一、四种钙剂药代动力学初探（论文文献综述）
刘欢[1]（2021）在《秦艽活性成分经皮给药制剂的研究》文中进行了进一步梳理
王翔[2]（2021）在《基因多态性与服用他克莫司的肾移植患者急性排斥反应和肾毒性的关系》文中研究说明目的探讨相关基因（CYP3A4、CYP3A5、POR、MDR1、SLCO1B3、PXR、FOXP3）多态性与服用他克莫司的肾移植患者急性排斥反应及肾毒性的关系,为肾移植患者个体化用药提供理论依据。方法1.采用我院2007年5月-2019年4月期间的200例肾移植术后首次且一直采用Tac为基础三联免疫抑制方案的患者为研究对象,收集患者基本资料、用药情况及临床资料等。临床信息收集的时间段选为患者术后7天、15天、1月、3月、6月、12月、24月,包括各时间段内患者用药情况（Tac用量、谷浓度）,相关检查（主要为急性排斥反应情况、肾功能等）。2.采用高通量技术检测入选患者相关基因代谢酶基因（CYP3A4、CYP3A5、POR）、转运蛋白基因（MDR1、SLCO1B3）、转录调控基因（PXR、FOXP3）基因型。3.运用SPSS软件进行数据处理,分析患者基因型与肾移植患者他克莫司临床疗效和肾毒性的关联性。结果1.200例肾移植患者按照有无急性排斥反应分成急性排斥反应（Acute reaction,AR）组（n=46）和无急性排斥反应（No acute rejection,NAR）组（n=154）,两组患者性别差异显着（P<0.05）,肾移植时年龄、体重、尸肾率等一般临床资料比较无显着性差异（P>0.05）;按照有无肾毒性将入选200例患者分成肾毒性组（n=32）和对照组（n=168）。两组患者的一般临床资料无显着性差异（P>0.05）;2.CYP3A4*18B,CYP3A5*3,POR*28,MDR1（rs1128503、rs2032582、rs1045642）,SLCO1B3,PXR（rs6785049、rs1523127、rs3842689）,FOXP3基因型的突变率分别为26.50%、68.50%、38.25%、62.25%、53.50%、36.5%、73.75%、38.00%、75.00%、26.50%、19.75%,基因分布符合Hardy-Weinberg定律;3.CYP3A4*18B基因突变型患者的Tac C0/D值在术后1周、1月、3月、6月、12月24月显着高降低（P<0.05）;CYP3A5*3基因突变型患者的Tac C0/D值在术后1周、1月、3月、6月、12月、24月显着升高（P<0.05）;POR*28基因突变与CYP3A5表达组患者Tac C0和C0/D值降低有关（P<0.05）;SLCO1B3基因突变型患者的Tac C0/D值在术后1周显着升高（P<0.05）;MDR1 C1236T、G2677T/A、C3435T和PXR G7635A、C24381A、6碱基缺失、FOXP3 C3279A基因突变与Tac C0和C0/D值无明显相关性（P>0.05）;4.将一般临床资料作为协变量进行Logistic回归分析,研究结果显示男性患者更易发生肾毒性,男性是Tac所致肾毒性的危险因素;将患者相关基因型作为协变量,进行Logistic回归分析,结果发现CYP3A4*18B AA基因型和CYP3A5*3GG基因型是术后Tac所致肾毒性的危险因素,未发现余基因多态性与服用Tac的肾移植患者急性排斥反应及肾毒性的相关性。结论药物代谢酶相关基因中CYP3A4*18B和CYP3A5*3与肾移植患者Tac C0和C0/D值有显着相关性,POR*28基因突变与CYP3A5表达组患者Tac CO和C0/D值降低有关;转运蛋白相关基因中MDR1 C1236T、G2677T/A、C3435T及SLCO1B3基因突变与肾移植患者的Tac C0和C0/D值无显着相关性;转录调控相关基因中PXR G7635A、C24381A、6碱基缺失、FOXP3 C3279A基因突变与Tac C0和C0/D值无明显相关性;男性是Tac所致肾毒性的危险因素;CYP3A4*18B AA基因型和CYP3A5*3GG基因型是术后Tac所致肾毒性的危险因素。
许丹[3]（2021）在《聚乙烯吡咯烷酮辅助合成稳定无定形纳米碳酸钙及其载药性能的研究》文中研究表明碳酸钙在自然界中分布十分广泛,它既是一种地质矿物,储存着丰富的二氧化碳;又是一种生物组分,作为软体动物外壳、甲壳动物角质层、原生动物骨骼的主要成分。目前发现的碳酸钙有三种无水晶型（方解石、文石和球霰石,其稳定性依次递减）,三种水化亚稳态形态（单水方解石、六水碳酸钙和半水合碳酸钙）,还有一种及其不稳定的无定形纳米碳酸钙（ACC）相。与其它碳酸钙相比,ACC具有颗粒小、比表面积大、溶解度高等优点而受到广泛关注。但它同时具有高度的不稳定性,在不同的条件下容易转化为球霰石、文石或方解石。目前,自然界中稳定存在的ACC仅存在于海胆、螯虾、珊瑚、和腹足动物等生物体中,作为钙离子的临时储存相。因此,控制合成稳定的ACC是非常重要的。以CO2和Ca（OH）2为原料,在甲醇介质中合成ACC,并考察了CO2压力、温度、转速、反应时间对ACC产率的影响。同时,研究了ACC纳米粒子在甲醇-水体系中的结晶行为。然后,以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为稳定剂,制备了高度稳定的无定形纳米碳酸钙-聚乙烯吡咯烷酮（ACC-PVP）颗粒。并考察了不同PVP添加量对ACC比表面积和稳定性的影响。采用傅立叶变换红外光谱（FT-IR）、X射线衍射（XRD）、透射电镜（TEM）、场发射扫描电镜（FE-SEM）、热重-差热（TG-DSC）对ACC、ACC-PVP颗粒以及ACC在甲醇-水中的结晶行为进行了表征。以5-氟尿嘧啶（5-FU）和姜黄素（CUR）作为模型药物,研究了ACC-PVP作为药物载体的性能,并利用体外溶出实验考察了复合颗粒的溶出性能。研究表明:在ACC的合成实验过程中,当CO2压力为0.4 MPa、温度50℃、转速600 r·min-1、反应时间1 h,得到产率为74.02%的ACC,比表面积高达344 m2·g-1,较高的比表面积是作为药物载体的重要因素。ACC纳米粒子在甲醇-水体系中随着溶液含水量的增加,ACC会转变为亚稳态球霰石再转变为热力学更稳定的方解石。当含水量为18%时,得到了一种高度单分散的方解石。以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为稳定剂,制备了高度稳定的无定形纳米碳酸钙-聚乙烯吡咯烷酮（ACC-PVP）颗粒,这种颗粒可稳定存在8个月不发生结晶。随着PVP含量的增加,ACC-PVP颗粒的比表面积减少,这可能是PVP吸附在ACC颗粒的孔隙中所致。以5-氟尿嘧啶（5-FU）和姜黄素（CUR）作为模型药物,并利用体外溶出实验考察了复合颗粒的溶出性能。结果表明,5-FU@ACC-PVP颗粒表现出良好的p H响应性,CUR@ACC-PVP颗粒在模拟胃液环境中表现出良好的药物释放作用,该多孔型ACC-PVP颗粒有希望可作为p H响应性和难溶性药物的给药载体。
SALAH UDDIN AHMAD[4]（2021）在《长效恩诺沙星注射液在猪体内的对比药代动力学研究》文中研究说明恩诺沙星（Enrofloxacin,ENR）是一种氟喹诺酮类的广谱抗菌药,被推荐用于包括猪、牛等动物的泌尿生殖系统和呼吸道、皮肤疾病的治疗。在口服和胃肠外给药后,氟喹诺酮类药物在机体中具有较高的分布水平,血浆蛋白结合度低,生物利用度高,可以以极低的浓度发挥抗菌作用。由于其快速作用和广泛的抗菌活性,氟喹诺酮被广泛用于兽医实践。恩诺沙星是氟喹诺酮家族的重要组成部分,可以抑制支原体以及革兰氏阳性和阴性病原体DNA的产生。ENR基于其浓度变化,可直接阻断细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV酶而杀死细菌,且具有抗生素后作用。但是,长期使用氟喹诺酮类药物会导致细菌抗药性的增加,动物肌肉和其他可食组织中的药物残留增加,对食物链顶端的人类健康构成潜在危害。药代动力学和药效学（PK/PD）建模是确定时间和临床相互作用的重要方法,PK/PD模拟可以帮助优化药物治疗剂量和预防细菌耐药性的产生。由于传统恩诺沙星注射液为碱性,其临床应用仍受到限制,不能与其他抗生素发挥协同作用。现有的恩诺沙星药物的短效制剂显示出半衰期短、治疗效果差,在短时间内治愈疾病需要重复使用药物,从而导致大量药物的使用且成本高昂。药物的频繁使用可能会导致多种药物残留。目前市场上ENR短效制剂普遍存在治疗效果较差,需要连续使用3至5天,目前市场上急需研发具有长效、缓释、定位释放、生物利用度高的恩诺沙星新型制剂。我们前期研制了三种新型长效恩诺沙星包被制剂,分别为碱性、酸性、长效制剂。本研究中,对三种制剂的体内释放性能进行了研究,并与一种已有的市场商品制剂进行了比较。试验中按照2.5 mg/kg·bw单剂量,对32只健康猪肌肉注射（IM）后,对四种长效恩诺沙星注射剂的药代动力学进行了比较研究。使用具有荧光检测功能的高效液相色谱（HPLC）计算血浆中的药物浓度,使用Win Non Lin5.2.1软件分析实验数据,并使用具有95%置信区间（CI）的SPSS软件在单向方差分析下进行比较。结果显示:10%的恩诺沙星注射液（碱性包合）,20%的恩诺沙星注射液（酸性包合）,恩诺沙星长效注射液和对照药物20%恩诺沙星弱酸性注射剂（诺康?）的主要药代动力学参数分别为:最大血浆浓度(Cmax),达到最大浓度的时间(Tmax),时间曲线浓度下的面积(AUCall)和终末半衰期(T1/2)为733.84±129.87、917.00±240.13、694.84±163.49、621.98±227.25 ng/m L;2.19±0.66、1.50±0.37、2.89±0.24、0.34±0.13 h;7754.43±2887.16、8084.11±1543.98、7369.42±2334.99、4194.10±1186.62 ng/m L h,10.48±2.72、10.37±2.38、10.20±2.81和10.61±0.86 h。结果显示,三种制剂的Cmax,Tmax和AUCall之间存在显着差异;与参考制剂相比,测试制剂的T1/2之间没有观察到显着差异。药代动力学参数表明,测试的制剂性能好于对比制剂;结合恩诺沙星抗临床常见病原菌MIC数据进行综合推定,存在剂量不足以提供主要通过浓度依赖性机制起作用的药物所需的AUIC和Cmax/MIC值。以上结果为恩诺沙星长效注射剂的开发提供了依据。
李瑜[5]（2021）在《共载两种Pin1抑制剂的白蛋白纳米粒的制备及抑制肝癌转移的作用研究》文中进行了进一步梳理癌症正严重威胁着人类的健康,如何有效的阻断癌症发生发展是医学领域的重大课题。脯氨酰异构酶Pin1,是致癌信号通路调控中枢“脯氨酸磷酸化事件”的操控者。相关实验证明其特异性抑制剂全反式维甲酸（All-Trans-Retinoic Acid,ATRA）与三氧化二砷（Arsenic Trioxide,ATO）能协同有效地抑制并降解活性Pin1,阻断多个Pin1参与调控的癌症通路,产生显着的肿瘤抑制效果。但,ATRA存在体内半衰期短、水溶性差、对光热敏感等缺陷;ATO存在半衰期短、高毒副作用等缺陷;限制了二者的临床应用。因此,本课题采用生物安全性高,应用前景好的血清白蛋白（Human Serum Albumin,HSA）纳米粒子作为改善ATRA与ATO成药性缺陷的手段。本课题通过构建包载ATRA与ATO的白蛋白纳米粒子,以肝癌为模型,研究并验证了白蛋白-维甲酸-三氧化二砷纳米粒子的药代动力学、急性生物毒性、体内外抑制肿瘤肺转移的作用及机制。试图为临床提供一种安全强效的ATRA协同ATO用药方式,并推动其在实体瘤治疗中的应用进展。方法（1）通过还原去溶剂法构建白蛋白-维甲酸-三氧化二砷（HSA-ATRA-ATO）纳米粒子;通过紫外吸收波长,测试其ATRA药物载量;通过ICP-MS,测试其ATO药物载量;通过动态光散射仪、扫描电镜考察其粒径、电势、形貌;通过直接分散法测定其体外释放情况。（2）在药代动力学与组织分布实验中,利用HPLC-MS测定血浆、组织样品中ATRA浓度;利用ICP-MS测定血浆、组织样品中ATO浓度。通过修饰有荧光基团FITC的HSA纳米粒子,观察HSA纳米粒子的细胞摄取情况。（3）在单次给药150 mg/kg、600 mg/kg剂量条件下,观察48小时小鼠组织学、血液学变化;观察14天内小鼠行为学变化。（4）通过MTT比色法,考察HSA-ATRA-ATO对肝癌细胞增殖抑制效果,确定细胞转移实验浓度;通过细胞转移实验、肝癌肺转移模型等方法,确定ATRA、ATO协同以及纳米粒子抑制肝癌转移的效果;并通过免疫印迹技术,探讨其抑制肝癌转移的机制。结果（1）构建的HSA-ATRA-ATO纳米粒子,溶液细腻、均匀、呈乳黄色;冻干后为干燥、疏松、均匀的粉剂。ATRA载药量在3–5%,包载率约75%;ATO载药量约0.3%,包载率约60%。形态呈圆球型,平均粒径约170 nm;Zeta电位约+20 m V;HSA-ATRA-ATO在DMEM+5%Serum体外环境中释放ATRA至20天;ATO释放至24小时。（2）药代动力学结果显示:HSA-ATRA-ATO缓释效率高;在血液中,ATRA释放延长18 h;在组织中,ATO分布平缓;ATRA药物浓度峰值出现延后3 h。细胞摄取图片显示:HSA-ATRA-ATO吸收快速,24h内吸收量随时间延长逐渐增加。（3）毒性实验中,48 h内组织学、血液学无变化,14天内小鼠行为正常。（4）MTT实验表明HSA-ATRA-ATO纳米粒子有更好的转移抑制效果,并确定以ATRA 10μM,ATO 1μM进行抑制后续实验。细胞转移实验和肺转移模型证明ATRA与ATO协同可发挥更好的肝癌转移抑制效果,且纳米粒子表现较单纯协同更为突出。Pin1与转移相关蛋白变化同细胞实验趋势一致。结论本课题通过还原去溶剂法制备的HSA-ATRA-ATO纳米粒子,性质稳定,安全无毒;能够有效延长ATRA体内半衰期,平衡ATO组织毒性,提高ATRA和ATO的生物利用率。在肝癌模型中,HSA-ATRA-ATO可以有效增强ATRA与ATO协同抑制肿瘤转移的作用,并影响肝癌细胞Pin1和EMT相关蛋白的表达。
郝建霞[6]（2021）在《超临界CO2抗溶剂法制备尼群地平固体分散体及其性能研究》文中研究指明尼群地平（NT）是一种钙通道阻滞剂,属于第二代二氢吡啶类化合物,主要用于治疗高血压和冠心病。但是NT水溶性和生物利用度差,极大地限制了在人体内的吸收。因此,本文采用水溶性好、亲水基团多和高溶胀性的羟丙基甲基纤维素（HPMC）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）为载体,利用超临界CO2抗溶剂法（SAS）制备固体分散体来提高NT生物利用度。采用SAS法成功制备NT/HPMC二元固体分散体和NT/HPMC/PVP K30三元固体分散体,考察温度、压力、浓度、溶剂等工艺参数对溶出度和粒径的影响,优化工艺参数,利用红外光谱（FITR）、扫描电镜（SEM）、液质联用（LC-MS）、热重和差示扫描量热（TG/DSC）、X-射线粉末衍射（XRD）、核磁共振（1H NMR）等对固体分散体进行了表征分析,并对二元和三元固体分散体提高溶出度的机理进行了推测。采用SAS过程单因素优化法制备固体分散体得到的最佳工艺条件为:NT:HPMC质量比1:2/3,操作压力14 MPa,操作温度40℃,药物浓度为25 mg/m L,混合溶剂甲醇:二氯甲烷（DCM）体积比10:10。体外溶出度结果表明,NT在p H=1.2盐酸缓冲溶液下,溶出度为25.5%,NT/HPMC物理混合物溶出度为28%,而NT/HPMC二元固体分散体溶出度最高达94.8%,NT/HPMC二元固体分散体在不同p H缓冲液下的溶出度测定发现,在p H=1.2、4.5和7.4的缓冲液下,溶出度分别为93.55%、91.15%和72.2%,说明缓冲液p H越低,溶解度和溶出速率越好。NT、NT/HPMC物理混合物、NT/HPMC二元固体分散体、NT/HPMC/PVP K30物理混合物和NT/HPMC/PVP K30三元固体分散体在蒸馏水中的溶解度分别为1.72μg/m L、2.3μg/m L、6.44μg/m L、3.91μg/m L、5.75μg/m L,NT/HPMC二元固体分散体和NT/HPMC/PVP K30三元固体分散体在蒸馏水中的溶解度分别是NT的3.7和3.3倍。由此可以看出通过SAS过程制备固体分散体可以显着提高NT的溶解度。XRD分析显示固体分散体呈现无定性状态,NT的晶型消失;SEM显示固体分散体与原料的形貌差别较大,呈现珊瑚状;LC-MS分析显示固体分散体和NT的保留时间一致,固体分散体和NT的[M+H]+离子峰一致,为m/z=360.3,说明利用SAS过程制备成固体分散体后NT没有发生化学变化;TG/DSC、1H NMR和FITR分析发现NT的苯环、甲基、氨基等基团与HPMC的羟基、甲基、甲氧基等基团之间存在氢键或者范德华力作用。
张津瑞[7]（2021）在《ELP修饰的生物功能材料用于治疗关节炎和软骨缺损的实验研究》文中提出背景:类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）、痛风关节炎（Gouty arthritis,GA）和骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是三种常见的无菌性关节炎症,每种疾病都影响着上千万人。RA和GA是由不同原因导致的炎症性关节疾病。在二者的炎症机制中,IL-1β起到了关键的促炎作用。目前以IL-1β为靶点的生物制剂（如人工重组IL-1Ra）虽然表现出了出色的抗炎效果,但其临床应用却受限于半衰期过短、生物利用度低等问题。因此针对上述问题的研究对于RA和GA的治疗具有重要意义。OA以软骨的退变与缺损为主要特点。软骨修复一直是人类医学面临的一个挑战。虽然各种功能性修复材料的出现显着的提升了软骨修复效果,但是组织整合等问题却一直难以解决。据报道提高修复材料的粘附性有望促进软骨组织整合。类弹性蛋白（ELP）具有良好的生物相容性和灵活的结构可修饰性,在药物修饰和粘合剂研发等生物功能材料领域表现出了一定优势,或许可以帮助解决上述问题。本课题基于上述背景进行了下列研究。目的:制备长效IL-1Ra纳米生物制剂以提高其药物半衰期和生物利用度并探究该类药物对于RA和GA的治疗作用;制备新型生物粘合材料并探究其促进软骨修复的治疗作用。方法和结果:1.长效IL-1Ra纳米制剂的制备和表征。构建正电荷修饰的类弹性蛋白（Elastin-like polypeptides,ELP）与IL-1Ra的融合序列并在大肠杆菌中人工表达,成功制备了融合蛋白IL-1Ra-K72;Zeta电位检测显示该蛋白在中性环境中显正电,将其与带负电的羧基聚乙二醇（PEG-COO-）及硫酸软骨素（CS）以非共价组装的方式分别制备了两种纳米药物:IL-1Ra-K72-PEG和IL-1Ra-K72-CS;TEM、DLS、体外缓释检测等结果显示两种纳米颗粒均具有均一的形貌、平均约200nm的水合粒径以及良好的体外缓释能力;与BMSC细胞的共培养发现两种纳米颗粒在0-800μg/mL的浓度范围内均没有表现出明显的细胞毒性。2.IL-1Ra-K72-PEG和IL-1Ra-K72-CS用于治疗大鼠RA的实验研究。首先通过细胞实验验证了药物对IL-1β促炎通路的阻滞作用,发现两种药物对于IL-1β依赖的RPMI1788细胞的增殖具有显着的抑制作用;对于RA-FLS分泌IL-1β下游因子（PGE2和MMP3）的能力也具有明显的抑制作用。IL-1Ra-K72与IL-1Ra的抑制作用没有明显差异,提示融合蛋白与IL-1Ra生物活性水平相当;在成年雌性SD大鼠体内的药代动力学检测发现,IL-1Ra-K72-PEG的血药浓度半衰期为（33.4±2.79）h,IL-1Ra-K72-CS的半衰期为（20.2±2.09）h,而IL-1Ra半衰期只有（6.7±1.86）h。二者的体内生物利用度均达到了IL-1Ra的7倍;在RA大鼠体内试验中,我们通过检测大鼠足爪肿胀程度变化、体内炎症因子（IL-1β、TNF-α、PGE2和MMP3等）水平、组织病理学改变以及免疫组化结果,发现两种纳米药物单次给药就具有优于IL-1Ra 3天/次给药的治疗效果;同时我们发现IL-1Ra-K72-CS治疗组多项指标显着优于IL-1Ra-K72-PEG治疗组。3.利用IL-1Ra-K72-PEG纳米颗粒治疗大鼠GA的实验研究。细胞实验显示IL-1Ra-K72-PEG纳米颗粒对于IL-1β刺激的普通FLS分泌PGE2和MMP3的活动具有显着的抑制作用;在雄性SD大鼠体内的药代结果显示IL-1Ra-PEG的半衰期长达（27.16±2.55）h,是IL-1Ra的4倍;在GA大鼠体内实验中,单次给药治疗72小时后,通过检测大鼠GA踝关节肿胀程度变化、体内IL-1β、TNF-α和IL-6等炎症因子水平以及组织病理切片和免疫组化等方法发现该纳米药物显着抑制了大鼠的GA炎症,且各项结果优于融合蛋白组、IL-1Ra组、吲哚美辛组和PBS对照组。4.超分子组装生物粘合剂的制备及其用于大鼠软骨修复的研究。通过将带正电的K72蛋白与带负电的PEG-COO-和CS共混制备纯生物材料的粘合剂KPC;通过FTIR证明了其内部无化学键形成（非共价组装）;通过SEM观察到其内部结构呈疏松多孔状;在猪皮肤和软骨底片的粘合测试中,KPC的剪切粘合强度可以达到（33.11±2.26）KPa,这一性能优于某些商用纤维蛋白胶水的组织粘合强度;体外累积释放实验证明KPC可以在超过11天的时间持续释放CS;细胞实验显示该粘合剂具有良好的细胞相容性;通过检测II型胶原蛋白和GAG表达量发现该粘合剂具有促进BMSCs成软骨分化的能力,尤其是与TGF-β1协同作用时,显着优于其他单独成分的对照组;将KPC粘合剂植入大鼠股骨滑车部位建立的软骨缺损病灶,八周后观察病灶修复结果、组织切片以及番红O固绿染色结果发现该粘合剂对于软骨缺损具有良好的修复效果,在一定程度上促进了组织整合。结论:1.正电荷ELP蛋白修饰及非共价纳米组装的方式保持了IL-1Ra原有的抗炎活性并提高了药物的半衰期和生物利用度,这种“ELP蛋白修饰+非共价纳米组装”的双重修饰策略可以为其他蛋白药物的研究提供参考;2.长效IL-1Ra纳米制剂可以通过较少的给药次数实现对RA和GA的有效治疗,该药物有望为RA、GA以及其他以IL-1β为主要炎症因子的疾病提供新的候选治疗方案;3.在RA的治疗中,CS可能与IL-1Ra协同抗炎并保护软骨,其具体机制仍需进一步研究;4.超分子组装的生物粘合剂KPC具有优秀的粘合性能,对于医用粘合剂的研究具有一定的参考价值;5.粘附性软骨修复材料可以在一定程度上促进软骨组织整合,并且对于软骨修复具有良好的促进作用,这为后续软骨修复材料的研发和OA的治疗研究提供了参考;6.ELP材料具有良好的生物相容性和灵活的结构可修饰性,其在蛋白药物和生物功能材料的研究中表现出了良好的潜力,在后续相关领域的研究中具有巨大的应用前景。
李奕玉[8]（2021）在《唑来膦酸对骨质疏松症患者骨密度及骨代谢标志物的影响》文中认为[目的]探讨在每日口服维生素D及碳酸钙的基础上静脉注射唑来膦酸（zoledronic acid,ZOL）治疗12月、24月、36月对不同类型骨质疏松症（osteoporosis,OP）患者腰椎骨密度（bone mineral density,BMD）及骨代谢标志物的影响。[方法]选取2012年至2020年在昆明医科大学第一附属医院内分泌科接受ZOL治疗的164例OP患者,将其分为原发性OP组和继发性OP组,在每日口服维生素D及碳酸钙的基础上每年予ZOL 5mg治疗。0月表示治疗前的基础值,12月、24月、36月分别表示第1次、第2次、第3次治疗后12个月的结果。原发性OP患者纳入A组（n=86）,继发性OP患者纳入B组（n=78）;A1组（n=86）及B1组（n=78）纳入该组所有研究对象,观察第1次治疗的效果;A2组（n=46）及B2组（n=35）纳入该组接受第2次治疗的研究对象,观察第1次及第2次治疗的效果;A3组（n=9）及B3组（n=13）纳入该组接受3次治疗的研究对象,观察第1次、第2次及第3次治疗的效果。比较各组患者接受ZOL治疗前后腰椎BMD及骨代谢标志物的变化,观察有无新发骨折。[结果]1.各组研究对象年龄、身高、体重、BMI等一般资料相似。2.A1组、B1组患者治疗12月后腰椎BMD明显增加（P<0.05）;A2组、B2组患者治疗24月后腰椎BMD明显增加（P<0.05）,较治疗12月进一步增加,但差异无统计学意义（P>0.05）;A3组患者治疗36月后腰椎BMD明显增加（P<0.05）,较治疗24月有一定增加,但差异无统计学意义（P>0.05）;B3组患者治疗36月后L3、L4、L1-4明显增加（P<0.05）,L1、L2虽有所增加,但差异无统计学意义（P>0.05）。相较治疗24月有一定增加,但差异无统计学意义（P>0.05）。A1组与B1组,A2组与B2组、A3组与B3组两两比较,患者腰椎BMD变化无统计学意义（P>0.05）。3.治疗12月、24月、36月后各组患者血钙、血磷、甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）较治疗前无明显差异（P>0.05）。A1组、B1组患者治疗12月后,25-羟基维生素D（25-hydroxy vitamin D,25（OH）D）明显增加、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）明显下降（P<0.05）;A2 组、B2 组患者治疗 24 月后,25（OH）D明显增加、ALP明显下降（P<0.05）;A3组、B3组患者治疗36月后,25（OH）D及ALP均无明显变化（P>0.05）。[结论]1.在口服碳酸钙及维生素D的基础上静脉注射ZOL能显着提高原发性与继发性OP患者腰椎BMD。2.ZOL可改善原发性OP和继发性OP患者腰椎BMD,且这种改善作用在两组间无差异。3.ZOL治疗36月较治疗24月或仅治疗12月对BMD的改善有升高趋势。
杨建萍[9]（2021）在《郭立中教授辨治类风湿关节炎的临床经验及扶阳通痹基本方的网络药理学研究》文中研究表明研究背景:类风湿关节炎作为风湿免疫性疾病,属于临床难治病,是现代医学界的难题之一,也是中医药研究的重点。中医药辨治RA历史悠久、手段多样、经验丰富、疗效确切且无明显毒副作用[1,2]。郭立中教授临床辨治类风湿关节炎,着重从阳气立论,不仅着眼于病证本身,更关注人体正气和预后的长远疗效。郭教授辨治的RA患者远期疗效显着,特色鲜明,有必要对其辨治RA的学术思想进行系统整理和研究。研究目的:（1）系统挖掘和整理郭立中教授临床辨治类风湿关节炎的学术思想。（2）从网络药理学角度阐明郭教授扶阳通痹治法方药（即扶阳通痹基本方）的可能取效机制。研究方法:（1）门诊收集和整理郭立中教授2013年3月—2020年1月门诊诊治的所有类风湿关节炎患者的病案,根据RA相关诊断标准、纳入标准和排除标准进行筛选,最终得到70例344诊次病案信息,建立病案数据库,运用频次频率分析、内外关联规则和K-均值聚类分析等方法研究病案中症状、舌象、脉象、病机、病理因素、方药之间的规律,并结合郭立中教授本人意见,进行分析、归纳和总结。（2）运用现代网络药理学的手段,对郭立中教授辨治RA的扶阳通痹基本方（“人机结合”研究所得）进行相关分析研究,探讨其取效的可能内在机制。研究结果:（1）郭立中教授辨治的RA患者病案数据挖掘结果:①本研究共纳入70例344诊次RA患者病案,其中男性患者12例（占17.14%）,共计58诊次（占16.86%）;女性患者58例（占82.28%）,共计286诊次（83.14%）,女性RA患者和诊次远远高于男性。②RA发病的高发年龄主要有两个阶段:50-69 岁,频次为 199（占 57.84%）;30-49 岁,频次为 114（占 33.13%）。③RA最常见的临床症状是四肢多发关节疼痛、失眠、畏寒、口干不欲饮、疲劳、咳嗽、自汗、便溏,其频次（频率）分别是131（占38.08%）、120（占34.88%）、89（占 25.87%）、75（占 21.80%）、74（占 21.51%）、74（占 21.51%）、56（占16.28%）和52（占15.12%）。④RA患者主要舌象为质淡红、质红、质暗红、苔薄白、苔白腻、齿痕舌、苔黄腻、苔白黄腻和苔少,其频次（频率）分别为 112（占 32.56%）、100（占 29.07%）、92（占 26.74%）、70（占 20.35%）、68（占 19.77%）、47（占 13.66%）、43（占 12.50%）、24（占 6.98%）和 20（占5.81%）。⑤RA患者的主要脉象有紧、滑、弱、细、沉、虚、浮和弦,其频次（频率）分别为 171（占 49.71%）、118（占 34.3%）、113（占 32.85%）、102（占 29.65%）、96（占 27.91%）、77（占 22.38%）、52（占 15.12%）和 31（占9.01%）。⑥RA临床最为常见的病机证候有寒湿凝滞、气血痹阻、筋骨失养、阳虚气弱、肝肾阳虚和阳虚寒凝,其频次（频率）分别为143（占41.57%）、85（占 24.71%）、73（占 21.22%）、68（占 19.77%）、58（占 16.36%）和 42（占12.21%）。⑦虚、寒、湿、瘀、痰是RA最为常见的病理因素,其频次（频率）分别为 259（75.29%）、219（63.66%）、178（51.74%）、125（36.34%）和 41（11.92%）。⑧RA患者所有诊次病案中共计出现中药130种,其中最为常用的中药有炙甘草、附子、淫羊藿、生姜、朱茯神、桂枝、油松节、杜仲、砂仁、白术、黄芪、苍术、威灵仙,巴戟天、刺五加和当归等,其频次（频率）依次是325（94.48%）、282（81.98%）、276（80.23%）、257（74.71%）、228（66.28%）、222（64.53%）、192（55.81%）、188（54.64%）、183（53.20%）、164（47.67%）、149（43.31%）、142（41.28%）、102（29.65%）、94（27.33%）、89（25.87%）和78（22.67%）,以温阳、理气健脾、祛风除湿、活血通络和补肾添精功效的中药为主。⑨症状内关联规则研究显示:失眠与纳差,畏寒与失眠,失眠与四肢多发关节疼痛,畏寒与四肢多发关节疼痛等症状组合关联度较高。⑩舌象组合关联度较高的有:苔薄腻与质暗红,舌体胖大与质淡红,苔薄白腻与质淡红等。（11）脉象关联度较高的组合有:脉沉与脉弱,脉细与脉紧,脉沉与脉滑等。（12）病机证候关联度较高的组合有:肝肾阳虚与寒湿凝滞,寒湿凝滞与气血痹阻,气血痹阻、寒湿凝滞与肝肾阳虚等。（13）最常用的病理因素组合有寒、虚、湿、瘀等。（14）最常用的药物组合有附子、桂枝、炙甘草、生姜、淫羊藿,两两之间有较高的关联性。（15）郭教授临床常用的治法有:补阳气、强筋骨,助阳温通、化痰止咳、宣痹止痛,补益肝肾、祛风除湿、疏筋强骨,补益心脾、温潜浮阳、交通心肾,理气畅中祛痹,祛风湿散寒、补肝肾强筋骨、通经络止痹痛,温通解表、散寒祛湿,扶阳添精等8个聚类治法。（16）郭教授临床从扶阳辨治类风关的基本方:扶阳通痹基本方,由附子、淫羊藿、桂枝、生姜和炙甘草组成。（2）以郭教授常用的扶阳通痹基本方（FYTBF,药物组成:附子、淫羊藿、桂枝、生姜和炙甘草）进行网络药理学分析研究后可知:①扶阳通痹基本方共含有140个有效化合物成分。②扶阳通痹基本方有效成分可以作用104个靶点,扶阳通痹基本方和RA的交集基因靶点有68个,Degree值较高的有细胞肿瘤抗原p53（TP53）、丝裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）、白细胞介素-6（IL-6）、VEGFA、CASP3等靶基因。③GO功能富集分析显示,扶阳通痹基本方治疗RA的机制可能和DNA结合转录因子结合、DNA结合转录激活物活性、泛素样蛋白连接酶结合、核受体活性、配体激活转录因子活性和RNA聚合酶Ⅱ特异性DNA结合转录因子结合等因素有关。④KEGG生物通路富集分析显示,扶阳通痹基本方治疗RA的机制,可能与乙型肝炎、前列腺癌、卡波氏肉瘤相关疱疹病毒感染、细胞凋亡通路、胰腺癌、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、肿瘤坏死因子信号通路等密切相关。研究结论:（1）类风湿关节炎患者以中老年女性为主;郭立中教授辨治类风湿关节炎患者的主要临床症状是四肢多发关节疼痛、失眠、畏寒、口干不欲饮、疲劳、咳嗽、自汗、便溏、舌（淡）红、脉紧等;症状涉及肢体关节、肝肾、心（神）、肺系和脾胃系统症状;病性总属本虚标实,阳虚气弱、肝肾阳虚为本虚,寒湿凝滞、气血痹阻为标实;治疗上遵循“建极先建中,建中先拨通”治分次第的医学理念,温通解表、散寒祛湿法等八法循序渐进,各有侧重,主次分明;用药上以温通阳气祛寒湿、温补阳气、活血通络等药物为主;附子、（生、干、炮）姜等用量打破常规,高效且无毒。（2）网络药理学研究显示,扶阳通痹基本方（FYTBF）对类风湿关节炎的治疗作用是通过多成分、多靶点、多通路协同调控的结果。扶阳通痹基本方中140个活性成分（如山柰酚、槲皮素等）多数具有抗炎、抗菌、抗氧化等生物功能,可交叉调控RA相关的68个靶点,通过影响各类转录因子活性,可以直接或间接调控炎症通路（如NF-kB信号通路、IL-6信号通路、PI3K-Akt信号通路、TNF信号通路等）、凋亡通路（如TP53信号通路、AGE-RAGE 通路等）。
胡显飞[10]（2021）在《基于抗菌药物PK/PD特性的头孢克洛仿制药质量与疗效一致性评价》文中认为抗菌药物主要通过直接或间接作用于感染病灶内的病原微生物,产生抗菌活性作用,从而获得抗感染治疗效果,对细菌产生的病原学疗效是抗菌药物治疗疾病的重要基础。抗菌药物的效应作用可以反映药物抗菌活性的强弱,但其发挥的抗感染疗效不仅与抗菌活性作用的强弱有关,还与效应的持续时程相关。将抗菌药物的药代动力学（Pharmacokinetics,PK）和药效动力学（Pharmacodynamics,PD）结合,则可以反映药物在体内的浓度-效应随时间的变化过程,不同类型的抗菌药物有不同的PK/PD效应特点,现PK/PD理论已成熟应用于指导抗菌药物临床合理使用,基于抗菌药物的PK/PD特性可制定及优化临床给药方案,以获得最佳治疗效果。鉴于抗菌药物的特殊作用机制,其关键的PK/PD参数可以评价药物的临床治疗效果,而目前针对抗菌药物仿制药一致性评价的主要内容未评估与病原学疗效密切相关的关键PK/PD参数的等效性。因此,本研究基于抗菌药物的PK/PD特性,选择β-内酰胺类头孢克洛为研究对象,考察其原研与仿制制剂的关键PK/PD参数的等效性,并分析关键PK/PD参数与质量疗效一致性的相关性,以期获得更加科学的抗菌药物生物等效性研究新指标,并为抗菌仿制药一致性评价工作提供新的参考依据。目的:基于抗菌药物的PK/PD特性,对头孢克洛仿制制剂的抗菌活性与原研参比制剂进行对比研究,并模拟分析原研制剂与仿制制剂的关键PK/PD靶值获得概率情况,探讨PK/PD特性对抗菌仿制药达到疗效一致性所起到的关键作用。方法:1、收集本院分离的临床菌株383株（包括186株葡萄球菌属细菌、89株大肠埃希菌、53株肺炎链球菌和55株流感嗜血杆菌）,采用琼脂/肉汤倍比稀释法测定5个头孢克洛制剂（包括2个原研地产化制剂CEF-S1和CEF-C1,3个国产仿制制剂CEF-S2、CEF-C2和CEF-C3）对临床菌株的最低抑菌浓度,比较各制剂的体外抗菌活性。2、绘制各头孢克洛制剂分别在1/2 MIC至8 MIC范围内各倍比稀释浓度水平下对肺炎链球菌ATCC 49619的杀菌时间曲线,对比各制剂的杀菌效率。3、采用蒙特卡洛模拟法,模拟分析各制剂对病原菌给予头孢克洛推荐剂量后,所能获得的临床疗效靶值f%T>MIC的达标概率情况,并探讨各制剂的f%T>MIC靶值达标率对疗效可能产生的影响。结果:1、体外抗菌活性实验结果显示,头孢克洛原研制剂和仿制制剂对葡萄球菌属细菌、大肠埃希菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的MIC50是相同的,分别为4μg/m L、2μg/m L、2μg/m L和8μg/m L;原研制剂对4种菌株的MIC90分别为32μg/m L、4μg/m L、2μg/m L和16μg/m L,仿制制剂的MIC90较原研制剂的MIC90均高一个倍比浓度,分别为64μg/m L、8μg/m L、4μg/m L和32μg/m L。2、头孢克洛原研制剂在1/2 MIC至8MIC浓度范围内对肺炎链球菌ATCC 49619的静态杀菌效率均较仿制制剂高。3、设定f%T>MIC靶值为50%,当MIC≤0.25μg/m L时,除CEF-C1外,各制剂的PTA均可达到90%以上;MIC=0.5μg/m L时,原研CEF-S1和仿制CEF-S2的PTA均可达到90%以上,其余制剂的PTA均低于90%水平;MIC=1μg/m L时,仅有原研CEF-S1的PTA可达90%（为95.51%）,其余制剂均低于90%;MIC≥2μg/m L时,所有制剂的PTA小于90%。原研CEF-S1对于MIC在0.0625～4μg/m L范围内时所能获得的f%T>MIC靶值达标率均高于仿制CEF-S2。结论:具有时间依赖性抗菌作用特点的头孢克洛,其关键PK/PD参数f%T>MIC与抗菌疗效的关系密切,f%T>MIC越高,疗效越好。仿制CEF-S2曾经被报道为与原研CEF-S1生物等效,模拟f%T>MIC靶值达标率的结果表明,两者对具有一定敏感性的病原菌（MIC在0.5～2μg/m L）应用相同给药方案后,可达到临床疗效f%T>MIC靶值的概率有差别,原研CEF-S1获得的达标率更高,意味着其可能在体内发挥的疗效更佳,仿制CEF-S2的达标率更低,相比之下其在体内不易发挥临床治疗效果。所以尽管抗菌仿制药已经通过BE等效试验,也并不能确保其与原研药能达到绝对的治疗等效,建议在对抗菌仿制药与原研药的一致性进行评价时,可以考察与抗菌疗效密切相关的关键PK/PD参数的等效性,以进一步确保抗菌仿制药在真实的临床细菌耐药情况下能产生与原研药相似的治疗效果,以期更贴近真实的治疗等效。
二、四种钙剂药代动力学初探（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、四种钙剂药代动力学初探（论文提纲范文）
（2）基因多态性与服用他克莫司的肾移植患者急性排斥反应和肾毒性的关系（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 服用Tac的肾移植患者急性排斥反应和肾毒性的影响因素分析 |
| 1.研究对象与材料 |
| 2.实验方法 |
| 3.实验结果 |
| 4.讨论 |
| 第二章 药物代谢酶相关基因（CYP3A4、CYP3A5、POR）多态性与服用他克莫司的肾移植受者急性排斥反应和肾毒性的相关性研究 |
| 1.研究对象和材料 |
| 2.实验方法 |
| 3.实验结果 |
| 4.讨论 |
| 第三章 转运蛋白相关基因（MDR1、SLCO1B3）多态性与服用他克莫司的肾移植患者急性排斥反应和肾毒性的关系 |
| 1.研究对象与材料 |
| 2.实验方法 |
| 3.实验结果 |
| 4.讨论 |
| 第四章 转录调控基因（PXR、FOXP3）多态性与服用Tac的肾移植患者急性排斥反应及肾毒性相关性研究 |
| 1.研究对象与材料 |
| 2.实验方法 |
| 3.实验结果 |
| 4.讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 相关基因多态性与肾移植术后他克莫司疗效的关系研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
（3）聚乙烯吡咯烷酮辅助合成稳定无定形纳米碳酸钙及其载药性能的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 无定形纳米碳酸钙的研究 |
| 1.2.1 无定形纳米碳酸钙的简介 |
| 1.2.2 无定形纳米碳酸钙的用途 |
| 1.2.3 无定形纳米碳酸钙的制备方法 |
| 1.2.4 无定形纳米碳酸钙稳定剂综述 |
| 1.2.5 无定形纳米碳酸钙作为药物载体的研究 |
| 1.3 氟尿嘧啶的研究 |
| 1.3.1 氟尿嘧啶的结构性质 |
| 1.3.2 氟尿嘧啶的药代动力学 |
| 1.3.3 氟尿嘧啶的药理性质 |
| 1.3.4 氟尿嘧啶作为被载药物的研究进展 |
| 1.4 姜黄素的研究 |
| 1.4.1 姜黄素的结构性质 |
| 1.4.2 姜黄素的药代动力学 |
| 1.4.3 姜黄素的药理性质 |
| 1.4.4 提高姜黄素水溶性的研究进展 |
| 1.5 课题研究内容和意义 |
| 第二章 实验部分 |
| 2.1 材料与仪器 |
| 2.1.1 实验药品 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.2 实验与分析方法的建立 |
| 2.2.1 氟尿嘧啶检测波长的确定 |
| 2.2.2 姜黄素检测波长的确定 |
| 2.2.3 精密度实验 |
| 2.2.4 稳定性测定 |
| 2.3 无定形纳米碳酸钙的制备及条件优化 |
| 2.3.1 无定形纳米碳酸钙的制备 |
| 2.3.2 无定形纳米碳酸钙制备条件的优化 |
| 2.4 无定形纳米碳酸钙在甲醇-水中结晶实验及晶型计算 |
| 2.4.1 无定形纳米碳酸钙在甲醇-水中结晶实验 |
| 2.4.2 碳酸钙各晶型含量计算公式 |
| 2.5 聚乙烯吡咯烷酮辅助合成稳定无定形纳米碳酸钙 |
| 2.6 载药及体外药物释放 |
| 2.6.1 复合颗粒的制备 |
| 2.6.2 载药量的计算 |
| 2.6.3 体外溶出度的测定 |
| 2.7 检测方法及条件 |
| 2.7.1 傅立叶变换红外光谱分析(FT-IR) |
| 2.7.2 X射线衍射仪(XRD) |
| 2.7.3 场发射扫描电子显微镜(FE-SEM) |
| 2.7.4 高分辨场发射透射电子显微镜(TEM) |
| 2.7.5 紫外-可见光谱仪(UV) |
| 2.7.6 比表面积分析仪(BET) |
| 2.7.7 热重/差示扫描量热分析仪(TG-DSC) |
| 第三章 结果与讨论 |
| 3.1 无定形纳米碳酸钙(ACC)的表征及其产率优化 |
| 3.1.1 CO_2压力对ACC产率的影响 |
| 3.1.2 反应温度对ACC产率的影响 |
| 3.1.3 反应转速对ACC产率的影响 |
| 3.1.4 反应时间对ACC产率的影响 |
| 3.1.5 ACC的不稳定性 |
| 3.2 无定形纳米碳酸钙在甲醇-水中结晶研究 |
| 3.3 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)辅助合成稳定ACC及其机理推测 |
| 3.3.1 PVP辅助合成稳定ACC |
| 3.3.2 PVP含量对ACC-PVP比表面面积的影响 |
| 3.3.3 PVP辅助合成稳定ACC机理推测 |
| 3.4 ACC-PVP载药性能的研究 |
| 3.4.1 5-FU@ACC-PVP复合颗粒的研究 |
| 3.4.2 CUR@ACC-PVP复合颗粒的研究 |
| 结论与展望 |
| 结论 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介及攻读硕士期间研究成果 |
（4）长效恩诺沙星注射液在猪体内的对比药代动力学研究（论文提纲范文）
| Abstract |
| 摘要 |
| List of Abbreviations |
| Chapter 1 Introduction |
| 1.1.Background |
| 1.2 Physicochemical Properties of Enrofloxacin |
| 1.2.1 Molecular Formula |
| 1.2.2 Molecular Weight |
| 1.2.3 Chemical Structures of Enrofloxacin |
| 1.3 Quinolone Antibiotic |
| 1.3.1 Classification |
| 1.3.2 Chemistry |
| 1.3.3 Structure-Activity Relationship |
| 1.3.4 Spectrum of Activity |
| 1.4 Mechanism of Action of Enrofloxacin |
| 1.5 Interactions Between Fluoroquinolones and DNA |
| 1.6 Resistance Mechanism |
| 1.7 Recommendations to Prevent Resistance |
| 1.8 Pharmacology,Pharmacokinetics and Pharmacodynamics |
| 1.8.1 Pharmacology |
| 1.8.2 Pharmacokinetics |
| 1.8.3 Pharmacokinetics |
| 1.8.4 Mechanisms of Drug Action |
| 1.9 Enrofloxacin Pharmacokinetics |
| 1.9.1 Absorption |
| 1.9.2 Metabolism |
| 1.9.3 Distribution |
| 1.9.4 Elimination |
| 1.10 Veterinary Medicinal Products |
| 1.11 Therapeutic Application |
| 1.12 Therapeutic Efficacy |
| 1.13 Adverse Effects |
| 1.14 Residues and Toxicity for Consumers |
| 1.15 Ecotoxicity |
| 1.16 Related Previous Pharmacokinetics Studies on Enrofloxacin |
| 1.16.1 Advantages of Pk/Pd Models |
| 1.16.2 Challenges to Pk/Pd Model |
| 1.16.3 Prospects for Pk/Pd Models |
| 1.17 Research Aims and Purpose and Significance |
| 1.17.1 Specific Aims of This Study |
| 1.17.2 Purpose and Significance |
| Chapter 2 Comparative Study on Pharmacokinetics of Four Long-Acting Injectable Formulations of Enrofloxacin in Pigs |
| 2.1 Introduction |
| 2.2 Materials and Methods |
| 2.2.1 Drugs and Reagents |
| 2.2.2 Methodology Establishment |
| 2.2.3 Hplc Method Validation |
| 2.3 Determination of Recovery |
| 2.3.1 Precision Measurement |
| 2.3.2 Stability Test |
| 2.4 Experimental Animals And Sample Collection |
| 2.4.1 Experimental Animals |
| 2.4.2 Administration of Drugs,Blood Sample Collection and Blood Sample Processing |
| 2.5 Data Processing and Statistical Analysis |
| Chapter 3 Results and Discussion |
| 3.1 Method Validation |
| 3.2 Pharmacokinetic Analysis |
| 3.3 Pharmacodynamic Analysis |
| 3.4 Discussion |
| Chapter 4 General Conclusions,Opportunities,and Future Perspectives |
| 4.1 General Conclusions |
| 4.2 Innovation Point |
| 4.3 Future Perspectives |
| References |
| Acknowledgements |
| Currculum Vita |
| International Training Course And Conferences |
（5）共载两种Pin1抑制剂的白蛋白纳米粒的制备及抑制肝癌转移的作用研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 HSA-ATRA-ATO纳米缓释剂的制备及表征 |
| 1.1 材料 |
| 1.1.1 主要试剂 |
| 1.1.2 主要仪器及耗材 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 HSA-ATRA-ATO纳米缓释剂的制备 |
| 1.2.2 HSA-ATRA-ATO纳米缓释剂药物含量测定 |
| 1.2.3 HSA-ATRA-ATO纳米缓释剂的表征 |
| 1.2.4 HSA-ATRA-ATO纳米缓释剂的稳定性考察 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 HSA-ATRA-ATO纳米缓释剂的合成 |
| 1.3.2 HSA-ATRA-ATO纳米缓释剂的药物含量测定 |
| 1.3.3 HSA-ATRA-ATO纳米粒缓释剂的表征 |
| 1.3.4 HSA-ATRA-ATO纳米缓释剂的稳定性考察 |
| 1.4 讨论 |
| 第二部分 HSA-ATRA-ATO纳米缓释剂药代动力及组织分布研究 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 主要试剂 |
| 2.1.2 主要仪器及耗材 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 ATRA体内分析方法的建立 |
| 2.2.2 ATO体内分析方法的建立 |
| 2.2.3 实验方案 |
| 2.2.4 细胞摄取 |
| 2.2.5 数据处理 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 ATRA血浆样品分析方法的建立 |
| 2.3.2 ATRA组织样品分析方法的建立 |
| 2.3.3 ATO血浆、组织样品分析方法的建立 |
| 2.3.4 数据处理 |
| 2.4 讨论 |
| 第三部分 HSA-ATRA-ATO纳米缓释剂急性毒性研究 |
| 3.1 材料 |
| 3.1.1 主要试剂 |
| 3.1.2 主要仪器及耗材 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 动物分组 |
| 3.2.2 实验方案 |
| 3.2.3 血常规、肝肾功能血液生化指标测试 |
| 3.2.4 组织学检查 |
| 3.2.5 实验观察和数据采集 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 组织学检查结果 |
| 3.3.2 血液学检查结果 |
| 3.4 讨论 |
| 第四部分 HSA-ATRA-ATO纳米缓释剂抗肝癌转移作用研究 |
| 4.1 材料 |
| 4.1.1 主要试剂 |
| 4.1.2 主要仪器及耗材 |
| 4.1.3 Western blot相关试剂 |
| 4.2 方法 |
| 4.2.1 体外实验方法 |
| 4.2.2 体内实验方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 HSA-ATRA-ATO纳米粒对细胞增殖的影响 |
| 4.3.2 HSA-ATRA-ATO纳米粒对细胞迁移的影响 |
| 4.3.3 HSA-ATRA-ATO 纳米粒对细胞侵袭的影响 |
| 4.3.4 HSA-ATRA-ATO 纳米粒子对肝癌细胞转移的作用机制 |
| 4.3.5 C57BL/6 鼠源性细胞肺转移模型及抗转移实验 |
| 4.4 讨论 |
| 结论 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 综述 Pin1 及其抑制剂在当前肝癌研究治疗体系下的意义 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（6）超临界CO2抗溶剂法制备尼群地平固体分散体及其性能研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 尼群地平的研究 |
| 1.2.1 尼群地平简介 |
| 1.2.2 尼群地平的研究进展 |
| 1.3 羟丙基甲基纤维素的研究 |
| 1.3.1 羟丙基甲基纤维素的简介 |
| 1.3.2 羟丙基甲基纤维素的应用 |
| 1.4 聚乙烯吡咯烷酮的研究 |
| 1.4.1 聚乙烯吡咯烷酮的简介 |
| 1.4.2 聚乙烯吡咯烷酮的应用 |
| 1.5 固体分散体 |
| 1.5.1 固体分散体简介 |
| 1.5.2 固体分散体的应用 |
| 1.6 超临界流体沉淀技术 |
| 1.6.1 超临界流体沉淀技术简介 |
| 1.6.2 超临界沉淀技术的应用 |
| 1.7 课题研究的内容和意义 |
| 第二章 实验部分 |
| 2.1 实验材料与仪器 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.2 仪器设备 |
| 2.2 分析方法的建立 |
| 2.2.1 尼群地平及其固体分散体检测波长的确定 |
| 2.2.2 标准曲线的绘制 |
| 2.3 基础计算公式 |
| 2.4 SAS装置图和反应流程 |
| 2.5 工艺条件的优化 |
| 2.6 溶出度与溶解度的计算 |
| 2.6.1 溶解度的计算 |
| 2.6.2 溶出度的计算 |
| 2.7 固体分散体的表征 |
| 2.7.1 扫描电镜(SEM)分析 |
| 2.7.2 傅里叶变换红外光谱(FT-IR)分析 |
| 2.7.3 X-射线粉末衍射(XRD)分析 |
| 2.7.4 热重-差示扫描热量(TG-DSC)分析 |
| 2.7.5 粒径分析 |
| 2.7.6 紫外-可见光光度计(UV-Vis)分析 |
| 2.7.7 液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)分析 |
| 2.7.8 核磁共振谱(~1H NMR)分析 |
| 第三章 NT/HPMC二元固体分散体的工艺研究 |
| 3.1 工艺参数对NT/HPMC二元分散体溶出度的影响 |
| 3.1.1 溶剂的影响 |
| 3.1.2 反应物料配比的影响 |
| 3.1.3 药物浓度的影响 |
| 3.1.4 转速的影响 |
| 3.1.5 温度的影响 |
| 3.1.6 压力的影响 |
| 3.2 固体分散体在不同PH溶出度 |
| 3.3 固体分散体溶出度与前人研究比较 |
| 3.4 不同工艺参数对分散体平均粒径的影响 |
| 3.4.1 反应物料配比对粒径的影响 |
| 3.4.2 溶剂对粒径的影响 |
| 3.4.3 浓度对粒径的影响 |
| 3.4.4 转速对粒径的影响 |
| 3.4.5 温度对粒径的影响 |
| 3.4.6 压力对粒径的影响 |
| 3.5 NT/HPMC固体分散体的表征 |
| 3.5.1 扫描电镜(SEM)分析 |
| 3.5.2 X-射线粉末衍射表征 |
| 3.5.3 热重/差示扫描量热法分析 |
| 3.5.4 液相色谱-质谱联用分析 |
| 3.5.5 红外光谱分析 |
| 3.5.6 核磁共振 |
| 3.5.7 分散机制 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 NT/HPMC/PVP K30三元固体分散体的工艺研究 |
| 4.1 NT/HPMC/PVP K30三元分散体载药量及包合率的测定 |
| 4.2 工艺参数对NT/HPMC/PVP K30三元分散体的溶出度的影响 |
| 4.3 扫描电镜(SEM)分析 |
| 4.4 X-射线粉末衍射表征 |
| 4.5 热重/差示扫描量热法分析 |
| 4.6 液相色谱-质谱联用分析 |
| 4.7 红外光谱分析 |
| 4.8 核磁共振 |
| 4.9 分散体在蒸馏水中的溶解度 |
| 4.10 本章小结 |
| 结论与建议 |
| 参考文献 |
| 缩写及符号说明 |
| 致谢 |
| 作者简介及攻读硕士期间研究成果 |
（7）ELP修饰的生物功能材料用于治疗关节炎和软骨缺损的实验研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 类风湿关节炎 |
| 1.1.1 类风湿关节炎的病理生理机制 |
| 1.1.2 类风湿关节炎的药物治疗 |
| 1.2 痛风关节炎 |
| 1.2.1 痛风关节炎的病理生理机制 |
| 1.2.2 痛风关节炎的抗炎治疗 |
| 1.3 IL-1β在关节炎症中的作用和作为疾病治疗靶点的研究现状 |
| 1.3.1 IL-1β在关节炎症病理改变中的作用 |
| 1.3.2 IL-1β在关节炎症中作为治疗靶点的研究现状 |
| 1.3.3 IL-1Ra药物的修饰和递送策略——ELP修饰及非共价纳米组装 |
| 1.4 软骨缺损及修复 |
| 1.4.1 软骨缺损概述 |
| 1.4.2 软骨修复用生物材料综述 |
| 1.4.3 软骨修复当前面临的主要挑战及策略 |
| 1.5 课题设计和研究内容 |
| 第2章 基于ELP修饰的IL-1Ra纳米生物制剂的制备和表征 |
| 2.1 概述 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.3 结果和讨论 |
| 2.3.1 人工重组融合蛋白IL-1Ra-K72 的制备 |
| 2.3.2 纳米生物制剂的制备和形貌特点 |
| 2.3.3 纳米生物制剂体外释放蛋白药物的性能特点 |
| 2.3.4 纳米生物制剂的细胞相容性检测 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 基于ELP修饰的IL-1Ra纳米生物制剂治疗大鼠类风湿关节炎的实验研究 |
| 3.1 概述 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 纳米药物体外生物活性 |
| 3.3.2 纳米药物在雌性大鼠体内的药代动力学特点 |
| 3.3.3 类风湿关节炎大鼠造模及评价 |
| 3.3.4 纳米药物用药间隔筛选 |
| 3.3.5 纳米药物对类风湿关节炎大鼠的治疗作用 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 基于ELP修饰的IL-1Ra纳米生物制剂治疗大鼠痛风关节炎的实验研究 |
| 4.1 概述 |
| 4.2 材料和方法 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 实验方法 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 纳米药物体外阻断IL-1β的生物活性 |
| 4.3.2 纳米药物在雄性大鼠体内的药代动力学特点 |
| 4.3.3 纳米药物对痛风关节炎大鼠的治疗作用 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 基于ELP和硫酸软骨素的生物粘合剂的制备及其用于修复大鼠软骨缺损的实验研究 |
| 5.1 概述 |
| 5.2 材料与方法 |
| 5.2.1 实验材料 |
| 5.2.2 实验方法 |
| 5.3 结果和讨论 |
| 5.3.1 粘合剂制备和理化性能 |
| 5.3.2 KPC粘合剂的细胞相容性和体外生物活性 |
| 5.3.3 KPC粘合剂对大鼠软骨缺损的修复治疗作用 |
| 5.4 本章小结 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在读期间的学术成果 |
| 致谢 |
（8）唑来膦酸对骨质疏松症患者骨密度及骨代谢标志物的影响（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（9）郭立中教授辨治类风湿关节炎的临床经验及扶阳通痹基本方的网络药理学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 理论与文献研究进展 |
| 1 现代医学对类风湿关节炎的研究进展 |
| 1.1 流行病学调查 |
| 1.2 类风湿关节炎的病因与发病机制 |
| 1.3 RA的临床诊断 |
| 1.4 RA的西医治疗 |
| 1.4.1 治疗原则 |
| 1.4.2 一般治疗 |
| 1.4.3 药物治疗 |
| 1.4.4 免疫净化 |
| 1.4.5 外科治疗 |
| 1.4.6 功能锻炼 |
| 2 中医学对类风湿关节炎的研究进展 |
| 2.1 RA的中医病名探讨 |
| 2.2 RA的病因病机研究 |
| 2.2.1 病因研究 |
| 2.2.2 病机研究 |
| 2.3 RA的中医治疗 |
| 2.3.1 辨证分型论治 |
| 2.3.2 辨证分期论治 |
| 2.3.3 成方及验方治疗 |
| 2.3.4 中成药和中药制剂治疗 |
| 2.3.5 针灸治疗 |
| 2.3.5.1 针刺治疗 |
| 2.3.5.2 艾灸治疗 |
| 2.3.5.3 耳针治疗 |
| 2.3.6 推拿治疗 |
| 2.3.7 药浴、热敷 |
| 2.3.8 穴位贴敷 |
| 2.3.9 穴位注射疗法 |
| 2.3.10 中药离子导入疗法 |
| 2.3.11 中医调护 |
| 3 述评 |
| 第二部分 郭立中教授辨治RA的病案数据挖掘研究 |
| 1 研究目的 |
| 2 研究对象 |
| 2.1 病案资料来源 |
| 2.2 疾病诊断标准 |
| 2.3 病案纳入标准 |
| 2.4 病案排除标准 |
| 3 研究方法 |
| 3.1 病案信息采集 |
| 3.2 病案信息预处理 |
| 3.3 病案数据处理方法 |
| 3.3.1 郭教授辨治RA病案数据库的建立 |
| 3.3.2 病案数据清理 |
| 3.3.3 病案数据术语规范化 |
| 3.4 病案数据挖掘平台的建立 |
| 3.5 病案数据挖掘方法 |
| 4 结果 |
| 4.1 病案一般情况 |
| 4.1.1 性别比例分布 |
| 4.1.2 年龄频次频率分布 |
| 4.2 临床症状频次频率分布 |
| 4.3 舌象频次频率分布 |
| 4.4 脉象频次频率分布 |
| 4.5 病机证候频次频率分布 |
| 4.6 病理因素频次频率分布 |
| 4.7 药物频次频率分布 |
| 4.8 关联规则数据结果 |
| 4.8.1 内关联规则数据结果 |
| 4.8.1.1 临床症状内关联规则项集 |
| 4.8.1.2 舌象内关联规则项集 |
| 4.8.1.3 脉象内关联规则项集 |
| 4.8.1.4 病机内关联规则项集 |
| 4.8.1.5 病理因素内关联规则项集 |
| 4.8.1.6 药物内关联规则项集 |
| 4.8.2 外关联规则结果 |
| 4.8.2.1 临床症状与舌象外关联规则项集 |
| 4.8.2.2 临床症状与脉象外关联规则项集 |
| 4.8.2.3 临床症状与病机外关联规则项集 |
| 4.8.2.4 临床症状与病理因素外关联规则项集 |
| 4.8.2.5 临床症状与药物外关联规则项集 |
| 4.8.2.6 脉象与病机外关联规则项集 |
| 4.8.2.7 脉象与药物外关联规则项集 |
| 4.9 K-均值聚类分析数据结果 |
| 4.9.1 病机证候K-均值聚类分析结果 |
| 4.9.2 药物K-均值聚类分析结果 |
| 4.9.3 病机证候与药物K-均值聚类分析结果 |
| 5. 讨论 |
| 5.1 阳气多伤的时代背景 |
| 5.2 阳气不足、寒湿凝滞在类风湿关节炎形成中的作用 |
| 5.3 “人机结合,以人为主”的数据挖掘结果分析 |
| 5.3.1 一般情况 |
| 5.3.2 临床症状 |
| 5.3.3 舌象 |
| 5.3.4 脉象 |
| 5.3.5 病机与辨证 |
| 5.3.6 病理因素 |
| 5.3.7 聚类处方与治法 |
| 5.3.8 扶阳通痹基本方释义 |
| 5.3.9 常用中药与配伍 |
| 5.3.9.1 单味中药 |
| 5.3.9.2 药对 |
| 5.3.9.3 附子用量与减毒 |
| 第三部分 扶阳通痹基本方治疗RA的网络药理学研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 扶阳通痹基本方的有效成分筛选 |
| 1.2 扶阳通痹基本方药物有效成分的作用靶点预测 |
| 1.3 RA的疾病相关靶点检索 |
| 1.4 绘制RA和扶阳通痹基本方药物靶点Veen图 |
| 1.5 构建“药物-有效成分-作用靶点-疾病”网络关系图 |
| 1.6 构建蛋白质互作关系网络及筛选核心靶点蛋白 |
| 1.7 GO功能与KEGG通路富集分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 扶阳通痹基本方药物活性成分 |
| 2.2 扶阳通痹基本方药物有效成分的作用靶点 |
| 2.3 RA的疾病相关靶点 |
| 2.4 扶阳通痹基本方药物靶点和RA疾病相关靶点Veen图 |
| 2.5 扶阳通痹基本方的药物—成分—靶点—疾病的网络图 |
| 2.6 绘制PPI关系图和barplot图 |
| 2.7 GO与KEGG富集功能分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1 中药活性成分分析 |
| 3.2 关键蛋白和靶基因分析 |
| 3.3 KEGG通路分析 |
| 第四部分 典型病案选 |
| 1 寒湿凝滞,气血痹阻案 |
| 2 阳虚阴浮,心肾不交案 |
| 3 痰湿凝滞,气血痹阻案 |
| 4 阳虚寒凝,气血不畅案 |
| 5 心脾阳虚,血不养神案 |
| 6 阳虚气弱,筋骨失养案 |
| 7 肝肾阳虚,寒湿凝滞案 |
| 8 阳虚水停,寒湿凝滞案 |
| 9 阳虚感寒,痰湿内伏案 |
| 10 湿热瘀阻,气血不畅案 |
| 结论 |
| 本论文创新点 |
| 不足与展望 |
| 1 不足 |
| 2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附表1 缩写语表 |
| 附表2 临床症状频次频率分布 |
| 附表3 舌象频次频率分布 |
| 附表4 病机频次频率分布 |
| 附表5 药物频次频率分布 |
| 附表6 药物系统聚类分析结果 |
| 附表7 病机系统聚类分析位点结构 |
| 附表8 病机与药物系统聚类分析结果 |
| 附表9 扶阳通痹基本方药物的主要活性成分列表 |
| 附表10 扶阳通痹基本方药物作用靶点 |
| 附表11 扶阳通痹基本方治疗RA的可能关键靶标列表 |
| 附表12 PPI中关键靶蛋白Degree值 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（10）基于抗菌药物PK/PD特性的头孢克洛仿制药质量与疗效一致性评价（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 头孢克洛原研与仿制制剂的体外抗菌活性研究 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 第三章 头孢克洛原研与仿制制剂的杀菌曲线研究 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 第四章 蒙特卡洛模拟分析头孢克洛原研与仿制制剂的PK/PD参数 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.3 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 基于抗菌药物PK/PD特性的仿制药质量与疗效一致性评价研究 |
| 参考文献 |
| 附录 蒙特卡洛模拟图 |
| 在读期间发表的文章 |
| 致谢 |
四、四种钙剂药代动力学初探（论文参考文献）
- [1]秦艽活性成分经皮给药制剂的研究[D]. 刘欢. 北京化工大学, 2021
- [2]基因多态性与服用他克莫司的肾移植患者急性排斥反应和肾毒性的关系[D]. 王翔. 湖北科技学院, 2021(07)
- [3]聚乙烯吡咯烷酮辅助合成稳定无定形纳米碳酸钙及其载药性能的研究[D]. 许丹. 内蒙古工业大学, 2021
- [4]长效恩诺沙星注射液在猪体内的对比药代动力学研究[D]. SALAH UDDIN AHMAD. 中国农业科学院, 2021(01)
- [5]共载两种Pin1抑制剂的白蛋白纳米粒的制备及抑制肝癌转移的作用研究[D]. 李瑜. 福建医科大学, 2021
- [6]超临界CO2抗溶剂法制备尼群地平固体分散体及其性能研究[D]. 郝建霞. 内蒙古工业大学, 2021
- [7]ELP修饰的生物功能材料用于治疗关节炎和软骨缺损的实验研究[D]. 张津瑞. 吉林大学, 2021(01)
- [8]唑来膦酸对骨质疏松症患者骨密度及骨代谢标志物的影响[D]. 李奕玉. 昆明医科大学, 2021(01)
- [9]郭立中教授辨治类风湿关节炎的临床经验及扶阳通痹基本方的网络药理学研究[D]. 杨建萍. 南京中医药大学, 2021(01)
- [10]基于抗菌药物PK/PD特性的头孢克洛仿制药质量与疗效一致性评价[D]. 胡显飞. 中国人民解放军陆军军医大学, 2021(01)