安慰剂组,但无统计学差异；肾上腺系数,安慰剂组比正常组、模型组显着升高（P<0.01）,中药组低于安慰剂组,但无统计学差异。（5）垂体FSH水平：模型组明显低于正常组（P<0.05）,安慰剂组显着低于正常组（P<0.01）,中药组高于模型组和安慰剂组,但无统计学差异；垂体LH水平：模型组显着低于正常组（P<0.01）,中药组明显高于模型组（P<0.05）,高于安慰剂组,但无统计学差异。（6）血清E2水平：模型组和安慰剂组明显低于正常组（P<0.05）,中药组明显高于模型组（P<0.05）,高于安慰剂组,但无统计学差异。血清CORT水平：模型组明显高于正常组（P<0.05）,安慰剂组显着高于正常组（P<0.01）。中药组明显低于模型组（P<0.05）,显着低于安慰剂组（P<0.01）。（7）下丘脑p-EP水平：模型组和安慰剂组显着高于正常组（P<0.01）,中药组明显低于安慰剂组（P<0.05）,低于模型组,但无统计学差异。（8）下丘脑DA水平：安慰剂组明显高于正常组（P<0.05）,模型组高于正常组,中药组低于安慰剂组,但无统计学差异。下丘脑NE水平：正常组明显高于模型组和安慰剂组（P<0.05）,中药组高于模型组和安慰剂组,但无统计学差异。下丘脑5-HT水平：各组之间无明显差异。结论：（1）按照隔离、限食、束缚的步骤建立的大鼠模型,是AN的应激模型,该模型符合本课题的研究内容。（2）补肾疏肝方可以增加AN应激模型大鼠的体重,延缓大鼠动情周期的紊乱,可以提高大鼠子宫系数、降低肾上腺系数。（3）补肾疏肝方可以提高AN应激模型大鼠的垂体LH和血清E2水平,降低血清CORT和下丘脑β-EP水平,从而起到调控HPOA功能的作用。
二、纳洛酮能减少肥胖人摄食（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、纳洛酮能减少肥胖人摄食（论文提纲范文）
（1）阿片/神经肽FF受体的多靶点分子DN-9：外周镇痛活性及其阿片样副作用评价（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 研究背景 |
| 1.1 阿片系统的研究进展 |
| 1.1.1 阿片受体 |
| 1.1.2 内源性阿片肽 |
| 1.1.3 阿片系统的药理学特性 |
| 1.2 NPFF系统的研究进展 |
| 1.2.1 NPFF系统的发现 |
| 1.2.2 NPFF的受体与配体 |
| 1.2.3 NPFF相关肽的生物活性 |
| 1.3 多靶点多肽的研究进展 |
| 1.3.1 阿片类多靶点分子的研究进展 |
| 1.3.2 阿片与NPFF系统之间的功能联系 |
| 1.3.3 阿片与神经肽FF受体的多靶点分子的研究进展 |
| 1.4 立论依据 |
| 1.4.1 阿片受体激动剂的外周镇痛研究进展 |
| 1.4.2 本论文的课题设计 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 实验药品及试剂 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.1.3 实验动物 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 多肽的合成与纯化 |
| 2.2.2 代谢稳定性 |
| 2.2.3 侧脑室埋管 |
| 2.2.4光热甩尾实验 |
| 2.2.5 小鼠角叉菜胶诱导的炎症痛模型 |
| 2.2.6 小鼠完全弗氏佐剂诱导的炎症痛模型 |
| 2.2.7 小鼠CCI诱导的神经痛模型 |
| 2.2.8 丙酮诱导的冷痛 |
| 2.2.9 免疫组化 |
| 2.2.10 小鼠转棒实验 |
| 2.2.11 小鼠条件位置偏爱实验 |
| 2.2.12 纳洛酮诱导的戒断实验 |
| 2.2.13 小鼠开放场实验 |
| 2.2.14 小鼠胃肠运动实验 |
| 2.2.15 统计 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 DN-9 在不同痛模型上的镇痛作用及机制研究 |
| 3.1.1 DN-9 在光热甩尾模型中的镇痛研究 |
| 3.1.2 DN-9 在小鼠角叉菜胶诱导的炎症痛模型中的镇痛研究 |
| 3.1.3 DN-9 在小鼠CCI诱导的神经痛模型中的镇痛研究 |
| 3.1.4 DN-9 在小鼠丙酮诱导的冷诱发痛模型中的镇痛研究 |
| 3.1.5 DN-9 对运动协调性的影响 |
| 3.2 DN-9 的镇痛耐受副作用评价 |
| 3.2.1 DN-9 在小鼠光热甩尾中的镇痛耐受研究 |
| 3.2.2 DN-9 在小鼠CFA诱导的炎症痛模型中的镇痛耐受研究 |
| 3.2.3 DN-9 在小鼠CCI诱导的神经痛模型中的镇痛耐受研究 |
| 3.2.4 皮下反复注射DN-9 对小胶质细胞激活的影响 |
| 3.3 DN-9 的成瘾副作用评价 |
| 3.4 DN-9 的便秘副作用评价 |
| 第四章 讨论和结论 |
| 4.1 DN-9 在不同痛模型上的外周镇痛研究 |
| 4.2 DN-9 的镇痛耐受副作用 |
| 4.3 DN-9 的成瘾副作用 |
| 4.4 结论 |
| 参考文献 |
| 在学期间研究成果 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录Ⅰ 缩略表 |
| 附录Ⅱ 化合物质谱图 |
（2）黑皮质素受体—1在大鼠蛛网膜下腔出血早期脑损伤中的作用及其相关机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 1 引言 |
| 参考文献 |
| 2 第一部分 黑皮质素受体在蛛网膜下腔出血模型中的变化规律及其脑保护作用的研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.2.1 实验动物 |
| 2.2.2 实验分组设计 |
| 2.2.3 实验试剂和材料 |
| 2.2.4 实验仪器和设备 |
| 2.2.5 蛛网膜下腔出血动物模型建立 |
| 2.2.6 大鼠神经功能评分 |
| 2.2.7 蛛网膜下腔出血量评分 |
| 2.2.8 脑水含量的测定 |
| 2.2.9 滚轴(Rotarod)实验 |
| 2.2.10 Morris水迷宫实验 |
| 2.2.11 免疫荧光染色和Nissl染色 |
| 2.2.12 Western Blot分析 |
| 2.2.13 统计方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 死亡率和SAH出血等级评分 |
| 2.3.2 SAH后MC1R表达水平在左侧大脑半球随时间变化的规律 |
| 2.3.3 MC1R与不同类型脑细胞的共定位 |
| 2.3.4 BMS-470539能够明显改善大鼠短期神经功能 |
| 2.3.5 BMS-470539能够明显降低大鼠SAH后脑水肿 |
| 2.3.6 BMS-470539能够明显改善SAH后大鼠长期的认知和记忆功能 |
| 2.3.7 BMS-470539能够明显减轻神经炎症和减少神经元凋亡 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 参考文献 |
| 3 第二部分 黑皮质素受体-1在蛛网膜下腔出血中的抗炎作用及其机制研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料与方法学 |
| 3.2.1 实验动物 |
| 3.2.2 实验分组设计 |
| 3.2.3 实验仪器和设备 |
| 3.2.4 实验材料与试剂 |
| 3.2.5 实验方法 |
| 3.2.6 统计学方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 死亡率和SAH出血等级评分 |
| 3.3.2 SAH后AMPK和TBK1表达水平在左侧大脑半球随时间变化的规律 |
| 3.3.3 使用MSG-606抑制MC1R可以消除BMS-470539的抗炎作用 |
| 3.3.4 使用TBK1特异性抑制剂(MRT-68601)可以部分消除BMS-470539的抗炎作用 |
| 3.3.5 BMS-470539可以抑制小胶质细胞活化和中性粒细胞浸润 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 参考文献 |
| 4 第三部分 黑皮质素受体-1在蛛网膜下腔出血中的抗氧化和抗凋亡作用及其机制研究(MC1R/AMPK/SIRT1/PGC-1A) |
| 4.1 前言 |
| 4.2 材料与方法学 |
| 4.2.1 实验动物 |
| 4.2.2 实验分组设计 |
| 4.2.3 实验试剂和材料 |
| 4.2.4 实验仪器和设备 |
| 4.2.5 DHE染色 |
| 4.2.6 TUNEL染色 |
| 4.2.7 ROS水平的检测 |
| 4.2.8 ATP水平的检测 |
| 4.2.9 Fluoro-jade染色 |
| 4.2.10 透射电镜 |
| 4.2.11 统计方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 死亡率和SAH出血等级评分 |
| 4.3.2 SAH后SIRT1和PGC-1α表达水平在左侧大脑半球随时间变化的规律 |
| 4.3.3 BMS-470539能够明显改善SAH后神经元细胞的显微结构紊乱 |
| 4.3.4 MSG-606明显加重氧化应激水平和增加神经元凋亡 |
| 4.3.5 SIRT1特异性抑制剂可以部分消除MC1R的抗氧化应激和抗凋亡作用 |
| 4.3.6 PGC-1α在MC1R介导抗氧化应激和抗凋亡中的作用 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在校期间取得的科研成果 |
（3）XFM及其颉颃剂对LKB1-AMPK-mTOR信号传导通路及Orexin系统的作用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 1 引言 |
| 1.1 麻醉剂的概述 |
| 1.2 常用麻醉性镇痛剂的药理作用和药效学研究 |
| 1.3 麻醉颉颃剂的概述 |
| 1.4 常用麻醉颉颃剂的药理作用和药效学研究 |
| 1.5 XFM及其颉颃剂的研究进展 |
| 1.5.1 小型猪麻醉研究背景 |
| 1.5.2 小型猪复合麻醉剂研究进展 |
| 1.5.3 小型猪复合麻醉颉颃剂研究进展 |
| 1.6 m TOR信号通路概况 |
| 1.6.1 LKB1的研究进展 |
| 1.6.2 AMPK的研究进展 |
| 1.6.3 4EBP1的研究进展 |
| 1.7 m TOR信号通路与麻醉的关系 |
| 1.8 Orexins系统概况 |
| 1.9 Orexins系统与麻醉关系 |
| 1.10 实验目的及意义 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.1.3 实验药品和试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 数据处理与分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 提取组织中总RNA质量鉴定结果 |
| 3.2 荧光定量PCR检测条件建立结果 |
| 3.3 蛋白免疫印迹检测条件建立结果 |
| 3.4 XFM及其颉颃剂对LKB1- AMPK-m TOR通路m RNA表达的影响 |
| 3.5 XFM及其颉颃剂对LKB1- AMPK-m TOR通路磷酸化蛋白表达的影响 |
| 3.6 XFM及其颉颃剂对Orexins系统prepro-orexin m RNA表达的影响 |
| 3.7 XFM及其颉颃剂对Orexins系统Orexin A、Orexin B蛋白表达的影响 |
| 4 讨论 |
| 4.1 实验设计的总体思路 |
| 4.2 实验的质量控制 |
| 4.3 XFM及其颉颃剂对LKB1- AMPK-m TOR通路基因表达的影响 |
| 4.4 XFM及其颉颃剂对LKB1- AMPK-m TOR通路磷酸化蛋白表达的影响 |
| 4.5 XFM及其颉颃剂的作用机理与LKB1-AMPK-m TOR通路Orexins系统的关系 |
| 5 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文 |
（4）第四脑室注射Orexin-A对大鼠食物摄取条件性位置偏爱的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一章 材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 统计学分析 |
| 第二章 实验结果 |
| 2.1 第四脑室注射orexin-A或SB334867对大鼠蔗糖操作性反应的影响 |
| 2.2 第四脑室注射orexin-A或SB334867对大鼠高脂饮食摄取的影响 |
| 2.3 第四脑室注射SB334867对大鼠高脂饮食条件性位置偏爱的影响 |
| 第三章 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 中枢神经系统对食欲的调控 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间研究成果 |
| 致谢 |
（5）μ阿片受体A118G基因多态性与早产儿颅内出血的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 新生儿疾病与μ阿片受体基因多态性相关的研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历攻读硕士学位期间发表核心期刊的文章 |
| 致谢 |
（6）Apelin-13的生理活性及GBR12909在厌食症模型中的作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 Apelin研究进展 |
| 1.2 GBR12909与神经性厌食症 |
| 参考文献 |
| 第二章 Apelin-13对小鼠摄食及胃肠运动的调节作用 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 Apelin-13对小鼠内脏痛、炎症痛和急性痛的调节作用 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 结论 |
| 参考文献 |
| 第四章 Apelin-13对小鼠抑郁情绪的调节作用 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 结论 |
| 参考文献 |
| 第五章 多巴胺重吸收抑制剂GBR12909在运动引发的神经性厌食症模型中的作用 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 材料与方法 |
| 5.3 结果 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 结论 |
| 参考文献 |
| 结论与展望 |
| 在学期间研究成果 |
| 参加学术会议及培训 |
| 致谢 |
| 附录 |
（7）低副作用的大麻类镇痛药物研究：内源肽类激动剂的鉴定和药物联用新策略（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 大麻系统简介 |
| 1.1.1 大麻受体的发现及其分布 |
| 1.1.2 大麻受体的配体 |
| 1.1.3 大麻配体的生物学功能 |
| 1.2 大麻类镇痛药物的研究进展 |
| 第二章 大麻肽类激动剂介导低副作用的镇痛活性 |
| 2.1 前言 |
| 2.1.1 大麻肽类配体的发现 |
| 2.1.2 大麻肽类配的体外功能性活性鉴定 |
| 2.1.3 大麻肽类镇痛作用的研究进展 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.2.1 材料 |
| 2.2.2 方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 (m)VD-Hpα的镇痛活性及其作用机制 |
| 2.3.2 (m)VD-Hpα的中枢副作用 |
| 2.3.3 (m)VD-Hpα对摄食的调节 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 (m)VD-Hpα的镇痛活性及其作用机制研究 |
| 2.4.2 (m)VD-Hpα中枢副作用研究 |
| 2.4.3 (m)VD-Hpα对摄食的调节作用 |
| 第三章 大麻激动剂与NPVF联合使用介导无耐受的镇痛作用 |
| 3.1 前言 |
| 3.1.1 NPFF系统简介 |
| 3.1.2 NPFF对大麻系统调节作用的立论依据 |
| 3.1.3 大麻与药物联用介导协同镇痛作用的研究 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.2.1 材料 |
| 3.2.2 方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 NPFF系统对大麻激动剂镇痛作用的调节及其作用机制 |
| 3.3.2 NPVF与WIN55,212-2联用的镇痛活性及中枢副作用 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 NPFF系统对大麻镇痛作用的调节及其作用机制的研究 |
| 3.4.2 NPVF与WIN55,212-2联用的镇痛活性及中枢副作用的研究 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 在学期间的研究成果 |
| 一、发表的论文 |
| 二、参与申请的专利 |
| 三、参与的课题 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录Ⅰ 论文中缩略语索引 |
| 附录Ⅱ 合成的化合物的质谱图 |
（8）升清降浊法治疗缺血性脑卒中神经损伤机制的理论及实验研究（论文提纲范文）
| 提要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一部分 理论研究 |
| 一、 中医学对中风的认识 |
| （一） 中医对中风的病因、病机的认识 |
| （二） 中医对中风症状的认识 |
| （三） 中医对中风病位的认识 |
| （四） 中药治疗中风有效成分的研究 |
| （五） 中药复方治疗中风的研究 |
| 二、 升清降浊法治疗缺血性卒中的理论探讨 |
| （一） 气虚与中风的关系 |
| （二） 血瘀与中风关系探讨 |
| （三） 气虚不养，痰瘀生浊为中风的重要病机 |
| （四） 升清降浊法治疗中风 |
| 三、 缺血性脑卒中的西医学研究进展 |
| （一） 缺血性脑卒中的病理机制研究 |
| （二） 缺血性脑卒中的西医治疗进展 |
| 第二部分 实验研究 |
| 一、 实验基本情况 |
| （一） 实验对象 |
| （二） 实验分组 |
| （三） 实验药物及制备 |
| （四） 给药方法 |
| 二、 MCAO 大鼠模型的制备及评价方法 |
| （一） 实验材料 |
| （二） 模型制备 |
| （三） 动物分组 |
| （四） 模型评价方法 |
| （五） 观察指标 |
| 三、 统计学处理 |
| 四、 升清降浊方对局灶性脑缺血大鼠神经行为评分比较 |
| （一） 实验器材 |
| （二） 实验方法 |
| （三） 实验结果 |
| 五、 升清降浊方对 MCAO 大鼠颅脑 CT 的影响 |
| （一） 实验器材 |
| （二） 实验方法 |
| （三） 实验结果 |
| 六、 升清降浊方对 MCAO 大鼠血清（血浆）NO/ET-1 含量的影响 |
| （一） 实验器材 |
| （二） 实验方法 |
| （三） 实验结果 |
| 七、 升清降浊方对局灶性脑缺血大鼠脑组织兴奋性氨基酸（Glu、Asp）含量的影响 |
| （一） 实验材料 |
| （二） 实验方法 |
| （三） 实验结果 |
| 第三部分 讨论 |
| 一、 升清降浊方配伍与现代药理研究 |
| （一） 药物组成及功效 |
| （二） 方义分析 |
| （三） 现代药理研究 |
| 二、 升清降浊法的现代医学机制探讨 |
| （一） 正常生理平衡为清阳养窍基础 |
| （二） 病理产物堆积导致浊邪闭阻 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 综述1 |
| 参考文献 |
| 综述2 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 查新报告 |
| 在读期间发表论文 |
| 详细摘要 |
（9）绿卡色林的合成及生产工艺的研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 目次 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 肥胖病的定义 |
| 1.2 肥胖的诊断标准 |
| 1.2.1 体重指数 |
| 1.2.2 腰围 |
| 1.2.3 标准体重计算法 |
| 1.3 肥胖病的病因和发病机制 |
| 1.3.1 遗传因素 |
| 1.3.2 内分泌因素 |
| 1.3.3 代谢因素 |
| 1.3.4 环境因素 |
| 1.3.5 其他因素 |
| 1.4 肥胖病的治疗 |
| 1.4.1 饮食疗法 |
| 1.4.2 运动疗法 |
| 1.4.3 药物疗法 |
| 1.4.4 行为矫正疗法 |
| 1.4.5 肥胖的外科治疗 |
| 1.4.6 其他方法 |
| 1.5 减肥药的研究进展 |
| 1.6 减肥药的分类 |
| 1.6.1 抑制食欲,减少食物摄取 |
| 1.6.2 影响营养物质的分配及吸收 |
| 1.6.3 促进能量消耗 |
| 1.7 绿卡色林的介绍 |
| 第二章 绿卡色林合成路线的探讨 |
| 2.1 绿卡色林 |
| 2.2 绿卡色林合成路线的选择 |
| 2.3 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的拆分 |
| 2.4 绿卡色林合成方法 |
| 2.4.1 1-(2-溴乙基)-4-氯苯(B)的合成 |
| 2.4.2 1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷(C)的合成 |
| 2.4.3 1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐(D)的合成 |
| 2.4.4 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(E)的合成 |
| 2.4.5 (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半酒石酸盐(F)的合成 |
| 2.4.6 (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(G)的合成 |
| 第三章 实验部分 |
| 3.1 仪器及试剂 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 1-(2-溴乙基)-4-氯苯(B)的制备 |
| 3.2.2 1-(2-溴乙基)-4-氯苯(B)的工艺条件优化 |
| 3.2.3 1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷(C)的制备 |
| 3.2.4 1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷(C)的工艺条件优化 |
| 3.2.5 1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐(D)的制备 |
| 3.2.6 1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐(D)的工艺条件优化 |
| 3.2.7 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(E)的制备 |
| 3.2.8 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(E)的工艺条件优化 |
| 3.2.9 (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半酒石酸盐(F)的制备 |
| 3.2.10 (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半酒石酸盐(F)的工艺条件优化 |
| 3.2.11 (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(G)的制备 |
| 3.2.12 (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(G)的工艺条件优化 |
| 3.3 中试放大试验部分 |
| 3.3.1 1-(2-溴乙基)-4-氯苯(B)的生产 |
| 3.3.2 1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷(C)的生产 |
| 3.3.3 1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐(D)的生产 |
| 3.3.4 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(E)的生产 |
| 3.3.5 (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半酒石酸盐(F)的生产 |
| 3.3.6 (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(G)的生产 |
| 第四章 安全生产和环境保护 |
| 4.1 安全生产及管理 |
| 4.1.1 安全生产重要性 |
| 4.1.2 安全生产管理 |
| 4.2 环境保护 |
| 4.2.1 环境保护的重要性 |
| 4.2.2 环保措施 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 谱图 |
| 作者简介 |
| 发表论文 |
| 附件 |
（10）补肾疏肝方对神经性厌食应激模型大鼠下丘脑—垂体—卵巢轴的调控机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 探讨神经性厌食应激模型的建模方法 |
| 相关文献论述 |
| 实验探索 |
| 第二部分 补肾疏肝方对神经性厌食应激模型大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴的调控机制研究 |
| 实验一 |
| 实验材料 |
| 实验方法 |
| 实验结果 |
| 实验二 |
| 实验材料 |
| 实验方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录一 大鼠阴道脱落细胞涂片显微镜观察 |
| 附录二 综述 |
| 在读期间发表论文和参加科研工作情况说明 |
| 致谢 |
四、纳洛酮能减少肥胖人摄食（论文参考文献）
- [1]阿片/神经肽FF受体的多靶点分子DN-9：外周镇痛活性及其阿片样副作用评价[D]. 石学睿. 兰州大学, 2019(08)
- [2]黑皮质素受体—1在大鼠蛛网膜下腔出血早期脑损伤中的作用及其相关机制研究[D]. 徐维林. 浙江大学, 2019(03)
- [3]XFM及其颉颃剂对LKB1-AMPK-mTOR信号传导通路及Orexin系统的作用[D]. 石星星. 东北农业大学, 2016(08)
- [4]第四脑室注射Orexin-A对大鼠食物摄取条件性位置偏爱的影响[D]. 张媛媛. 青岛大学, 2015(03)
- [5]μ阿片受体A118G基因多态性与早产儿颅内出血的相关性研究[D]. 夏沛格. 郑州大学, 2014(03)
- [6]Apelin-13的生理活性及GBR12909在厌食症模型中的作用[D]. 吕双瑜. 兰州大学, 2014(01)
- [7]低副作用的大麻类镇痛药物研究：内源肽类激动剂的鉴定和药物联用新策略[D]. 韩政岚. 兰州大学, 2014(01)
- [8]升清降浊法治疗缺血性脑卒中神经损伤机制的理论及实验研究[D]. 姚莉. 山东中医药大学, 2012(04)
- [9]绿卡色林的合成及生产工艺的研究[D]. 黄敏. 杭州师范大学, 2012(01)
- [10]补肾疏肝方对神经性厌食应激模型大鼠下丘脑—垂体—卵巢轴的调控机制研究[D]. 胡文晓. 第二军医大学, 2010(12)